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    證候類(lèi)中藥新藥研制亟待解決的若干理論問(wèn)題

    2015-01-24 04:11:17梁茂新范穎
    中醫(yī)藥信息 2015年5期
    關(guān)鍵詞:新藥西醫(yī)研制

    梁茂新,范穎

    (遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽(yáng) 110032)

    2008年,CFDA頒發(fā)了《關(guān)于印發(fā)中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定的通知》(簡(jiǎn)稱(chēng)《通知》),對(duì)經(jīng)典名方和證候類(lèi)復(fù)方制劑的研制做出原則規(guī)定?!锻ㄖ返某雠_(tái),旨在對(duì)中藥復(fù)方制劑的審批實(shí)施分類(lèi)管理,宏揚(yáng)中醫(yī)藥特色,提高中藥復(fù)方制劑研制水平和在國(guó)人健康保健方面的貢獻(xiàn)率。但實(shí)際操作時(shí),就會(huì)發(fā)現(xiàn)從研制到審批客觀存在多個(gè)無(wú)法回避的理論問(wèn)題,直接關(guān)系研究的可操作性和科學(xué)性,有必要加以澄清和解決。

    1 證候類(lèi)中藥新藥的定義

    要想研制證候類(lèi)中藥新藥,首先需要明確其內(nèi)涵?!锻ㄖ分赋?“主治為證候的中藥復(fù)方制劑,是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑,包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥狀的中藥復(fù)方制劑?!逼渲刑岬阶C候、病和癥狀三個(gè)中醫(yī)臨床診斷術(shù)語(yǔ),如果證候類(lèi)中藥新藥包括這三個(gè)干預(yù)對(duì)象,等于說(shuō)三者是屬性相同、彼此不分的。但實(shí)際操作時(shí)便會(huì)發(fā)現(xiàn),三者之間既互有區(qū)別,又互相交叉與包含,正是這三者之間、三者與證之間的關(guān)系長(zhǎng)期混淆不清,導(dǎo)致臨床辨證、辨證論治、中醫(yī)藥干預(yù)因素的療效評(píng)價(jià)等陷入難以擺脫的混亂。

    顯而易見(jiàn),如果證候、病和癥狀三者是含義相同的術(shù)語(yǔ),就沒(méi)有必要在證候類(lèi)中藥新藥的定義中特別強(qiáng)調(diào)尚“包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥狀的中藥復(fù)方制劑”;如果三者是含義不同的術(shù)語(yǔ),就不應(yīng)該將干預(yù)三者的中藥新藥一并作為證候類(lèi)中藥新藥對(duì)待。故可認(rèn)為,《通知》為證候類(lèi)中藥新藥所下的定義,內(nèi)涵不清晰,外延也不確定。按照這個(gè)定義,難以明確“證候類(lèi)中藥新藥”指的具體是什么?干預(yù)的對(duì)象是什么?此類(lèi)新藥療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是什么?

    2 證候、病、癥狀和證的關(guān)系

    在中醫(yī)界看來(lái),《通知》證候類(lèi)中藥新藥定義中提到的證候、病和癥狀似乎比較清楚,其實(shí),包括證在內(nèi),四者關(guān)系十分復(fù)雜,至今尚無(wú)定律。

    2.1 證候與癥狀

    《中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)》認(rèn)為:證候“是機(jī)體在疾病發(fā)展過(guò)程中的某一階段出現(xiàn)的各種癥狀的概括”[1]。這樣,證候和癥狀都是指疾病的征象而言,兩者似無(wú)區(qū)別。然而,尚有與證候這一含義并存的另外一種認(rèn)識(shí):“證候是對(duì)疾病發(fā)展到一定階段的病因、病性、病位及病勢(shì)等的高度概括;具體表現(xiàn)為一組有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀和體征,是臨床辨證論治的依據(jù)”[2],如此定義證候的內(nèi)涵在中醫(yī)各種診斷標(biāo)準(zhǔn)和出版物中屢見(jiàn)不鮮。前半句講的是證候反映疾病某一階段的本質(zhì)(病因、病機(jī)和病位),后半句則認(rèn)為證候是癥狀體征(表象)。亦即證候既是本質(zhì)的,又是現(xiàn)象的,這種令人咋舌的定義,顯然沒(méi)有遵循給概念的內(nèi)涵下定義的基本規(guī)則,等于給證候的內(nèi)涵下了兩個(gè)相互矛盾的定義,這在形式邏輯上和科學(xué)性上都是不可思議的??梢钥吹?,證候作為中醫(yī)臨床診斷和中藥干預(yù)的對(duì)象,在本質(zhì)與現(xiàn)象之間反復(fù)“變臉”,不僅把咳嗽、泄瀉、腹痛等作為證候,還把血瘀、痰濕、瘀痰互結(jié)稱(chēng)為血瘀證候、痰濕證候、瘀痰互結(jié)證候和瘀痰阻絡(luò)證候[2],不僅證候與癥狀關(guān)系混淆了,療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是證還是癥狀,隨之變得琢磨不定了。

    2.2 疾病與癥狀

    在《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中,咳嗽、心悸、不寐、胃痛、嘔吐、泄瀉、腹痛等,都是中醫(yī)的疾病。然而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面,它們都是多種西醫(yī)疾病共見(jiàn)的一個(gè)癥狀,不能作為獨(dú)立的疾病而存在。本質(zhì)上說(shuō)來(lái),大多數(shù)中醫(yī)疾病實(shí)為癥狀。另一方面,中醫(yī)大多數(shù)疾病又具有兩面性,咳嗽、泄瀉、腹痛之類(lèi)既是疾病,又是癥狀,具有兩種屬性。少數(shù)中醫(yī)疾病如肺癆、胸痹、月水來(lái)腹痛、濕瘡等可屬例外,與西醫(yī)疾病大體構(gòu)成“一對(duì)一”的對(duì)應(yīng)關(guān)系。明確這一點(diǎn)非常重要,這涉及基于中醫(yī)疾病的辨證論治,也涉及療效評(píng)價(jià)主體的確定。

    現(xiàn)在看來(lái),大多數(shù)中醫(yī)疾病在中醫(yī)學(xué)術(shù)體系內(nèi)部都具有雙重屬性,本質(zhì)上說(shuō)這些疾病與癥狀沒(méi)有區(qū)別,兩者之間不構(gòu)成從屬關(guān)系,就象咳嗽與痰多、泄瀉與腹痛一樣。在此情況下,所謂評(píng)價(jià)中醫(yī)疾病的療效,說(shuō)穿了是評(píng)價(jià)西醫(yī)疾病的主要癥狀的療效。就中醫(yī)疾病咳嗽的療效評(píng)價(jià)而言,實(shí)際評(píng)價(jià)的是急性上呼吸道感染抑或慢性支氣管炎所見(jiàn)咳嗽的療效等。

    2.3 證候與證

    證候與證是中醫(yī)臨床診斷術(shù)語(yǔ)中關(guān)系最為混亂的一對(duì)。前面揭示了證候在當(dāng)今學(xué)術(shù)語(yǔ)境下的雙重屬性。而“證是機(jī)體在疾病發(fā)展過(guò)程中某一階段的病理概括”,表明現(xiàn)實(shí)的證已不是疾病的征象。具體說(shuō)來(lái),“它包括了病位、病因、病性以及邪正關(guān)系,反映某一階段疾病變化的本質(zhì)”[3],這與古醫(yī)藉中的“證”相較已經(jīng)明顯不同。證所承載的疾病征象的初始含義,已被教材賦予“病理概括”的新認(rèn)識(shí)。當(dāng)下,證候作為癥狀使用時(shí),即是證所屬的癥狀,如倦怠乏力、食少納呆作為證候是脾氣虛證的癥狀;而視為“病理概括”時(shí),又與證大同小異,常常替換使用??梢宰⒁獾剑诠_(kāi)場(chǎng)合中醫(yī)藥界所稱(chēng)的證候,通常是指對(duì)疾病本質(zhì)的病理概括,這恰好是證的基本屬性。此即說(shuō)明,證候與證的邏輯混亂相當(dāng)嚴(yán)重,并直接影響到所謂證候類(lèi)中藥新藥的研制與評(píng)價(jià)。

    2.4 病與證

    中醫(yī)辨證現(xiàn)存三種基本方式:一是依托中醫(yī)疾病辨證;二是依托西醫(yī)疾病辨證;三是獨(dú)立于疾病之外辨證。前兩種見(jiàn)于《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(簡(jiǎn)稱(chēng)《原則》)、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、和統(tǒng)編教材的診斷標(biāo)準(zhǔn)。后者見(jiàn)于《原則》和中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)建立的標(biāo)準(zhǔn)。

    作為中醫(yī)界的常識(shí),證依附于病,一病可以診斷出多證。如中醫(yī)的咳嗽病,診斷為風(fēng)寒束肺、風(fēng)熱束肺、痰熱壅肺、痰濕阻肺等8證。然而,當(dāng)明確中醫(yī)疾病多為西醫(yī)多病共見(jiàn)的一個(gè)癥狀,此時(shí)病與證的關(guān)系實(shí)際變成了癥狀與證的關(guān)系,而對(duì)單一癥狀無(wú)法實(shí)施辨證。亦即當(dāng)依托中醫(yī)疾病(實(shí)為癥狀)辨證時(shí),必然綜合以中醫(yī)病名為主要臨床表現(xiàn)的西醫(yī)多病。于是,中醫(yī)疾病所辨諸證就會(huì)與西醫(yī)多病及其所屬癥狀分別相關(guān)聯(lián)。例如,咳嗽風(fēng)寒襲肺證主要見(jiàn)于急性上呼吸道感染,風(fēng)熱犯肺多見(jiàn)于急性氣管-支氣管炎,痰濕阻肺主要見(jiàn)于慢性支氣管炎,痰熱壅肺主要見(jiàn)于肺炎,肺陰虧虛主要見(jiàn)于肺結(jié)核。以往認(rèn)為中醫(yī)疾病之下各證之間互相轉(zhuǎn)化的觀點(diǎn),也因諸證分屬于多種西醫(yī)疾病而喪失了關(guān)聯(lián)性。于是,針對(duì)中醫(yī)疾病的證候類(lèi)中藥新藥研制,實(shí)際變成針對(duì)癥狀的中藥新藥研究。至于第二種依托西醫(yī)疾病辨證的一病一證新藥研究,尚未列入證候類(lèi)中藥新藥,這里姑且不論。

    獨(dú)立于疾病之外的證,2002版《原則》收入了脾氣虛證、肝郁脾虛證、肝胃不和證、寒濕困脾證、濕熱蘊(yùn)脾證、胃熱證、胃陰虛證、氣虛證、血虛證、血瘀證、腎陽(yáng)虛證、腎陰虛證、肺氣虛證13證,等于說(shuō)臨床上存在不依托疾病而單獨(dú)存在的證,希望研制出單純用于證的中藥新藥。然而,根據(jù)“證是機(jī)體在疾病發(fā)展過(guò)程中某一階段的病理概括”,即證在疾病發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生,依附疾病而存在,病之不存,證將焉附?另一方面,臨床報(bào)道也反復(fù)證明,證依附于疾病。如果證與任何疾病沒(méi)有瓜葛,可以獨(dú)立存在,充其量只能列屬體質(zhì)學(xué)說(shuō)中的某一偏頗體質(zhì),若此,對(duì)非疾病狀態(tài)下的偏頗體質(zhì)不允許研制干預(yù)的中藥新藥。

    3 關(guān)于證候類(lèi)中藥新藥療效評(píng)價(jià)方法

    明確了證候的兩重屬性,從概念的嚴(yán)密性角度,理應(yīng)做出取舍。如果堅(jiān)持證候的兩種屬性,理論上證候類(lèi)中藥新藥就會(huì)出現(xiàn)兩類(lèi),第一類(lèi)干預(yù)咳嗽、泄瀉和腹痛等;第二類(lèi)干預(yù)氣滯血瘀、脾胃虛寒和肝腎陰虛等。盡管證候的雙重屬性在邏輯上行不通,但中醫(yī)界通常不以為然,似乎研制這兩類(lèi)證候類(lèi)中藥新藥不成問(wèn)題。通過(guò)以上分析,這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)有了比較明確的答案。

    如果把證候定義為咳嗽、泄瀉和腹痛等癥狀,此類(lèi)中藥新藥視為干預(yù)癥狀的品種研制,探討證候類(lèi)中藥新藥療效評(píng)價(jià)方法,就變得輕松一些。這樣,證候類(lèi)中藥新藥療效評(píng)價(jià),就是以主癥狀為指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)。可歸結(jié)為:1)主癥狀確定、分解與量化;2)與主癥狀密切相關(guān)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)的確定。具體說(shuō)來(lái),主癥狀的療效評(píng)價(jià)大體可分三種情況:

    3.1 干預(yù)單一癥狀的中藥新藥療效評(píng)價(jià)

    干預(yù)咳嗽、泄瀉、腹痛中的單一癥狀,需要明確它們分別是何種西醫(yī)疾病的癥狀,于是干預(yù)癥狀背后便有了非常明確的目標(biāo)疾病。其療效評(píng)價(jià)指標(biāo),就是該癥狀本身,沒(méi)有必要牽扯到相關(guān)西醫(yī)疾病狀態(tài)下的其他癥狀。根據(jù)具體情況,可將癥狀指標(biāo)的療效從不同角度分解成起效時(shí)間、癥狀消失時(shí)間、改善程度、頻次變化等;并應(yīng)結(jié)合與癥狀直接相關(guān)的西醫(yī)學(xué)指標(biāo)(包括量表)評(píng)價(jià)療效。

    3.2 干預(yù)一組關(guān)聯(lián)癥狀的中藥新藥療效評(píng)價(jià)

    干預(yù)一組關(guān)聯(lián)癥狀,可能存在同一疾病或同一病證下相關(guān)聯(lián)兩種情況,一是如咳嗽、痰多和喘促臨床上同時(shí)出現(xiàn);此類(lèi)關(guān)聯(lián)癥狀均從屬于同一或兩種疾病,因缺乏攜帶證屬性的癥狀,尚不能做出中醫(yī)證的診斷。此類(lèi)中成藥有復(fù)方半夏片、橘紅枇杷片和蛇膽半夏片等用于咳嗽、痰多或氣喘。此類(lèi)情況的療效評(píng)價(jià),納入病例必須同時(shí)具備所有關(guān)聯(lián)癥狀,療效評(píng)價(jià)指標(biāo)無(wú)疑是本組關(guān)聯(lián)癥狀,可采用干預(yù)單一癥狀的療效評(píng)價(jià)方法,從不同角度將所有關(guān)聯(lián)癥狀分解量化,并結(jié)合與這些癥狀直接相關(guān)的西醫(yī)學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)療效。

    如果一組關(guān)聯(lián)癥狀是在同一病證下,這個(gè)病是西醫(yī)疾病,就回到六類(lèi)中藥新藥一病一證的臨床試驗(yàn)上來(lái),大家對(duì)此比較熟悉,問(wèn)題也很多。因未列屬證候類(lèi)中藥新藥,這里姑且不論。

    3.3 干預(yù)一組無(wú)關(guān)聯(lián)癥狀的中藥新藥療效評(píng)價(jià)

    所謂無(wú)關(guān)聯(lián)癥狀,大致存在兩種情況:一是此組癥狀彼此獨(dú)立,分屬不同疾病;二是彼此獨(dú)立的癥狀雖分屬不同疾病,但認(rèn)為同屬中醫(yī)的某證。前者如夏枯草(相當(dāng)于一首復(fù)方)用于頭痛、眩暈、乳癖、癭瘤和瘰疬,而相互之間多半沒(méi)有聯(lián)系,分屬于多種西醫(yī)疾病,又不能聯(lián)合診斷為某證。第二種情況見(jiàn)于眩暈、耳鳴、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗、遺精和消渴并見(jiàn)的一組癥狀,相互間多半也無(wú)必然聯(lián)系,中醫(yī)抽象出腎陰虛證,用六味地黃丸治療。對(duì)于第一種干預(yù)疑難雜癥或危急重癥者,如果不有所限定,就會(huì)出現(xiàn)安全隱患,導(dǎo)致新藥研制失去控制。限定后的干預(yù)對(duì)象必須分別且全面進(jìn)行干預(yù)后的療效評(píng)價(jià);療效評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)自這些干預(yù)對(duì)象本身;鑒于無(wú)關(guān)聯(lián)癥狀之間采用相同的辨證標(biāo)準(zhǔn)缺乏可操作性,不必硬性建立各干預(yù)對(duì)象的辨證標(biāo)準(zhǔn),以免把療效評(píng)價(jià)的重心不適當(dāng)?shù)財(cái)U(kuò)大到毫無(wú)意義的療效判定上來(lái)[4]。對(duì)于第二種,涉及不完全評(píng)價(jià)結(jié)果能否代替所有干預(yù)對(duì)象的療效問(wèn)題;如何建立各干預(yù)對(duì)象辨證標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題;從研制和審批角度,允許哪些癥狀和癥狀集合作為干預(yù)對(duì)象問(wèn)題。諸如此類(lèi),都未能明確下來(lái)。

    如果把證候定義為氣滯血瘀、脾胃虛寒和肝腎陰虛等,且與疾病沒(méi)有關(guān)系,以上已經(jīng)明確,這種情況壓根是不存在的。因此,研制單純證的中藥新藥,邏輯上說(shuō)不通,也沒(méi)有可操作性。

    綜上所述,證候類(lèi)中藥新藥研制存在的理論問(wèn)題多而復(fù)雜,有關(guān)規(guī)定未能提供詳細(xì)、明確的操作方法和原則,故建議在統(tǒng)一這些認(rèn)識(shí)之前,三思而后行。

    [1]北京中醫(yī)學(xué)院.中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)[M].上海:上??茖W(xué)技術(shù)出版社,1978:5.

    [2]CFDA.《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002.

    [3]印會(huì)河.中醫(yī)基礎(chǔ)理論[M].上海:上??茖W(xué)技術(shù)出版社,1992:8.

    [4]梁茂新,范穎.古代經(jīng)典名方和證候類(lèi)復(fù)方制劑研制可行性分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,34(1):19-20.

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