支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

蔣寶安屈 斌鄭 輝王志亮焦 波

1.山東大學(xué)藥學(xué)院新藥藥理研究所，濟(jì)南250012；2.棗莊科技職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教研室，山東棗莊277599

支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

蔣寶安1，2屈 斌2鄭 輝2王志亮2焦 波1▲

1.山東大學(xué)藥學(xué)院新藥藥理研究所，濟(jì)南250012；2.棗莊科技職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教研室，山東棗莊277599

支氣管哮喘是一種慢性炎癥引起的以氣道高反應(yīng)性和可逆性阻塞為特點(diǎn)的疾病。近年來隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的深入研究，尤其是對(duì)氣道慢性炎癥機(jī)制的全面了解，哮喘的治療已取得很大進(jìn)展。目前藥物治療是防治哮喘最有效的方法，應(yīng)用廣泛的藥物有糖皮質(zhì)激素、β2腎上腺素受體激動(dòng)劑、茶堿類、M膽堿受體阻斷藥、過敏介質(zhì)阻釋藥和抗白三烯藥等。新型抗哮喘藥物具有療效好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，已成為研究的熱點(diǎn)。

哮喘；發(fā)病機(jī)制；藥物療法；綜述

支氣管哮喘是一種世界性疾病，其患病率在不同地區(qū)差別較大，我國的該病患者約2000余萬，全球患者近3億［1］。近些年來，該病的發(fā)病率不斷增高，主要是環(huán)境污染等多種因素影響的結(jié)果。支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與，以氣道高反應(yīng)性為主要特征，反復(fù)出現(xiàn)氣急、胸悶、喘息或咳嗽等癥狀的氣道慢性炎性疾患［2］。

該病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚未完全闡明。目前發(fā)病機(jī)制主要可概括為以下幾點(diǎn)［3］。①氣道炎癥機(jī)制：參與炎癥的細(xì)胞包括抗原提呈細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等；參與氣道炎癥的介質(zhì)和細(xì)胞因子有血小板活化因子、白三烯、前列腺素、活性神經(jīng)肽等介質(zhì)、白介素（IL-4、IL-5、IL-12、IL-13等）、粒-單系集落刺激因子及干擾素等細(xì)胞因子。②免疫及變態(tài)反應(yīng)機(jī)制：血清中總IgE和特異性IgE增高是哮喘患者和特應(yīng)性素質(zhì)的重要免疫學(xué)特征。③氣道的神經(jīng)-受體調(diào)節(jié)機(jī)制：腎上腺素能神經(jīng)、膽堿能神經(jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)與哮喘發(fā)病密切相關(guān)。④Th1/Th2細(xì)胞的失衡機(jī)制：Th細(xì)胞稱為輔助性T細(xì)胞，分為Th1、Th2細(xì)胞等，哮喘患者體內(nèi)Th2占優(yōu)勢(shì)，正常人Th1占優(yōu)勢(shì)，Th1/Th2變小是哮喘的病理基礎(chǔ)［4］。⑤第二信使（cAMP/cGMP）失衡機(jī)制：cAMP可使支氣管平滑肌松弛，支氣管擴(kuò)張，而cGMP則使支氣管平滑肌收縮，支氣管痙攣；當(dāng)支氣管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP/cGMP增大時(shí)可誘發(fā)哮喘病。⑥其他一些有關(guān)哮喘發(fā)病的機(jī)制研究：基因遺傳因素、氣道重塑在哮喘發(fā)病中的誘導(dǎo)作用等［5］。臨床上藥物治療仍是最有效防治支氣管哮喘的方法，本文對(duì)支氣管哮喘的相關(guān)藥物治療進(jìn)行綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是目前最有效的控制氣道炎癥的藥物。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制是多方面的，主要有抗炎、

減少前列腺素和白三烯的合成與釋放、增強(qiáng)β2受體反應(yīng)性及抗過敏作用等，可采取口服、吸入和靜脈注射等多種給藥途徑，其中吸入給藥為首選。吸入給藥劑量較小，直接作用于呼吸道，發(fā)揮局部強(qiáng)抗炎作用，氣道反應(yīng)性降低，發(fā)作的頻率和程度減少，全身性不良反應(yīng)較輕［6］。少數(shù)吸入激素患者引起咽部不適、聲音嘶啞和鵝口瘡等不良反應(yīng)，在用藥后用清水漱口可使之減輕。丙酸氟替卡松、布地奈德及環(huán)索奈德等是常用吸入藥物［7］。對(duì)輕中度慢性哮喘患者，若大劑量吸入激素?zé)o效，可口服給予半衰期短的激素藥物，當(dāng)癥狀緩解后換用吸入治療。急性嚴(yán)重哮喘發(fā)作，可應(yīng)用氫化可的松治療，病情控制后可逐漸減量，并予以吸入劑維持。全身糖皮質(zhì)激素治療僅在病情比較嚴(yán)重、吸入治療難以控制的哮喘急性發(fā)作時(shí)使用。需注意感染擴(kuò)散、潰瘍病加重、消化道出血、高血壓、血糖升高、水鈉潴留、血鉀降低等不良反應(yīng)，并應(yīng)采取相應(yīng)的防治措施。

2 β2受體激動(dòng)劑

β2受體激動(dòng)劑是一種常用的支氣管擴(kuò)張劑，是治療哮喘發(fā)作的常用藥物［8］，其作用機(jī)制主要是通過激活G蛋白繼而活化腺苷酸環(huán)化酶，使支氣管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，從而松弛支氣管平滑肌，增加黏液纖毛清除功能，緩解喘息癥狀。目前臨床上支氣管擴(kuò)張劑中應(yīng)用最廣的是β2受體激動(dòng)劑，尤其是氣霧吸入劑常用于急性哮喘發(fā)作的治療。本類藥可分為短效和長效兩類：短效類藥物有沙丁胺醇和特布他林等，為哮喘急性發(fā)作的一線治療藥物，給藥途徑有吸人、口服和貼劑給藥。長效β2受體激動(dòng)劑根據(jù)藥物有福莫特羅和沙美特羅等，不能作為治療哮喘的一線藥物，不推薦長期單獨(dú)使用。近年來哮喘指南［9-10］推薦聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑和吸入激素用于哮喘治療，兩者有抗炎和平喘的協(xié)同作用，與劑量加倍時(shí)激素的療效相當(dāng)，并可減少激素大劑量使用導(dǎo)致的嚴(yán)重不良后果，尤適用于中重度哮喘患者的長期治療［11］。本藥的主要不良反應(yīng)有頭暈、心悸、手指震顫，減量或停用后可減輕。

3 茶堿類藥物

茶堿類藥物有較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，其血藥濃度較高時(shí)可抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解減少，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，松弛支氣管平滑肌。目前臨床常用的藥物有氨茶堿、膽茶堿、二羥丙茶堿及其緩控釋片等［12］。盡管現(xiàn)在仍靜脈滴注茶堿用于重癥哮喘的治療，但因短效茶堿類在擴(kuò)張支氣管方面，與β2受體激動(dòng)劑相比無任何優(yōu)勢(shì)，其使用尚存爭(zhēng)議。不推薦已經(jīng)長期服用緩釋型茶堿的患者使用短效茶堿［10］。新型茶堿類藥物多索茶堿與氨茶堿相比，療效顯著、不良反應(yīng)低、患者耐受性好［13］。茶堿類是治療急性哮喘的重要藥物，但因其代謝個(gè)體差異大，且易引起惡心嘔吐、中樞興奮、頭暈、心悸，甚至驚厥、死亡等嚴(yán)重毒性反應(yīng)［14］，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，適時(shí)調(diào)節(jié)給藥劑量，維持在有效治療范圍。

4 M膽堿受體阻斷藥

M膽堿受體阻斷藥有較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，支氣管上以M3亞型分布為主，選擇性M3受體阻斷藥的作用會(huì)更強(qiáng)，其機(jī)制主要是阻斷M膽堿受體，從而抑制鳥苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)cGMP的濃度，達(dá)到松弛支氣管平滑肌的作用。由于抗膽堿藥有較弱的支氣管舒張作用，起效也較慢，因此被用作二線藥物。目前常用的藥物主要有異丙托溴銨霧化劑、噻托溴銨干粉劑等。溴化異丙托溴銨對(duì)M3受體有較好的選擇性，主要作用于大、中氣道，與主要以小氣道為作用部位的β2受體激動(dòng)劑合用，產(chǎn)生協(xié)同作用。噻托溴銨為長效抗膽堿藥物，對(duì)M3受體有特異選擇性，該藥能顯著改善肺功能，用于難治性哮喘的治療［15］，且無明顯耐受現(xiàn)象發(fā)生。此類藥物對(duì)夜間哮喘療效較好，主要用于防治不能耐受β2腎上腺能受體激動(dòng)劑的哮喘患者［16］。不良反應(yīng)較少，全身不良反應(yīng)輕，也不影響痰液分泌，極少數(shù)患者因劑量大而出現(xiàn)口干、便秘及皮膚潮紅等阿托品樣副作用，停藥可消失。

5 過敏介質(zhì)阻釋藥

過敏介質(zhì)阻釋藥療效低于吸入性糖皮質(zhì)激素，但安全性好。作用機(jī)制為選擇性穩(wěn)定肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜，減少其脫顆粒釋放過敏活性介質(zhì)，降低對(duì)各種非特異性刺激的敏感性和氣道高反應(yīng)性，減少支氣管痙攣的發(fā)作。主要藥物有酮替芬、色甘酸鈉和奈多羅米。酮替芬對(duì)外源性、內(nèi)源性和混合性哮喘均有預(yù)防發(fā)作效果，但有一定的中樞抑制作用及抗膽堿能作用。色甘酸鈉療效不夠理想，但其安全性好，少數(shù)患者因粉末刺激可引起氣急、胸悶等不良反應(yīng)。奈多羅米是目前抗炎作用最強(qiáng)的抗過敏性炎癥的平喘藥物，用藥途徑有定量吸入器或霧化器，用于慢性哮喘的維持治療，因其不良反應(yīng)極少，有些患者可考慮終生用藥。兩者相比，奈多羅米的療效明顯優(yōu)于色甘酸鈉［17］。由于本藥療效確切，常用于運(yùn)動(dòng)性哮喘、兒童哮喘等的治療。

6 抗白三烯藥

抗白三烯藥是可單獨(dú)應(yīng)用的控制哮喘的長效藥物，可作為替代治療用于輕度哮喘的和聯(lián)合治療用于中重度哮喘的藥物，但效果不如吸入激素。代表藥物有孟魯司特、扎魯司特和齊留通，前兩者為LTs受體拮抗劑，具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制LTs的作用，齊留通為5-LOX

抑制劑，通過減少LTs的合成而發(fā)揮作用［18］。此類藥中，孟魯司特是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為預(yù)防運(yùn)動(dòng)型哮喘的藥物。扎魯司特可引起致命性肝損害，使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，患者一旦出現(xiàn)惡心、腹痛、黃疸或嗜睡等癥狀時(shí)應(yīng)停止用藥。齊留通主要用于輕中度哮喘的預(yù)防和長期治療，偶見轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)?？拱兹┧幙筛纳品喂δ埽瑴p輕哮喘癥狀，減緩哮喘的惡化［19］，還能提高吸入激素的療效，減少激素劑量，也可用于阿司匹林哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘及合并過敏性鼻炎患者的治療［20］。

7 免疫治療劑

免疫系統(tǒng)可分為細(xì)胞介導(dǎo)和抗體介導(dǎo)的免疫過程，兩者都參與炎癥過程。B淋巴細(xì)胞主要通過產(chǎn)生和分泌特異性抗體起效，T淋巴細(xì)胞除參與B細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，還通過分泌細(xì)胞因子產(chǎn)生炎癥前效應(yīng)。免疫治療劑主要影響T細(xì)胞及細(xì)胞因子，包括單克隆抗體、受體阻滯劑及DNA疫苗等藥物。該類藥物可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的平衡（上調(diào)Th1，下調(diào)Th2）、誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性IgG、阻斷抗原特異性IgE的免疫損傷以及對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的直接抑制作用等，引起局部免疫效應(yīng)細(xì)胞減少和對(duì)變應(yīng)原敏感性的下降［21］。主要有IgE單抗、TNF-α、IL-5、IL-4和IL-13等生物制劑。奧馬珠單抗為重組抗人免疫球蛋白IgE的單克隆抗體，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于12歲或以上持續(xù)性中重度哮喘的患者［22］。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為注射部位疼痛、腫脹及變態(tài)反應(yīng)等?？笽L-5、IL-4和IL-13單克隆抗體的療效與安全性尚需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)，預(yù)計(jì)前景良好。

8 硫酸鎂

硫酸鎂主要用于急性重癥哮喘的治療，對(duì)輕度哮喘幾乎無效。平喘的主要機(jī)制為鎂離子激活支氣管平滑肌上的腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP合成增加，并通過穩(wěn)定膜電位，激活蛋白激酶，減少過敏物質(zhì)的釋放，進(jìn)而解除氣道痙攣；鎂離子是天然的鈣拮抗劑，抑制鈣離子通道，減少鈣內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少，從而松弛氣道平滑肌，發(fā)揮支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。目前硫酸鎂多限于重度哮喘急性發(fā)作、對(duì)初始治療效果不好、危及生命的患者，尤其伴有高齡、呼吸頻率快、呼氣峰值流速（PEF）值低、β2受體激動(dòng)劑使用過多及全身激素治療效果差者等［23］。靜注過快可引起惡心、嘔吐、心慌、頭暈和眼球震顫等不良反應(yīng)，減慢注射速度癥可緩解，如出現(xiàn)急性鎂中毒現(xiàn)象，可用鈣劑靜注解救［24］。

9 中草藥

我國用中醫(yī)藥治療哮喘歷史悠久，其采用辨證施治、臟腑論治、因時(shí)論治等理論對(duì)哮喘的療效非常顯著［25］。近年來，隨著中醫(yī)藥治療哮喘的作用機(jī)制研究不斷深入，使中醫(yī)藥治療哮喘發(fā)展迅速。有明確平喘效果的中藥及方劑很多，如麻黃、七葉蓮、胡頹葉、苦參、蕓香草、地龍、洋金花、甘草等中藥以及定喘湯、小青龍湯、養(yǎng)陰清肺湯等中藥方劑等，隨著中藥現(xiàn)代化研究的不斷發(fā)展，將為哮喘治療提供新品種。

近些年來，隨著人們對(duì)支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制探索研究的不斷深入，其治療已由傳統(tǒng)的單一治療轉(zhuǎn)變?yōu)槿找嫱瞥绲穆?lián)合治療。雖然現(xiàn)在還不能根治哮喘，但控制哮喘臨床癥狀的規(guī)范治療以緩解炎癥為主［10］。氣道炎癥存在于哮喘的整個(gè)病程，也是氣道高反應(yīng)性基礎(chǔ)，幾乎是各種哮喘的共同特征。規(guī)范的哮喘治療基礎(chǔ)是以抗炎為主，輔以改善癥狀藥物如支氣管舒張劑，最終目標(biāo)是控制氣道炎癥進(jìn)程和減少急性發(fā)作次數(shù)與程度。現(xiàn)在隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展以及對(duì)哮喘病理生理過程的深入研究，其發(fā)病機(jī)制將被徹底闡明，更多安全有效的新型藥物將被應(yīng)用于臨床，這必定會(huì)使哮喘患者的癥狀得到更好控制，生存質(zhì)量不斷提高。

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Research advance on pathogenesis and drug treatment of bronchial asthma

JIANG Bao-an1，2QU Bin2ZHENG Hui2WANG Zhi-liang2JIAO Bo1▲
1.New Drug Pharmacological Research Institute，College of Pharmacy，Shandong University，Jinan250012，China；2.Basic Medical Teaching and Research Section，Department of Medical Technology，Zaozhuang Vocational College of Science and Technology in Shandong Province，Zaozhuang277599，China

Bronchial asthma is a disease caused by chronic inflammation and characterized by airway hyperresponsiveness and reversible obstructive.In recent years，asthma treatment has made great progress with in-depth study of its pathogenesis，especially a comprehensive understanding of the chronic airway inflammation.Drug treatment is the most effective method of prevention and treatment of asthma，the drug widely use including corticosteroids，β2adrenergic receptor agonists，theophylline，M cholinergic receptor blocker，allergic drug release medium resistance and anti leukotriene drugs etc.A novel anti asthma drugs with the characteristics of good efficacy and less adverse reaction，has become a research hotspot.

Asthma；Pathogenesis；Drug therapy；Review

R562.2+5

A

1674-4721（2015）05（a）-0035-04

2014-12-29 本文編輯：李亞聰）

蔣寶安（1983-），男，山東棗莊人，山東大學(xué)2014級(jí)在讀碩士研究生，講師，主要研究方向藥理學(xué)

▲通訊作者：焦波（1965-），男，山東濟(jì)南人，副教授，碩士研究生導(dǎo)師