中醫(yī)藥對(duì)胃癌微環(huán)境內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

王振剛

（天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院，天津301700）

中醫(yī)藥對(duì)胃癌微環(huán)境內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

王振剛

（天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院，天津301700）

胃癌是臨床較常見的惡性腫瘤，多數(shù)患者臨床癥狀不明顯，少數(shù)患者有嘔吐、惡心等上消化道癥狀，嚴(yán)重威脅患者的身體健康和生命安全。胃癌屬中醫(yī)“噎膈”“反胃”等范疇，中醫(yī)藥具有免疫抑制、免疫促進(jìn)的雙向調(diào)節(jié)作用。在胃癌的發(fā)生和發(fā)展過程中，臨床腫瘤組織浸潤(rùn)的免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫功能低下，故胃癌微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用非常重要，主要表現(xiàn)為對(duì)Treg細(xì)胞免疫抑制的削弱作用、對(duì)CD4+和CD8+效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)的提高作用、對(duì)基因蛋白表達(dá)的影響、對(duì)固有免疫NK細(xì)胞的提高作用等。該文對(duì)近年來的臨床實(shí)踐和文獻(xiàn)研究進(jìn)行了綜述。

中醫(yī)藥；胃癌；免疫調(diào)節(jié)；腫瘤；進(jìn)展

在免疫應(yīng)答過程中，自身成分耐受及“非己”抗原排斥均在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的控制下完成。一旦發(fā)生免疫調(diào)節(jié)功能異常，若免疫應(yīng)答過強(qiáng)，免疫系統(tǒng)將對(duì)其抗原產(chǎn)生高反應(yīng)性的免疫應(yīng)答，致超敏反應(yīng)發(fā)生，甚至打破免疫系統(tǒng)耐受平衡，攻擊自身，最終導(dǎo)致自身免疫性疾??；若免疫應(yīng)答弱，機(jī)體不能對(duì)外來侵入物質(zhì)作出正常反應(yīng)和發(fā)揮清除作用，削弱了機(jī)體抗腫瘤和抗感染的能力，促進(jìn)免疫抑制產(chǎn)生［1］。故在機(jī)體內(nèi)環(huán)境的維持中，免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮著重要作用。隨著中醫(yī)藥在臨床的應(yīng)用拓展，其對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的前景逐漸被發(fā)現(xiàn)，中藥不但能促進(jìn)體液和機(jī)體細(xì)胞的免疫功能，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞的生理功能，還能有效發(fā)揮削減炎性因子釋放、抑制T細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生的作用?，F(xiàn)主要針對(duì)中醫(yī)藥對(duì)胃癌患者微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)作用的影響進(jìn)行綜述。

1　中醫(yī)學(xué)對(duì)胃癌疾病的認(rèn)知

在中醫(yī)范疇，本不存在“胃癌”這一病名，基于其臨床表現(xiàn)來看，胃癌屬“噎膈”“反胃”“胃脘痛”“胃積”的范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中早有關(guān)于胃癌疾病癥狀的記載和描述，如《素問·至真要大論篇》中記載“胃脘當(dāng)心而痛……膈咽不通”；《素問·至真要大論篇陰陽別論篇》中記載“三陽結(jié)，為之膈”。張仲景也曾在《金匱要略》中提及“反胃”這一疾病名稱，并將其描述為“朝食暮吐，暮食朝吐，宿食不化”［2］。筆者認(rèn)為，該病證與過度憂思、飲食失節(jié)、運(yùn)化失常和脾胃損傷相關(guān)，并因氣滯凝結(jié)、痰淤不暢而導(dǎo)致。胃癌主要因正虛導(dǎo)致，而腫塊的形成則主要因痰濁淤積、內(nèi)阻不暢而導(dǎo)致。

2　胃癌免疫微環(huán)境的構(gòu)建機(jī)制

機(jī)體中存在的免疫監(jiān)視機(jī)制能有效地識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并發(fā)揮抑制或清除腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，使機(jī)體長(zhǎng)期維持一種無腫瘤的健康狀態(tài)，但也有少部分免疫系統(tǒng)健康的個(gè)體發(fā)生了惡性腫瘤。研究證實(shí)，在腫瘤細(xì)胞和機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用時(shí)，除二者之間的持續(xù)突變，衍生新型變種腫瘤細(xì)胞來躲避機(jī)體免疫的攻擊以外，還可能會(huì)獲得對(duì)機(jī)體免疫監(jiān)視的抵抗性，甚至獲得對(duì)抗腫瘤免疫作用的抑制性，致使其在無限制條件下迅速增殖和繁衍，最終導(dǎo)致腫瘤疾病。大量研究證實(shí)，在免疫抑制環(huán)境下，臨床腫瘤組織浸潤(rùn)的免疫效應(yīng)細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出不同程度的免疫功能低下，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)免疫功能缺損［3］。通常，腫瘤細(xì)胞能利用免疫系統(tǒng)本身存在的全部負(fù)調(diào)控機(jī)制來建立腫瘤微環(huán)境下的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。

3　中醫(yī)藥對(duì)胃癌微環(huán)境內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)

3.1對(duì)Treg細(xì)胞免疫抑制的削弱作用

在胃癌發(fā)生和發(fā)展過程中，細(xì)胞免疫發(fā)揮著重要作用，而作為細(xì)胞免疫主導(dǎo)的細(xì)胞因子也參與疾病的發(fā)展，主要細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）等，當(dāng)前，臨床對(duì)TNF，TGF，EGF，MMP，IL-10，IL-8，IL-6，IL-1的研究較深入，證實(shí)了這些細(xì)胞因子與胃癌發(fā)展之間的密切聯(lián)系［4］。IL-10是一種具備多向生物活性的抗炎因子和免疫抑制因子，作為Th2的代表因子，因?qū)h1細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子具有抑制作用，故能推進(jìn)B細(xì)胞的增殖和分化，且與炎癥和腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)［5］。

王傳思等［6］采用中藥黃芪煎劑進(jìn)行大鼠胃癌術(shù)后免疫功能調(diào)節(jié)的研究，術(shù)后1周，黃芪煎劑組大鼠的IL-10，IL-4，IL-2抗炎因子細(xì)胞水平均高于對(duì)照組，同時(shí)顯著降低了促炎細(xì)胞因子水平，提高了機(jī)體的免疫力，證實(shí)胃癌的治療應(yīng)注意攻補(bǔ)兼施，攻應(yīng)重視通理攻下、滌蕩六腑，補(bǔ)應(yīng)健脾和胃，促使氣血生化。

TGF為多功能蛋白中的一種，對(duì)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化均有調(diào)節(jié)作用，臨床對(duì)TGF-β1的研究最多，其主要通過信號(hào)傳導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)細(xì)胞在G1期抑制增殖，可在促細(xì)胞凋亡的同時(shí)起到生長(zhǎng)抑制的作用，對(duì)腸癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤生長(zhǎng)均有抑制作用［7］。有研究顯示，胃癌組織中的TGF-β1陽性表達(dá)明顯高于正常胃組織，且與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)其在胃癌組織惡性轉(zhuǎn)化過程中可能發(fā)揮一定的作用。其作用機(jī)制可能為癌細(xì)胞對(duì)TGF-β1敏感性的喪失，逃脫TGF-β1誘導(dǎo)下的凋亡，最終發(fā)生惡性增殖，導(dǎo)致胃癌發(fā)生［8］。

3.2對(duì)CD4+和CD8+效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)的提高作用

CD8+T細(xì)胞在機(jī)體中主要承擔(dān)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，能識(shí)別自身MHC-I呈遞自身抗原，而采用該種方式呈遞的外源性抗原則會(huì)被清除［9］。通常，CD8+T細(xì)胞在接受抗原提呈細(xì)胞所提供的雙刺激信號(hào)后被激活，從而遷移至腫瘤部位，起到細(xì)胞毒特異性功能，促進(jìn)細(xì)胞毒性的釋放，如穿孔素對(duì)紅細(xì)胞膜的破壞作用，顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞中將會(huì)發(fā)生DNA降解，或?qū)ASL與靶細(xì)胞FAS之間的結(jié)合表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［10］。有研究顯示，胃癌患者浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞CD8+T表達(dá)水平高于胃息肉組，且CD8+T細(xì)胞高表達(dá)組患者的胃癌死亡危險(xiǎn)性呈下降趨勢(shì)［11］，提示CD8+T細(xì)胞可能對(duì)胃癌患者的生存期具有重要影響。B7-H4及PD-LI等都屬復(fù)興調(diào)節(jié)因子，對(duì)腫瘤組織中的CD8+T細(xì)胞表達(dá)具有抑制作用，從而損害機(jī)體免疫監(jiān)督功能對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)督作用，也為腫瘤免疫逃跑創(chuàng)造必要條件，致使機(jī)體免疫功能水平降低，縮短生存期［12］。采用復(fù)方苦參注射液配合化療治療晚期胃癌，對(duì)照組患者應(yīng)用奧沙利鉑（第1天）、多西他賽（第1，8天）、氟尿嘧啶（第1～5天）化療后，觀察組患者的CD4+/CD8+，CD8+，CD4+水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）［］。

3.3對(duì)基因蛋白表達(dá)的影響

胃癌的發(fā)生和發(fā)展與多基因積累性改變之間有密切聯(lián)系，其中針對(duì)P53基因的研究較多［14］。P53基因可分成突變型和野生型，野生型的生物學(xué)功能是引發(fā)細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡，以而負(fù)性調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)［15］。因基因突變或脫失產(chǎn)生的P53蛋白（突變型）則會(huì)起到促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖的作用，對(duì)細(xì)胞凋亡起到抑制作用，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。有研究顯示，胃癌患者的P53陽性表達(dá)呈遞增趨勢(shì)，提示P53基因突變和蛋白異常表達(dá)是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的重要原因。另有研究顯示，胃癌患者的P53蛋白陽性表達(dá)的脾虛組水平高于非脾虛組（P＜0.05），證實(shí)即使疾病相同，證不同，其表達(dá)水平也不盡相同。夏寧俊等［16］針對(duì)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)和P53表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，五靈脂、黨參、水蛭的胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)及細(xì)胞周期的改變較對(duì)照組明顯。

3.4對(duì)固有免疫NK細(xì)胞的提高作用

固有免疫可迅速應(yīng)答侵入病原體，促進(jìn)非特異性抗感染免疫的產(chǎn)生，NK細(xì)胞是其中一種具有多種免疫學(xué)功能的淋巴樣細(xì)胞，可在腫瘤疾病的早期階段發(fā)揮效應(yīng)，無需預(yù)先接觸抗原，且不依賴補(bǔ)體或抗體，無MHC限制性，被稱為“抵抗腫瘤生長(zhǎng)的第一道防線”［17］。NK細(xì)胞不但具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，還可依賴細(xì)胞因子活化的釋放及其他效應(yīng)細(xì)胞之間的調(diào)節(jié)作用來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的［18］。NK細(xì)胞通過釋放干擾素-γ等細(xì)胞因子，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和向淋巴結(jié)遷移，且可有效促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，而Th1細(xì)胞具有抗腫瘤的功效［19］。NK細(xì)胞的數(shù)量變化與胃癌組織的病理學(xué)類型之間無直接關(guān)系，但與胃癌新TNM分期相關(guān)［20］，胃癌分期越靠后其NK細(xì)胞數(shù)量越少，也就是機(jī)體中的腫瘤細(xì)胞越多，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移越多且遠(yuǎn)，患者外周血細(xì)胞的免疫功能也就越低［21］。Lamart等［22］的研究顯示，TNMⅢ期至死期胃癌患者的NK細(xì)胞多量浸潤(rùn)者5年生存率明顯高于NK細(xì)胞中量浸潤(rùn)或少量浸潤(rùn)的相同TNM分期患者。說明在胃癌患者中，腫瘤細(xì)胞之間的NK細(xì)胞多量浸潤(rùn)和預(yù)后效果密切相關(guān)［23-25］。

4　結(jié)語

中醫(yī)藥對(duì)胃癌微環(huán)境機(jī)制產(chǎn)生的作用形成了特定的腫瘤局部免疫應(yīng)答模式。在胃癌的治療中，中醫(yī)藥不再單純地局限于腫瘤細(xì)胞本身的干預(yù)，而是將關(guān)注重點(diǎn)放在腫瘤微環(huán)境上，為腫瘤的治療提供了新途徑。但在具體研究中，仍面臨較多問題，如怎樣在中藥中提取抗腫瘤藥物及其有效成分，確定藥物發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，怎樣進(jìn)行科學(xué)地配伍中藥，促使中藥劑型便于臨床應(yīng)用等。在未來的研究中，仍需大力進(jìn)行更加規(guī)范化、科學(xué)化的研究。

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R285.5

A

1006-4931（2015）16-0150-02

王振剛（1962-），男，大學(xué)專科，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合治療疑難雜癥，（電話）022-82236889（電子信箱）2017705322@qq.com。

2015-01-27）