皮下注射胰島素引起局部皮膚不良反應(yīng)

王巧賢 常建民

·綜述·

皮下注射胰島素引起局部皮膚不良反應(yīng)

王巧賢 常建民

胰島素是由胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素。近年來，隨著糖尿病患病率的增多，胰島素的使用率增高，目前中國有61.53%的2型糖尿病患者正在使用胰島素治療［1］。胰島素現(xiàn)今已成為治療糖尿病最常用的藥物之一，臨床應(yīng)用廣泛。與此同時(shí)，皮下注射胰島素引起各種不良反應(yīng)的報(bào)道也相繼出現(xiàn)，其中包括全身反應(yīng)如，過敏性休克、全身皮疹、瘙癢等；局部反應(yīng)如，脂肪萎縮、脂肪增生、黑棘皮病、結(jié)節(jié)病等。

一、脂肪萎縮

del Olmo等［2］報(bào)告1例30歲的1型糖尿病女性患者，皮下注射地特胰島素（detemir），數(shù)月后左下腹注射部位出現(xiàn)脂肪萎縮，改用甘精胰島素（glargine）后，大腿下方注射部位也出現(xiàn)脂肪萎縮，最終改為低精蛋白鋅胰島素（NPH），未再出現(xiàn)脂肪萎縮。Breznik等［3］報(bào)告1例62歲的2型糖尿病女性患者，使用地特胰島素和門冬胰島素（aspart）5年8個(gè)月后，腹部注射部位出現(xiàn)15 cm×10 cm的凹陷。取萎縮區(qū)域行組織病理檢查，可見脂肪組織明顯萎縮，被疏松的黏液樣結(jié)締組織取代；萎縮的脂肪小葉周圍和結(jié)締組織間隔中可見大量泡沫狀巨噬細(xì)胞、含鐵血黃素沉積及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。潘明安等［4］報(bào)告1例75歲的2型糖尿病女性，皮下注射精蛋白鋅重組人胰島素（優(yōu)泌林N）6個(gè)月后臍周注射部位出現(xiàn)凹陷，改為雙臂三角肌下緣和雙大腿內(nèi)外側(cè)注射，3～6個(gè)月后也先后出現(xiàn)凹陷，停用優(yōu)泌林N后凹陷部位未見明顯變化。取凹陷部位皮膚行組織病理檢查，可見表皮萎縮，角化過度，角化不全，真皮內(nèi)膠原纖維增生，血管周圍及皮下脂肪組織內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。自從重組人胰島素和胰島素類似物的出現(xiàn)，脂肪萎縮的發(fā)生率降至1.32%［1］。皮下注射胰島素引起的脂肪萎縮常在胰島素治療6～24個(gè)月后出現(xiàn)［5］，多見于體型偏瘦的1型糖尿病年輕女性［3］。使用動(dòng)物胰島素時(shí)，25%～55%的患者發(fā)生脂肪萎縮，使用人胰島素后發(fā)生率僅3.6%［3，5］。發(fā)生脂肪萎縮的病理機(jī)制仍不清楚，有學(xué)者認(rèn)為可能是一種免疫反應(yīng)，與血中高胰島素自身抗體及注射部位皮下胰島素及免疫球蛋白G的存在有關(guān)，這種免疫激活可能抑制了脂肪細(xì)胞的分化，引起脂肪萎縮［4］。還有學(xué)者認(rèn)為可能與某些胰島素制劑中的解脂成分引起脂肪溶解或免疫介導(dǎo)的炎癥過程中溶酶體酶的釋放有關(guān)。脂肪萎縮影響美觀，同時(shí)導(dǎo)致胰島素的吸收不穩(wěn)定，一旦發(fā)生極少自行消退。目前治療方法主要有：避免繼續(xù)在這些部位注射，改為在其他部位輪流注射；每天更換注射針頭；注射時(shí)加入地塞米松（4 μg/U）；改為胰島素泵治療或改變給藥方式如，口服胰島素。據(jù)報(bào)道，外用4%色甘酸鈉也可以早期逆轉(zhuǎn)和防止新的脂肪萎縮出現(xiàn)［3］。

二、脂肪增生

脂肪增生也是常報(bào)道的皮下注射胰島素引起的局部不良反應(yīng)。使用人胰島素后，1型糖尿病患者脂肪增生的發(fā)生率降至＜30%，2型糖尿病患者的發(fā)生率降至＜5%［5］。年齡小、體質(zhì)指數(shù)低、將腹部作為注射部位及在同一部位重復(fù)注射是發(fā)生脂肪增生的常見原因。脂肪增生常表現(xiàn)為外觀正常皮膚上的柔軟皮下結(jié)節(jié)，伴脂肪細(xì)胞增生。Breznik等［3］認(rèn)為，局部胰島素增加了脂肪和蛋白質(zhì)的合成，從而形成脂肪增生，并認(rèn)為這與胰島素來源和給藥方式無關(guān)。Ji等［1］對(duì)中國大陸的380例糖尿病患者進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查研究，其中74.21%的患者注射胰島素時(shí)針頭在皮膚的停留時(shí)間超過10 s，并發(fā)現(xiàn)停留時(shí)間和糖化血紅蛋白水平有關(guān)，但糖化血紅蛋白水平與脂肪增生的發(fā)生無關(guān)。另外，注射后以旋轉(zhuǎn)的方式拔出針頭、每天注射胰島素的次數(shù)多及重復(fù)多次使用同一針頭均會(huì)使脂肪增生的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。脂肪增生一旦發(fā)生，要避免在這些部位注射，改為在其他部位輪流注射或胰島素泵治療。若上述方法無效，可手術(shù)切除增生的脂肪。小樣本研究顯示，吸脂術(shù)能成功治療脂肪增生，并能以最小的不良反應(yīng)取得美容效果。但迄今為止，吸脂術(shù)在皮下注射胰島素引起脂肪增生的治療中經(jīng)驗(yàn)有限。

三、過敏反應(yīng)

20年前，50%的患者發(fā)生對(duì)胰島素的過敏反應(yīng)，2003年報(bào)道，只有＜3%的患者使用人胰島素后發(fā)生局部過敏反應(yīng)，0.01%的人發(fā)生全身過敏反應(yīng)［5］。Maheshwari等［6］報(bào)告 1 例30歲的糖尿病患者，使用低精蛋白鋅胰島素（NPH）4個(gè)月后，腹部、雙大腿、前臂等注射部位出現(xiàn)多發(fā)的1～2 cm的色素沉著斑、丘疹及0.5～1 cm的結(jié)節(jié)，伴疼痛、瘙癢。上述損害在注射24 h內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)2周后消退，遺留色素沉著。取丘疹行組織病理檢查可見真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見肉芽腫和異物。取1U NPH進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)，注射24 h后出現(xiàn)以紅斑、丘疹、瘙癢為表現(xiàn)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)使用NPH的患者IgE和IgG水平更高，但使用常規(guī)人胰島素的患者沒有這種現(xiàn)象，說明對(duì)NPH的過敏反應(yīng)與魚精蛋白有關(guān)［3］。由此推測(cè)，除了胰島素分子本身，添加劑如魚精蛋白或鋅也會(huì)作為抗原，引起對(duì)胰島素的過敏。武曉泓等［7］報(bào)告1例52歲的2型糖尿病女性，使用門冬胰島素30注射液（諾和銳30）后前臂和腹部注射部位出現(xiàn)針尖大小的紅色皮疹，伴瘙癢，2～3 h后自行消退，停用胰島素后皮疹未再出現(xiàn)。國內(nèi)外有很多關(guān)于胰島素過敏的報(bào)道，引起過敏的原因大致為：患者本身為過敏體質(zhì)；對(duì)消毒劑、胰島素本身及制劑成分過敏等。有學(xué)者認(rèn)為，使用人胰島素過敏者多數(shù)為對(duì)溶媒過敏。胰島素類似物是對(duì)人胰島素的氨基酸序列進(jìn)行局部修飾，改變了胰島素的理化和生物學(xué)特性，免疫原性更低，不會(huì)增加胰島素抗體產(chǎn)生，因此適用于對(duì)人胰島素過敏的患者［8］。應(yīng)用胰島素過程中應(yīng)密切觀察注射部位，若發(fā)生過敏反應(yīng)，盡快予以相應(yīng)處理。

四、黑棘皮病

Buzási等［9］報(bào)告1例 70歲的 2型糖尿病男性患者，皮下注射NPH 10年后，注射部位（之前行剖腹手術(shù)的下腹壁中線兩側(cè)）出現(xiàn)10 cm×36 cm的角化過度性損害，棕黑色，表面乳頭瘤狀，伴瘙癢，其他部位未見相似損害。取皮損處行組織病理檢查診斷為黑棘皮病。該患者通過在大腿和上臂輪流注射胰島素及控制血糖，6個(gè)月后皮損范圍縮小，斑塊變薄，瘙癢消失，未見新皮損出現(xiàn)。發(fā)生這種不良反應(yīng)的病因尚不明確。他們認(rèn)為該患者發(fā)生黑棘皮病可能是由于同一部位重復(fù)注射引起胰島素劑量增加，導(dǎo)致表皮基底層IGF-1受體及其他介質(zhì)（包括酪氨酸激酶受體、表皮生長(zhǎng)因子受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等）激活后高表達(dá)，引起角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，臨床上表現(xiàn)為角化過度性損害，病理上表現(xiàn)為角化過度和表皮增厚。同時(shí)，皮損處胰島素的攝取不佳會(huì)影響其吸收。在不同部位輪流注射可以減少各部位胰島素的劑量，從而減少黑棘皮病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。故在不同部位輪流注射及控制血糖，是目前避免該不良反應(yīng)的方法。

五、結(jié)節(jié)病

Marcoval等［10］報(bào)告1例48歲的1型糖尿病女性患者，15歲開始進(jìn)行胰島素治療，因Graves病行放射碘治療2個(gè)月后上臂、腹部注射部位及雙膝伸側(cè)、手掌陳舊性瘢痕處可見多個(gè)群集的丘疹、結(jié)節(jié)，伴咳嗽、低熱。取上臂處丘疹行組織病理檢查可見從真皮乳頭層到皮下組織的肉芽腫沿皮下注射針頭引起的創(chuàng)傷呈線形分布。取雙膝處丘疹行組織病理檢查可見上皮樣肉芽腫，真皮淺層稀疏的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，可見異物。胸片、PET/CT可見系統(tǒng)表現(xiàn)，由此診斷為系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病。以前曾有結(jié)節(jié)病與1型糖尿病及Graves病相關(guān)性的報(bào)道，推測(cè)該患者出現(xiàn)系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病由Graves病誘發(fā)。系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病患者中皮膚損害的發(fā)生率為9%～37%，皮損可以發(fā)生于任何部位，但好發(fā)于瘢痕和之前有過異物存在的皮膚附近。皮損發(fā)生在胰島素注射部位是因?yàn)橐葝u素注射后的微小創(chuàng)傷引起異物的產(chǎn)生，從而形成肉芽腫，同時(shí)注射后真皮和皮下組織中的抗原也可以引起肉芽腫的形成，而瘢痕處異物和外源性抗原亦豐富，故結(jié)節(jié)病好發(fā)于上述部位。這是第1例發(fā)生于胰島素注射部位的皮膚結(jié)節(jié)病損害的報(bào)道。

六、淀粉樣變

Lonsdale-Eccles等［11］報(bào)告1例40歲的1型糖尿病男性患者，使用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優(yōu)泌林）后，注射部位發(fā)生淀粉樣蛋白沉積。取上臂一個(gè)臨床類似脂肪瘤的腫塊行組織病理檢查，可見均一紅染的淀粉樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽性，偏振光下呈蘋果綠雙折射。電鏡下可見12nm的小纖維和淀粉樣蛋白分布一致，淀粉樣蛋白P的免疫組化染色進(jìn)一步支持淀粉樣變的診斷。Sie等［12］報(bào)告1例48歲的2型糖尿病男性患者，皮下注射胰島素11年后臍周注射部位出現(xiàn)1 cm×2 cm的腫塊，切除后行組織病理檢查可見淀粉樣蛋白沉積，其他檢查未提示系統(tǒng)受累，故最終診斷為皮膚淀粉樣變。2年后左臂出現(xiàn)新的腫塊，行組織病理檢查再次診斷為淀粉樣變（結(jié)節(jié)型）。原發(fā)性皮膚淀粉樣變主要分為苔蘚樣、斑狀和結(jié)節(jié)型。前兩種類型中淀粉樣蛋白沉積在真皮乳頭層，結(jié)節(jié)型會(huì)累及真皮、皮下組織和血管壁，同時(shí)可能是某種形式的漿細(xì)胞惡變。結(jié)節(jié)型比其他兩型的復(fù)發(fā)率更高，7%～50%的結(jié)節(jié)型皮膚淀粉樣變會(huì)發(fā)展成系統(tǒng)性淀粉樣變。皮下注射胰島素引起淀粉樣變的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能與胰島素在局部的堆積有關(guān)。還有學(xué)者認(rèn)為可能是胰島素本身與能形成淀粉樣纖維的蛋白質(zhì)結(jié)合從而在注射部位發(fā)生淀粉樣變。淀粉樣變一旦發(fā)生，在不同部位輪流注射也不太可能恢復(fù)，治療方法常為手術(shù)切除。

七、出血和淤血

除上述不良反應(yīng)外，皮下注射胰島素的部位還常發(fā)生出血和淤血。Ji等［1］對(duì)380例中國大陸糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，58.68%的患者在注射部位發(fā)生出血和淤血，認(rèn)為可能與注射后的胰島素吸收不佳有關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)出血和淤血發(fā)生后會(huì)影響糖化血紅蛋白水平，使血糖控制不佳。這就要求患者在注射胰島素時(shí)提高注射技術(shù)，減少出血和淤血的發(fā)生，從而減少胰島素用量，使血糖和糖化血紅蛋白控制在正常水平。

八、結(jié)語

皮下注射胰島素治療糖尿病的優(yōu)點(diǎn)多，效果好，臨床應(yīng)用廣泛，但隨著使用率的增高也出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，常會(huì)影響美觀，同時(shí)影響胰島素的吸收使血糖控制不佳，給患者造成很大的困擾。目前治療這些不良反應(yīng)的方法有限，有些損害一旦發(fā)生很難自行消退，要求臨床以預(yù)防為主，如在不同部位輪流注射、每天更換注射針頭、加強(qiáng)注射前消毒等，盡量避免上述不良反應(yīng)發(fā)生。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.025

100730北京醫(yī)院皮膚科［王巧賢（現(xiàn)在北京市平谷區(qū)醫(yī)院皮膚性病科，101200）、常建民］

常建民，Email：changjm0417@126.com

2014-05-23）

（本文編輯：吳曉初）