阿格列汀臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

盧海波，戴德銀，劉 羽，劉亞紅，陳路佳

（中國(guó)人民解放軍四五二醫(yī)院，四川 成都 610000）

阿格列汀臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

盧海波，戴德銀，劉 羽，劉亞紅，陳路佳

（中國(guó)人民解放軍四五二醫(yī)院，四川 成都 610000）

阿格列汀是近年來(lái)上市的新型二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，通過(guò)抑制DPP-4，減少胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），抑胃肽(GIP)水解，促進(jìn)胰島素分泌，從而改善血糖控制。單用或與傳統(tǒng)口服降糖藥物聯(lián)用，均能較好地改善2型糖尿病患者的血糖控制。阿格列汀不會(huì)增加或降低2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率。單用時(shí)不能明顯改善糖尿病腎病患者的腎功能；當(dāng)與血管緊張受體拮抗劑（ARB）聯(lián)合用藥時(shí)，可通過(guò)SDF-1 -cAMP通路保護(hù)糖尿病腎病初期腎功能。

阿格列??；二肽基肽酶-4抑制劑；2型糖尿??；糖尿病腎??；心血管事件

阿格列汀為二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，是一類口服用于治療高血糖癥，其可促進(jìn)內(nèi)生性胰高血糖素樣肽(GLP-1)分解，通過(guò)阻斷這種效應(yīng)以達(dá)到促進(jìn)胰島素分泌[1]。阿格列汀分別于2010年和2014年被日本藥品與食品安全局(PFSB)和美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于2型糖尿病的治療。

1 2型糖尿病

血糖控制：Ralph等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周關(guān)于阿格列汀治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，329例血糖控制欠佳的2型糖尿病患者被隨機(jī)分為3組(分別為133，131，65例)，分別予阿格列汀12．5 mg／d，25 mg／d及安慰劑，以糖化血紅蛋白(HbA1C)改善情況作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。第26周時(shí)，試驗(yàn)組的HbA1C分別降低0．56%，0．59%，安慰劑組降低0．02%；空腹血糖降低幅度顯著低于安慰劑組；3組低血糖發(fā)生率無(wú)明顯差異(P＞0．05)。提示阿格列汀具有較好的耐受性，能顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。

耐受性與有效性：Asres等[3]檢索Medline，Cochrane Library以及HINARI數(shù)據(jù)庫(kù)，將所得關(guān)于阿格列汀治療2型糖尿病的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)合并，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差、M-H OR來(lái)評(píng)價(jià)有效性及耐受性，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各組進(jìn)行異質(zhì)性檢查。試驗(yàn)組HbA1C降低幅度(-0．81，-0．98)顯著低于對(duì)照組，空腹血糖降低幅度與對(duì)照組存在顯著性差異；阿格列汀對(duì)體重的影響仍不確定；因不良反應(yīng)不能耐受而停止試驗(yàn)人數(shù)組間無(wú)差異，不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Asres等[4]確定了阿格列汀在國(guó)外人群中的有效性。王瑜等[4]研究采用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、EMbase、CBM、VIP和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，納入了空白對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照，最終納入10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）5 154例受試者。阿格列汀單藥治療還是聯(lián)合其他口服降糖藥或胰島素治療，阿格列汀組的療效均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．05）；治療前后體重變化方面，阿格列汀與二甲雙胍、吡格列酮、伏格列波糖聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)照組優(yōu)于阿格列汀組，阿格列汀組對(duì)患者體重的影響大于對(duì)照組（P＜0．05）；低血糖、高血壓、鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組無(wú)顯著性差異。

2 聯(lián)合用藥

2型糖尿病患者存在進(jìn)行性胰島β細(xì)胞功能下降、胰島素抵抗等原因，治療過(guò)程中可能要求不斷增加治療強(qiáng)度。采用DPP-4抑制劑治療2型糖尿病時(shí)，加用噻唑烷二酮類胰島素增敏劑十分有必要。Rosenstock等[5]對(duì)阿格列汀聯(lián)用吡格列酮用于治療2型糖尿病的效果與耐受性進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共研究26周，共納入655例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，分為4組，分別為25 mg阿格列汀組(A25)164例，30 mg吡格列酮(P30)163例，12．5 mg阿格列汀聯(lián)用30 mg吡格列酮組(A12．5+P30組)163例，25 mg阿格列汀聯(lián)用30 mg吡格列酮組(A25+P30組)164例。以A25+P30組HbA1C作為參照，比較各組HbA1C降低幅度。結(jié)果顯示，HbA1CA25+P30組降低（1．7±0．1）%，A12．5+P30組 HbA1C降低（1．6±0．1）% ，A25組降低（1．0±0．1）% ，P30組降低（1．2±0．1）%；空腹血糖A25組降低（1．4±0．18）mmo／L，P30組降低(2．1±0．18)mmo／L，A12．5+P30組降低(2．7±0．18)mmo／L，A25+P30組降低(2．8±0．18)mmo／L。可見，聯(lián)合用藥組在血糖控制上優(yōu)于單藥治療組。

DPP-4抑制劑對(duì)部分患者血糖控制效果較好，但對(duì)于另一些人群療效欠佳[6]。通常，會(huì)將DPP-4抑制劑作為附加藥物來(lái)研究其有效性。Mitsuyoshi等[7]則選擇性將 α-糖苷酶抑制劑伏格列波糖作為附加藥物，在為期12周的RCT中，將151例正采用阿格列汀進(jìn)行治療的2型糖尿病患者被隨機(jī)分為3組，分別予0．2 mg／d伏格列波糖，每天3次0．2 mg伏格列波糖和空白對(duì)照組。以HbA1C作為療效的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果顯示，前兩者HbA1C分別降低0．27%和0．33%，與空白對(duì)照組有顯著性差異(P＜0．01)，而給予伏格列波糖差異不具有顯著性(P=0．615)。伏格列波糖組1，5-無(wú)水葡萄糖醇水平分別增高3．3 μg／mL和5．5 μg／mL，顯著高于空白對(duì)照組(P＜0．05)。但研究采用盲法，存在一定缺陷。

在傳統(tǒng)口服降糖藥物治療過(guò)程中，可能出現(xiàn)進(jìn)行性胰島β細(xì)胞功能減退。Raalte等[8]對(duì)阿格列汀用于 2型糖尿病療效和對(duì)β細(xì)胞功能的影響進(jìn)行了雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，持續(xù)16周，共納入71例采用二甲雙胍、磺酰脲類降糖藥血糖控制良好的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為3組，其中包括聯(lián)合用藥組(阿格列汀25 mg／d+吡格列酮30 mg／d)22例，阿格列汀單藥治療組(25 mg／d)25例，安慰劑組24例。以第16周HbA1C降低程度和空腹血糖水平為評(píng)價(jià)指標(biāo)。第16周基線水平時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)餐，定時(shí)取得餐前餐后不同時(shí)間的血糖水平、胰島素水平及C肽水平，對(duì)患者的β細(xì)胞水平進(jìn)行評(píng)價(jià)。聯(lián)合用藥組與單藥治療組HbA1C分別降低（0．9±0．1）%和（0．4±0．2）%?？崭寡锹?lián)合用藥組降低幅度顯著低于單藥治療組。聯(lián)合用藥顯著提高胰島β細(xì)胞的葡萄糖敏感性以及空腹胰島素分泌水平，而單藥治療組則不具備改善胰島β細(xì)胞的功能，3組均能在一定程度上改善餐后胰島素敏感性。

3 對(duì)心血管功能的影響

心血管疾病仍是導(dǎo)致2型糖尿病患者死亡和發(fā)病的主要原因。高血糖癥是微血管綜合征、包括心肌梗死在內(nèi)的大血管疾病及糖尿病相關(guān)性死亡的危險(xiǎn)因素。單純改善血糖控制病并不能減少心血管事件發(fā)生的概率，越來(lái)越多的研究?jī)A向于采用改善血糖控制，減少心血管疾病危險(xiǎn)因素及改善心功能來(lái)減少心血管事件的發(fā)生率。DPP-4能迅速滅活 GLP-1和抑胃肽（GIP），從而降低其在體內(nèi)的濃度，限制其效果。GLP-1、GIP、DPP-4的底物均與心肌保護(hù)有關(guān)，故DPP-4抑制劑可能導(dǎo)致有益的DPP-4底物增加。動(dòng)物試驗(yàn)和小樣本量的人類應(yīng)用研究表明，DPP-4抑制劑有益于心血管功能改善。近期完整的心血管安全試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)心血管疾病或合并心血管疾病患者的2型糖尿病患者連續(xù)幾年服用包括沙格列汀和阿格列汀在內(nèi)的DPP-4抑制劑，不會(huì)增加也不會(huì)減少心血管事件的發(fā)生率[9]。

William等[10]對(duì)阿格列汀關(guān)于心血管的影響進(jìn)行了為期18個(gè)月的多中心隨機(jī)雙盲研究。納入5 380例患者，均為過(guò)去15～90 d，因急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛需入院接受降血糖藥物阿格列汀和心血管藥物治療的2型糖尿病患者，心血管原因?yàn)榉侵滤佬孕募」Ｋ?，為主要終點(diǎn)事件非致死性休克引起的死亡。研究結(jié)果顯示，DPP-4治療組與安慰劑組引起心血管事件與終點(diǎn)事件的比率相當(dāng)。

4 2型糖尿病腎病

糖尿病是腎功能減退的高危因素，腎功能減退又是心血管事件的高危因素。早期治療中，有效控制血糖又避免低血糖發(fā)生對(duì)于控制高危因素顯得尤為重要。老年2型糖尿病患者腎功能情況通常不容樂(lè)觀，而腎功能減退的糖尿病患者容易出現(xiàn)低血糖。故在進(jìn)行降血糖治療的同時(shí)，必須仔細(xì)評(píng)估對(duì)腎功能的影響。

Yukinao等[11]對(duì) 2型糖尿病合并慢性腎病患者的影響進(jìn)行了研究，納入36例慢性腎病合并2型糖尿病患者，持續(xù)6個(gè)月，期間對(duì)患者進(jìn)行了血液生化、尿液、血壓等檢查。阿格列汀作為初始治療劑量為6．25 mg／d，治療后HbA1C如無(wú)明顯改善，則增加量至25 mg／d。結(jié)果顯示，HbA1C均值與腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)無(wú)明顯改變，1，5-無(wú)水葡萄糖醇水平略有升高(P=0．102 3)。有15例患者為快速衰退性糖尿病腎病，eGFR降低程度不低于5 mL／（min·1．73 m2），eGFR線性擬合后，斜率為正，并逐漸增加至0．087 86，eGFR停止降低并出現(xiàn)翻轉(zhuǎn)；尿蛋白肌酐比趨勢(shì)向下。提示阿格列汀可能會(huì)推遲糖尿病腎病的進(jìn)程，但受限于納入樣本量的限制，研究中并未發(fā)現(xiàn)阿格列汀能改善腎功能的作用。

阿格列汀單藥對(duì)糖尿病腎病患者腎功能未見確切的保護(hù)意義。Hiroki等[12]對(duì) DPP-4抑制劑聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑(ARB)治療初發(fā)2型糖尿病腎病的效果進(jìn)行了研究，納入12例患者，交替使用2種DPP-4抑制劑，在持續(xù)應(yīng)用ARB的同時(shí)，第1個(gè)4周給予沙格列汀50 mg／d，第2個(gè)4周給予阿格列汀25 mg／d，第 3個(gè) 4周給予沙格列汀 50 mg／d。期間，定時(shí)檢測(cè)體重指數(shù)(BMI)、血壓、血脂、血清肌酐、eGFR、HbA1C、蛋白尿、8-羥化脫氧鳥苷(8-OHdG)、尿液中cAMP水平和DPP-4生理底物基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)。結(jié)果顯示，前6項(xiàng)均未見明顯改變，蛋白尿、8-OHdG有明顯減少，尿液中cAMP水平有明顯增加。其中第2個(gè)4周給予阿格列汀后，SDF-1α有明顯增加。提示強(qiáng)效的DPP-4抑制劑聯(lián)用ARB可通過(guò)SDF-1α-cAMP通路減少腎臟氧化應(yīng)激，為糖尿病腎病患者早期階段提供保護(hù)。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，阿格列汀作為一種強(qiáng)效的 DPP-4抑制劑，單獨(dú)使用或與傳統(tǒng)口服降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，均能較好地改善2型糖尿病患者的血糖控制。阿格列汀不會(huì)增加或降低2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率。單獨(dú)用藥時(shí)，并不能明顯改善糖尿病腎病患者的腎功能。當(dāng)與ARB聯(lián)合用藥時(shí)，可通過(guò)SDF-1α-cAMP通路保護(hù)糖尿病腎病初期腎功能。

[1]Nauck M，Vilsboll T，Gallwitz B，et al Incretin-based therapies:viewpoints on the way to consensus[J]．Diabetes Care，2009，32(Suppl 2)：S223-S231．

[2]Ralph A，Defronzo MD，Qais Mekki MD PHD，et al．Efficacy and Safety of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Alogliptin in Patients With Type 2 Diabetes and Inadequate Glycemic Control[J]．Diabetes Care，2008，31(12):2 315-2 317．

[3]Asres B，Yifru B．Efficacy of alogliptin in type 2 diabetes treatment:a meta-analysis of randomized double-blind controlled studies[J]．Berhan and Berhan BMC Endocrine Disorders，2013(13):9．

[4]王 瑜，胡 明．阿格列汀治療2型糖尿病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34(23):2 014-2 022．

[5]Rosenstock J，Inzucchi SE，Seufert J，et al．Initial Combination Therapy With Alogliptin and Pioglitazone in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes[J]．Diabetes Care，2010，33(11):2 406-2 408．

[6]Kozawa J，Kitamura T，Nishizawa H，et al．Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors are effective in Japanese type 2 diabetic patients with sustained endogenous，(2013)insulin-secreting capacity，a higher body mass index and insulin resistance[J]．J Diabetes Invest，2013,4(2):190-194．

[7]Mitsuyoshi T，Toshihiko S，Naoto K,et al．Efficacy of adding once-and thrice-daily voglibose in Japanese type 2 diabetic patients treated with alogliptin[J]．Endocrine Journal，2014，61(5):447-456．

[8]Raalte DHV，Genugten REV，Eliasson B,et al．The effect of alogliptin and pioglitazone combination therapy on various aspects of -cell function in patients with recent-onset type 2 diabetes[J]．European Society of Endocrinology，2014，170(4):565-574．

[9]Koska J，Sands M,Burciu C，et al．Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes[J]．Diabetes＆Vascular Disease Research，2015，12(3):154-163．

[10]William B．White MD，Christopher P，et al．Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes[J]．The New England Journal of Medicine，2013，369(14):1 327-1 335．

[11]Yukinao S，Anna S，Koji M,et al．Effects of Alogliptin in Chronic Kidney DiseasePatients withType2 Diabetes[J]．InternMed，2014，53:195-203．

[12]Hiroki F，Hisanori T,Hiroko M,et al．DPP-4 inhibition with alogliptin on top of angiotensinⅡtype 1 receptor blockade ameliorates albuminuria via up-regulation of SDF-1 in type 2 diabetic patients with incipient nephropathy[J]．Endocrine Journal，2014，61(2):159-166．

R977.1+5

A

1006-4931(2015)21-0255-02

2015-05-07)