臨床營(yíng)養(yǎng)支持存在的一些問題與爭(zhēng)議

李瀟瀟，劉　芳，翟所迪（北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191）

·藥學(xué)服務(wù)·

臨床營(yíng)養(yǎng)支持存在的一些問題與爭(zhēng)議

李瀟瀟，劉芳，翟所迪（北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191）

科學(xué)、合理的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)改善患者的臨床結(jié)局具有重要意義。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與營(yíng)養(yǎng)不良的調(diào)研結(jié)果、臨床營(yíng)養(yǎng)藥物的發(fā)展與使用現(xiàn)狀等，論述營(yíng)養(yǎng)藥物在臨床實(shí)踐中存在應(yīng)用不足與過(guò)度濫用并存、腸外腸內(nèi)藥品應(yīng)用比例亟待改進(jìn)等問題。同時(shí)提出四個(gè)在營(yíng)養(yǎng)支持研究中頗具爭(zhēng)議的問題并深入探討，包括谷氨酰胺和ω-3脂肪酸在危重患者中的應(yīng)用，危重患者腸外營(yíng)養(yǎng)干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇，以及產(chǎn)品化與個(gè)體化腸外營(yíng)養(yǎng)混合液的比較。旨在引起臨床相關(guān)人員對(duì)營(yíng)養(yǎng)藥物合理、規(guī)范應(yīng)用的重視，繼續(xù)探索我國(guó)營(yíng)養(yǎng)支持的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

腸外營(yíng)養(yǎng)；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；指南；循證醫(yī)學(xué)

營(yíng)養(yǎng)支持不僅可為患者提供全面、充足的機(jī)體所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還在減弱應(yīng)激代謝反應(yīng)、防止細(xì)胞氧化損傷、調(diào)控免疫應(yīng)答等多個(gè)方面具有重要作用，旨在預(yù)防或糾正營(yíng)養(yǎng)不足，維持并改善機(jī)體功能，促進(jìn)患者康復(fù)。本文所述的營(yíng)養(yǎng)支持即為臨床通用的“營(yíng)養(yǎng)支持”，涵蓋了營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（nutritional supplement）、營(yíng)養(yǎng)支持（nutrition support）以及營(yíng)養(yǎng)治療（nutrition therapy）[1]三個(gè)部分。根據(jù)給藥途徑，營(yíng)養(yǎng)支持可分為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition，EN）和腸外營(yíng)養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）。其中EN包括口服和管飼兩種途徑，前者有口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（oral nutritional supplements，ONS）和全量供給兩種情況[2]。對(duì)于存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)或營(yíng)養(yǎng)不良（營(yíng)養(yǎng)不足）的患者，應(yīng)結(jié)合臨床采用適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持方案。

1　營(yíng)養(yǎng)支持中存在的問題

1.1營(yíng)養(yǎng)支持診療不合理，應(yīng)用不足和過(guò)度濫用并存

2 0 0 4年蔣朱明教授將營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具NRS2002引入我國(guó)，2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)（CSPEN）制訂出我國(guó)第一部臨床營(yíng)養(yǎng)診療指南，并于2008年進(jìn)行了修訂[3]。2005 – 2008年期間，CSPEN通過(guò)“營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)支持與結(jié)局”協(xié)作組，對(duì)我國(guó)13個(gè)大城市超過(guò)2萬(wàn)名住院患者的營(yíng)養(yǎng)支持現(xiàn)狀進(jìn)行了調(diào)研。根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，我國(guó)營(yíng)養(yǎng)不良和營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的總發(fā)生率分別超過(guò)10.4%和33.8%。在有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者中，僅有33%的患者接受了營(yíng)養(yǎng)支持，然而在三甲醫(yī)院和中小醫(yī)院，分別有15.3%和10%無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者也接受了營(yíng)養(yǎng)支持[4-5]。可見我國(guó)的營(yíng)養(yǎng)支持存在應(yīng)用不足和過(guò)度濫用的情況，亟需進(jìn)一步普及營(yíng)養(yǎng)支持的理念、規(guī)范指南的使用[6]。例如促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具NRS2002的廣泛使用，若能將其納入我國(guó)醫(yī)保范圍，也許是改進(jìn)營(yíng)養(yǎng)支持合理化的重要措施。

1.2腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)藥物應(yīng)用比例存在一定的改進(jìn)空間

與PN相比，EN治療費(fèi)用相對(duì)低廉，可通過(guò)對(duì)腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的保護(hù)降低腸源性感染風(fēng)險(xiǎn)。因此國(guó)內(nèi)外指南均指出，進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)，對(duì)腸道尚有功能的患者，應(yīng)首先考慮EN，只有在患者不耐受EN，或單獨(dú)使用EN不能滿足營(yíng)養(yǎng)需求時(shí)，才聯(lián)合或單獨(dú)使用PN[7]。目前發(fā)達(dá)國(guó)家營(yíng)養(yǎng)藥物以EN為主，EN與PN比例約為10∶1，然而我國(guó)不同規(guī)模醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)道的這一數(shù)據(jù)范圍在1∶1[8]～ 1∶5.9[4]，存在一定失衡。分析原因可能是由于我國(guó)EN發(fā)展較晚以及受醫(yī)保報(bào)銷目錄限制，這在一定程度上影響了治療方案的制定。值得借鑒的是，通過(guò)成立“營(yíng)養(yǎng)支持小組”（nutrition support team，NST），以多學(xué)科協(xié)作的方式對(duì)全院營(yíng)養(yǎng)藥物應(yīng)用進(jìn)行規(guī)范，北京協(xié)和醫(yī)院PN比例已由2005年的70%降低到2007年的40% ～ 50%[9]。通過(guò)宣傳、培訓(xùn)和多學(xué)科管理，北京大學(xué)第三醫(yī)院2012年P(guān)N比例也降至50%[8]。

2　營(yíng)養(yǎng)支持中尚存爭(zhēng)議的問題

隨著營(yíng)養(yǎng)支持的發(fā)展，這一領(lǐng)域近年來(lái)越來(lái)越多地受到循證醫(yī)學(xué)的影響，一些新的研究證據(jù)使得以往的研究結(jié)論被重新評(píng)估，并要求在臨床實(shí)踐中及時(shí)對(duì)指南進(jìn)行更新，摒棄陳舊知識(shí)，不斷探尋最佳治療方案。

2.1對(duì)于谷氨酰胺用于危重患者的重新評(píng)價(jià)

早期研究顯示添加了谷氨酰胺的配方可降低危重患者的死亡率與院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前均認(rèn)為經(jīng)EN途徑常規(guī)補(bǔ)充谷氨酰胺的證據(jù)不足；由于受兩項(xiàng)高質(zhì)量RCT結(jié)果的影響[11-12]，其經(jīng)PN途徑補(bǔ)充的有效性也同樣受到質(zhì)疑。

盡管臨床存在對(duì)于危重患者通過(guò)EN添加谷氨酰胺的情況，但是尚未獲得國(guó)內(nèi)外指南的推薦[3，13-14]。2002年Novak等[15]就通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出含谷氨酰胺的EN配方不能減少危重患者的死亡率。2014年我國(guó)Chen等[16]通過(guò)薈萃分析也得出一致結(jié)論，并推測(cè)這可能是由于大多數(shù)危重患者存在胃腸功能障礙，從而影響了谷氨酰胺的吸收。

近年來(lái)，危重患者PN添加谷氨酰胺出現(xiàn)較多新的研究證據(jù)，2011年Andrews等[11]發(fā)表了SIGNET的研究結(jié)果，對(duì)入ICU超過(guò)48 h、且EN治療失敗者，給予含有谷氨酰胺20.2 g·d-1的PN配方至少連續(xù)5 d，并不能減少其住院時(shí)間、14 d感染率、6個(gè)月死亡率以及SOFA評(píng)分。2013年Heyland等[12]報(bào)道了REDOXS的研究結(jié)果，對(duì)入ICU 24 h內(nèi)、多器官功能衰竭（MOF）并接受機(jī)械通氣者，給予較大劑量谷氨酰胺（谷氨酰胺0.35 g·kg-1·d-1或谷氨酰胺雙肽0.5 g·kg-1·d-1）的PN配方至少5 d，可能增加其院內(nèi)和6個(gè)月死亡率、延長(zhǎng)ICU和總住院天數(shù)。基于REDOXS的研究特點(diǎn)，2013年加拿大危重營(yíng)養(yǎng)實(shí)踐指南（CCPGs）強(qiáng)烈推薦“對(duì)休克與MOF患者不適用谷氨酰胺”且“尚無(wú)充分證據(jù)顯示對(duì)接受EN的重癥患者需要靜脈補(bǔ)充谷氨酰胺”[17]。2014年Chen等[16]發(fā)表的薈萃分析納入了SIGNET和REDOXS等18項(xiàng)RCT研究，結(jié)果提示含谷氨酰胺的PN配方不能顯著減少死亡率或住院時(shí)間，甚至高劑量組（≥ 0.5 g·kg-1·d-1）死亡率有顯著上升；但是添加谷氨酰胺的PN仍可顯著降低院內(nèi)感染率。

目前，靜脈給予谷氨酰胺導(dǎo)致死亡率增加的機(jī)制仍然未知，因此對(duì)于諸如血漿谷氨酰胺水平較低、不存在休克與MOF的患者，尚不能除外以較小劑量的谷氨酰胺行PN支持使其獲益的可能性。如何結(jié)合臨床表現(xiàn)，選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)、通過(guò)合適的支持途徑、給予適應(yīng)證人群以合適的藥物劑量與療程，仍值得深入探討。

2.2對(duì)于ω-3脂肪酸用于危重患者的重新評(píng)價(jià)

之前的觀點(diǎn)表明ω-3脂肪酸可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和影響細(xì)胞膜完整性，一方面降低炎性物質(zhì)在應(yīng)激后的產(chǎn)生與釋放，一方面促進(jìn)炎性物質(zhì)的吞噬，從而改善免疫功能[18]。因此有研究和指南均建議“在圍手術(shù)期有營(yíng)養(yǎng)不良或有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持的患者，尤其是危重癥患者可添加特殊營(yíng)養(yǎng)素：ω-3脂肪酸（牛津推薦意見分級(jí)C級(jí)）”[3，19]。然而2011年兩項(xiàng)大型臨床多中心RCT[20-21]結(jié)果提示，無(wú)論是EN給予ω-3脂肪酸還是含ω-3脂肪酸的復(fù)方營(yíng)養(yǎng)制劑，均不能使急性肺損傷的危重患者減少機(jī)械通氣時(shí)間或60 d死亡率，也不能使其延緩其器官衰竭的速率。對(duì)此，2013年版CCPGs[17]新增了1條推薦意見，認(rèn)為“沒有充足證據(jù)推薦危重患者單獨(dú)補(bǔ)充魚油制劑”；同時(shí)降級(jí)了1條推薦意見，即不完全支持“急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者應(yīng)選擇含魚油和抗氧化劑的EN制劑”。同期Palmer等[22]對(duì)危重患者PN添加ω-3脂肪酸的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，未發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸可降低死亡率、感染發(fā)生率以及ICU住院時(shí)間，由于納入的研究質(zhì)量不高，其結(jié)論仍值得進(jìn)一步探討。

2.3危重患者PN干預(yù)的時(shí)機(jī)選擇

危重患者入住ICU應(yīng)開展早期EN，但由于創(chuàng)傷應(yīng)激早期的內(nèi)環(huán)境與血流動(dòng)力學(xué)并不穩(wěn)定，在無(wú)法達(dá)到能量目標(biāo)時(shí)應(yīng)盡早聯(lián)合PN干預(yù)。然而PN干預(yù)的時(shí)機(jī)選擇上卻存在不一致觀點(diǎn)，2008年版歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）指南[13]推薦：對(duì)重癥患者行EN 2 d后未達(dá)熱量目標(biāo)者應(yīng)聯(lián)合PN（蘇格蘭學(xué)院間指南協(xié)作網(wǎng)推薦意見分級(jí)C級(jí)）；2009年版美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ASPEN）指南則認(rèn)為入住ICU 1周內(nèi)不能進(jìn)行EN者，無(wú)需進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療（五級(jí)推薦意見法C級(jí)）；對(duì)無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良的危重患者，即使EN未達(dá)熱量目標(biāo)，仍推薦住院7 d后再開始PN（五級(jí)推薦意見法E級(jí)）[14]。雖然在指南制定時(shí)ASPEN指南的證據(jù)級(jí)別較低，但是2011年Casaer等[23]發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模RCT研究（EPaNIC）支持了ASPEN的觀點(diǎn)：較之于早期PN組（第3天），晚期PN組（第8天）并發(fā)癥的發(fā)生率較低，ICU時(shí)間和住院時(shí)間分別縮短1 d和2 d，總費(fèi)用可減少1110歐元。由于該研究設(shè)計(jì)存在一定缺陷，2年后作者對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了二次分析[24]，仍然發(fā)現(xiàn)無(wú)論根據(jù)疾病種類還是嚴(yán)重程度分組，患者均不能通過(guò)早期PN獲益，且過(guò)多的氨基酸或能量補(bǔ)充對(duì)患者的預(yù)后不利。2014年Harvey等[25]發(fā)表的另一項(xiàng)RCT研究（CALORIES）也證實(shí)了患者在入ICU 36 h內(nèi)接受營(yíng)養(yǎng)支持，除PN組的低血糖及嘔吐發(fā)生率方面較EN組的低以外，兩組在30 d和90 d死亡率、感染發(fā)生率、并發(fā)癥及總能量攝入方面均無(wú)差異。然而，2013年有兩項(xiàng)高質(zhì)量RCT研究結(jié)果不完全支持這一觀點(diǎn)：Doig等[26]發(fā)表的研究結(jié)果提示，對(duì)于無(wú)法耐受EN的危重患者，早期PN（入ICU 24 h內(nèi)）與標(biāo)準(zhǔn)PN方案（入ICU 2.8 d）在不良反應(yīng)發(fā)生率上雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是早期PN能降低機(jī)械通氣時(shí)間。Heidegger等[27]在Lancet上發(fā)表的研究也證實(shí)了無(wú)法在3 d內(nèi)行有效EN的危重患者，從第4天起采用EN聯(lián)合PN仍可降低其28 d感染率。以上這些不一致的結(jié)論可能由多種原因造成，如患者的異質(zhì)性，包括BMI[28]、入ICU時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[29]、熱量攝入目標(biāo)、血糖控制以及原發(fā)性疾病種類與治療方案等，因此相關(guān)結(jié)論仍值得進(jìn)一步研究。

2.4標(biāo)準(zhǔn)化的PN混合液與個(gè)體化的PN混合液比較

PN可采用多瓶輸液系統(tǒng)（multiple bottle system，MBS）或全合一（all in one，AIO）系統(tǒng)進(jìn)行輸注，通常認(rèn)為對(duì)于生命體征較穩(wěn)定的患者，AIO較MBS有更安全、更有效以及風(fēng)險(xiǎn)更低的優(yōu)勢(shì)。AIO可由藥師或護(hù)士根據(jù)要求將多種成分混合配置成個(gè)體化的即用型PN，也可采用標(biāo)準(zhǔn)化PN，包括AIO成品與帶分隔管腔結(jié)構(gòu)的營(yíng)養(yǎng)液袋（multi-chamber bag，MICB）。Blanchette等[30]的研究表明標(biāo)準(zhǔn)化的PN配方適用于80%以上的患者，其不僅在達(dá)到目標(biāo)熱量上與個(gè)體化PN配方同樣有效，并且可以極大地避免配置和輸注過(guò)程中因污染而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，對(duì)于PN混合液的日需求量為5個(gè)或更少的機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)是具有成本效益的。

目前，一些醫(yī)院還未設(shè)立靜脈藥物配置中心，仍由護(hù)士在病區(qū)配置個(gè)體化的PN混合液，一些中小醫(yī)院仍普遍采用MBS方式進(jìn)行PN，這些都給營(yíng)養(yǎng)支持帶來(lái)了一定的安全風(fēng)險(xiǎn)。盡管相比之下標(biāo)準(zhǔn)化的PN混合液具有一定優(yōu)勢(shì)，但是其價(jià)格相對(duì)較高，并且對(duì)于如新生兒、病情變化大的危重患者、以及需要長(zhǎng)期家庭PN的特殊群體，個(gè)體化的PN仍是首選[31]。隨著標(biāo)準(zhǔn)化PN制劑的推廣，如何評(píng)價(jià)其與個(gè)體化PN制劑之間的性價(jià)比、如何在適應(yīng)證方面對(duì)特殊群體進(jìn)行更準(zhǔn)確的界定、如何規(guī)范MICB在病區(qū)的配置與使用等問題仍然值得進(jìn)一步探討。

3　小結(jié)

綜上所述，營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于患者臨床結(jié)局的改善具有重要作用。隨著營(yíng)養(yǎng)藥品種類的增加，功能的不斷細(xì)化，以及臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，對(duì)我國(guó)相關(guān)醫(yī)療人員提出了挑戰(zhàn)——如何規(guī)范營(yíng)養(yǎng)支持，保障患者用藥安全，既要用對(duì)用足又要防止濫用。我們正處于大數(shù)據(jù)時(shí)代，以往的研究結(jié)果可能被新的證據(jù)所動(dòng)搖。對(duì)于這些新的證據(jù)進(jìn)行合理地解讀、總結(jié)及利用，可促進(jìn)醫(yī)療資源的合理分配，同時(shí)使患者獲益最大化，因此值得每一位參與臨床營(yíng)養(yǎng)支持的醫(yī)療人員思考。

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The present situation and controversial issues of nutrition support in clinic

LI Xiao-xiao, LIU Fang, ZHAI Suo-di(Department of Pharmacy, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China)

Patients will benefit from scientific and reasonable nutrition support in clinical practices. This article focus on the problems in nutrition practices by reviewing the research results of nutritional risk and malnutrition, the development and present application of nutrition drugs and so on. Meanwhile, advance of the study on four controversial issues of nutrition support was also introduced, including the application of glutamine and omega-3 polyunsaturated fatty acids supplement in critically ill patients, timing of parenteral nutrition in critically ill patients, and comparison of standardized versus custom parenteral nutrition. Clinicians should devote more attention to rational and standard administration of nutrition drugs, as well as provide more evidences in nutrition support.

Parenteral nutrition; Enteral nutrition; Guidelines; Evidence based medicine

R977

A

1672 – 8157(2015)02 – 0116 – 04

衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（56495-04）

翟所迪，男，教授，主任藥師，主要從事藥事管理及醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：zhaisuodi@163.com

李瀟瀟，女，藥師，主要從事藥代動(dòng)力學(xué)與臨床藥理學(xué)工作。E-mail：lxxsunshine@gmail.com

（2014-11-18

2015-02-16）