TPP框架協(xié)議草簽背景下談我國新藥審批制度改革

高雅，王超

·講座·

TPP框架協(xié)議草簽背景下談我國新藥審批制度改革

高雅*，王超*

編者按

近年，知識產(chǎn)權(quán)，特別是專利在促進(jìn)我國醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展中的作用越來越大。隨著我國國家知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略的逐步推進(jìn)，醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)由仿制向自主創(chuàng)新的模式轉(zhuǎn)變將成為大勢所趨。為了能及時有效地保護(hù)科研人員的智力成果，申請專利是最佳選擇。為了幫助廣大醫(yī)藥工作者進(jìn)一步了解醫(yī)藥及生物領(lǐng)域知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的政策和法律法規(guī)，提高發(fā)明專利申請文件的質(zhì)量，了解專利局的審查實(shí)踐，更好地做好專利申請工作。我刊特邀了國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心相關(guān)專家撰寫了系列講座，希望能夠?qū)︶t(yī)藥企業(yè)，科研院所的相關(guān)工作人員提供一定的幫助。

“跨太平洋戰(zhàn)略經(jīng)濟(jì)伙伴協(xié)定”（TPP）于 2015年10月5日取得實(shí)質(zhì)性突破，美國、日本和其他 10 個泛太平洋國家在亞特蘭大召開的部長級會議中達(dá)成框架協(xié)議，該協(xié)議旨在消除協(xié)議國家間從汽車到大米在內(nèi)的廣大商貿(mào)產(chǎn)品的貿(mào)易壁壘，協(xié)議的全文由成員國新西蘭在北京時間11月5日率先在其政府網(wǎng)站上公布。其中，知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)規(guī)則的談判是 TPP 框架協(xié)議商討的重要部分，本文以 TPP協(xié)議關(guān)于藥品專利保護(hù)和新藥審批相關(guān)進(jìn)展為契機(jī)，比較中國和美國在新藥審批制度方面的種種差異，通過全面深入的比較研究，為我國正在進(jìn)行中的新藥審批制度改革提出建議。

近年來，美國一直不遺余力地推動 TPP 框架協(xié)議的磋商和簽署，試圖進(jìn)一步構(gòu)建以美國為主導(dǎo)，按照美國“游戲規(guī)則”運(yùn)行的所謂自由貿(mào)易體系。TPP 協(xié)議最初是由新西蘭、新加坡、智利和文萊四個國家發(fā)起的一項多邊自由貿(mào)易協(xié)定，經(jīng)過成員的逐步擴(kuò)充，目前形成了以美國主導(dǎo)，日本、加拿大、澳大利亞、墨西哥、越南、秘魯、馬來西亞等 12 個成員國參與，涵蓋全球 40% 的經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出的龐大成員國體系，談判至今已經(jīng)進(jìn)行了 5年多，該體系設(shè)置了較高的貿(mào)易標(biāo)準(zhǔn)以及更加嚴(yán)格的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，其中，知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)規(guī)則的談判是 TPP 框架協(xié)議磋商的最重要的部分之一，如果 TPP 協(xié)議最終正式簽署，其中關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)尤其是新藥保護(hù)的相關(guān)條款將對世界生物醫(yī)藥行業(yè)具有重大的影響，雖然對于我國而言，目前加入 TPP 貿(mào)易體系的條件并不成熟，但是我們需要充分了解美國制定的這一全新的貿(mào)易體系，深入分析它對我國醫(yī)藥行業(yè)的影響，做到知己知彼，百戰(zhàn)不殆。

TPP 協(xié)議的全文共有 30 章，2000 多頁，其中與知識產(chǎn)權(quán)直接相關(guān)的章節(jié)長達(dá) 74 頁，通過目前公開 TPP 框架協(xié)議全文關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的條款來看，TPP 協(xié)議在以下方面進(jìn)行了調(diào)整性規(guī)定：①新藥專利期的合理化調(diào)整。美國為了保證合約的順利簽署，在生物制劑專利保護(hù)期方面進(jìn)行了一定的讓步，沒有堅持其對生物制劑最長 12年保護(hù)期的要求，協(xié)議最終規(guī)定各成員國在一種新藥被批準(zhǔn)銷售后，至少 5年內(nèi)禁止他人開發(fā)仿制藥。對于生物制劑的保護(hù)則提供了可選擇的最長 8年的保護(hù)期［1］；②TPP 協(xié)議制定了更為嚴(yán)格的新藥以及化學(xué)制劑數(shù)據(jù)保護(hù)規(guī)范，例如，其對新藥研發(fā)的相關(guān)數(shù)據(jù)提供了至少 5年專有保護(hù)，相關(guān)數(shù)據(jù)包括大量的臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以證明新的治療方法安全有效。想要獲得審批的生物仿制藥公司需要提供自己的臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)以證明安全和效能，或者可以等數(shù)據(jù)保護(hù)期結(jié)束，利用創(chuàng)新者在簡化審批中事先批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，因此，制定更嚴(yán)格的數(shù)據(jù)保護(hù)使得仿冒商無法更快地使用現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)授予仿制藥以市場準(zhǔn)入。對于農(nóng)業(yè)相關(guān)的化學(xué)試劑，TPP 協(xié)議提供了更為嚴(yán)格的 10年的相關(guān)數(shù)據(jù)的專有保護(hù)，這對發(fā)展中國家仿制農(nóng)業(yè)化學(xué)試劑并進(jìn)入成員國市場設(shè)置了更嚴(yán)格的障礙；③“對任何已知產(chǎn)品的新的用途或新的使用方法”提供專利保護(hù)，使得跨國藥企基于現(xiàn)有專利產(chǎn)品通過微小的“創(chuàng)新”，不斷產(chǎn)生衍生藥物，形成事實(shí)上的專利永續(xù)狀態(tài)，對市場進(jìn)行永續(xù)霸占。由于跨國藥企創(chuàng)新藥專利期的延伸，創(chuàng)新藥與衍生藥的專利永續(xù)霸占以及仿制藥臨床數(shù)據(jù)受限，增加了發(fā)展中國家以及欠發(fā)達(dá)國家的醫(yī)保負(fù)擔(dān)。此外，為了遏制某些國家在 PCT 專利審批時的拖沓行為，TPP 協(xié)議還特別規(guī)定，對于非申請人過錯導(dǎo)致的專利審批拖延超過 5年（以申請文件遞交日起算）或超過 3年（以申請人要求專利進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查之日起算），成員國需要延長保護(hù)期以補(bǔ)償申請人由于其不合理拖延造成的損失。這項規(guī)定通過縮短專利審批時間，有效地延長了專利的事實(shí)保護(hù)期。

針對國內(nèi)而言，為了更好地應(yīng)對知識產(chǎn)權(quán)規(guī)則以及藥物專利保護(hù)的全球性規(guī)范化、嚴(yán)格化的大趨勢，我國需要更加重視創(chuàng)新藥的研發(fā)、提高創(chuàng)新類新藥審批效率、加快與國際接軌，只有這樣才能在未來的 TPP 框架下占領(lǐng)屬于我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一席之地，下面我們通過對比中國和美國在新藥審批制度中的異同以及目前的創(chuàng)新現(xiàn)狀，提出我國在新藥審批制度改革中需要注意的相關(guān)問題以及若干建議。

1 美國創(chuàng)新藥物審批程序

美國具有全世界最嚴(yán)格的新藥審批制度，從統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，一種研制的新藥從實(shí)驗室到消費(fèi)者平均需要花費(fèi) 10～15年的時間，均值投入為 8 億美金，失敗率極大，平均每篩選 5000～10 000 種化合物才能獲得一種新藥。以羅氏研發(fā)銀杏內(nèi)酯為例，研發(fā)總成本為 66.145 億元人民幣、需花費(fèi) 7 000 874 個小時、進(jìn)行 6587 次實(shí)驗、423 個研究者參與研發(fā)，最后得到藥物銀杏內(nèi)酯，這樣的研發(fā)成本和耗費(fèi)的時間是絕大多數(shù)企業(yè)無法承受的。根據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)，美國創(chuàng)造了世界上 60%～70% 的新藥，而我國 97% 為仿制藥。由此可見，嚴(yán)格的審批制度并沒有扼殺新藥的誕生，反而通過早期介入藥品研發(fā)以及規(guī)范研發(fā)流程催生了眾多經(jīng)得起市場和消費(fèi)者檢驗的創(chuàng)新藥品。因此，我們有必要深入了解美國的新藥審批和評價體系的構(gòu)成和運(yùn)行情況。

在美國，一般而言，從一個實(shí)驗室發(fā)現(xiàn)的新化合物發(fā)展成為一個治療疾病的藥物，需要經(jīng)過如下開發(fā)階段：臨床前研究（一般 2～10年）——臨床前試驗（一般 3～6年）——新藥臨床研究申請—— I 期臨床試驗—— II 期臨床試驗—— III 期臨床試驗——新藥申請——批準(zhǔn)上市。下面對上述流程中涉及審批的部分進(jìn)行簡單介紹。

1.1 新藥臨床研究申請

當(dāng)一個化合物通過了臨床前試驗后，就可以向 FDA 提交新藥臨床研究申請，以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗以及開始后續(xù)研究。如果在提交申請后 30 d 內(nèi) FDA 沒有駁回申請，那么該新藥臨床研究申請即被視為有效，表示FDA 認(rèn)可相關(guān)廠商可以開始著手進(jìn)行人體試驗的相關(guān)研究。新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的詳細(xì)材料：計劃將在什么地方，由誰以及如何進(jìn)行臨床試驗的全面說明；新化合物的結(jié)構(gòu)；投藥方式；動物試驗中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過機(jī)構(gòu)審評委員會的審查和通過。每年必須向 FDA 和機(jī)構(gòu)審評委員會匯報臨床試驗的進(jìn)程和結(jié)果。

1.2 I 期臨床試驗

這一階段的臨床試驗一般需要征集 20～100 名身體狀況健康的志愿者進(jìn)行試驗研究。該階段的實(shí)驗?zāi)康闹饕菫榱颂峁┰撍幬锏陌踩再Y料，包括但不限于該藥物的安全劑量范圍，同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時間的數(shù)據(jù)和資料。根據(jù)經(jīng)驗，該階段的臨床試驗獲得 FDA 認(rèn)可和通過的概率較大。

1.3 II 期臨床試驗

這一期的臨床試驗通常需要征集 100～500 名相關(guān)患者進(jìn)行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。II 期臨床試驗是新藥臨床評價中最關(guān)鍵的一期試驗。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)、盲法、對照臨床試驗。

1.4 III 期臨床試驗

這一期的臨床試驗通常需 1000～5000 名臨床和住院患者，一般要求試驗在多個醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。該階段試驗一般采取多中心，安慰劑或（和）有效對照劑，對照和雙盲法試驗。III 期臨床試驗是整個臨床試驗中最主要的一步。該階段的臨床試驗失敗率較大，成為眾多醫(yī)藥巨頭的滑鐵盧。

1.5 新藥申請

在完成所有三個階段的臨床試驗并分析所有資料及數(shù)據(jù)，如證明該藥物的安全性和有效性，則可以向 FDA 提交新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學(xué)資料，通常申請材料多達(dá) 100 000 頁，甚至更多。按照法規(guī)，F(xiàn)DA 應(yīng)在 6 個月內(nèi)審評完新藥申請。但是由于大部分申請材料過多，而且有許多不規(guī)范之處，因此往往不能在這么短的時間內(nèi)完成。1999年對于單個化學(xué)分子藥的審評時間平均為12.6 個月［2］。

1.6 批準(zhǔn)上市

一旦 FDA 批準(zhǔn)新藥申請后，該藥物即可正式上市銷售，供醫(yī)生和患者選擇。但是還必須定期向 FDA 呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對于有些藥物，F(xiàn)DA 還會要求其在上市以后做第 IV 期臨床試驗，以觀測其長期副作用。此外，對于療效顯著改進(jìn)以及治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，可以通過美國的 FDA 特殊審評程序快速通道，在保證嚴(yán)謹(jǐn)性的前提下獲得最快速度的審批和上市許可。

2 中國創(chuàng)新藥物審批程序及存在不足

在我國，審批流程大體與美國相似，主要分為以下階段：項目立項——臨床前試驗——臨床試驗的申報和審批——I 期臨床試驗—— II 期臨床試驗—— III 期臨床試驗——新藥注冊審批申請——批準(zhǔn)上市—— IV 期臨床試驗——管制生產(chǎn)。但與美國相比，我國新藥審批制度存在以下問題：

2.1 藥品審批積壓嚴(yán)重

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的《2014年度藥品審評報告》顯示，2014年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心完成了 5261 個藥品注冊申請的技術(shù)審評，較 2013年的審評完成量增加了 12.9%，待審任務(wù)積壓 18597 件，較 2013年又增加了 4362 個。由此可見，我國藥品審批積壓問題已經(jīng)十分嚴(yán)重，其中一個重要的原因是我國藥審人員嚴(yán)重不足，食藥監(jiān)總局人士表示，“負(fù)責(zé)國家藥品注冊技術(shù)審評工作的藥審中心，目前在編人員一共115 人，其中技術(shù)審評崗位人員僅有 89 人”，這樣的人才儲備顯然無法承擔(dān)日漸繁重的藥品審批任務(wù)。此外，新藥審批涉及很多專業(yè)知識，只有具備一定專業(yè)知識的專業(yè)人員才能勝任，目前我國顯然缺乏足夠多的人力資源儲備來應(yīng)對這一問題。

2.2 審批時限靈活性差，缺乏目標(biāo)式的審批理念

我國的藥品審批進(jìn)度慢一直以來備受業(yè)界詬病，其審批缺乏針對性和靈活性是其審批進(jìn)度慢的一個最重要原因。眾所周知，我國已經(jīng)成為宮頸癌肆虐的“重災(zāi)區(qū)”，中國每年約有 10 萬新發(fā)病例，占世界子宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的五分之一，每年約 3 萬婦女死于子宮頸癌?，F(xiàn)有的研究成果已經(jīng)證實(shí)：高達(dá) 99% 的子宮頸癌病例都與人乳頭狀瘤病毒有直接關(guān)系，宮頸癌是唯一可用疫苗來預(yù)防的癌癥，目前已經(jīng)上市多年的針對人乳頭狀瘤病毒的宮頸癌疫苗產(chǎn)品能夠有效預(yù)防 80% 的宮頸癌的發(fā)生。2014年12月3日，WHO發(fā)布新指導(dǎo)，提倡女性注射 HPV 疫苗，進(jìn)行子宮頸癌篩查，以做好宮頸癌防控。早在 2006年，經(jīng)美國 FDA 批準(zhǔn)，HPV 疫苗成為世界上首個預(yù)防癌癥的疫苗。

目前，在全球范圍應(yīng)用的 HPV 疫苗主要有兩款，一是由默沙東公司研發(fā)的“佳達(dá)修”（Gardasil），另一個是由葛蘭素史克研發(fā)的“卉妍康”（Cervarix）。根據(jù) WHO 公布的數(shù)據(jù)，自 HPV 疫苗問世以來，全球超過 120 個國家準(zhǔn)許 HPV 疫苗接種注射，超過 33 個國家推行了疫苗接種計劃。HPV 疫苗誕生 9年以來，已挽救了上百萬人的生命。目前為止，已經(jīng)有超過 4 家企業(yè)（2 家國外公司、2 家國內(nèi)公司）在中國申請了宮頸癌疫苗的藥品審批。默沙東公司早在 2009年就在中國大陸開始了 Gardasil 的基礎(chǔ) III 期臨床試驗，而葛蘭素史克公司也在 2007年開始了在大陸地區(qū)的臨床試驗，雖然中國公司起步相對國外醫(yī)藥巨頭略晚，但是其中之一的廈門萬泰滄海生物科技有限公司的宮頸癌疫苗 III 期臨床試驗也已在 2012年11月啟動，至今已有3年時間，但是截至到目前，仍沒有一家公司通過我國食藥監(jiān)總局審批。究其原因，與我國食藥監(jiān)總局堅持以“二級以上瘤變”作為評價疫苗療效的替代終點(diǎn)有密切的關(guān)系。

我們知道，評價藥品有效性是 III 期臨床試驗最重要的目的，針對宮頸癌疫苗而言，雖然最佳判斷終點(diǎn)是出現(xiàn)不可逆的癌變，但由于個人從感染病毒到持續(xù)發(fā)作、再到癌變、最后形成惡性腫瘤，中間的過程會長達(dá) 10～20年不等的時間，醫(yī)藥廠商很難在短時間內(nèi)獲得大量的滿足食藥監(jiān)總局要求的有效臨床數(shù)據(jù)，因此，國際學(xué)術(shù)界已經(jīng)達(dá)成共識：“應(yīng)以持續(xù)感染作為終點(diǎn)”，如果使用疫苗后能防止持續(xù)感染或者降低持續(xù)感染率，就認(rèn)可疫苗的作用，即以“持續(xù)感染”作為判斷宮頸癌疫苗有效性的“替代終點(diǎn)”。2014年4月1日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《預(yù)防 HPV 疫苗試驗的主要終點(diǎn)專家小組報告》，其中提到：“建議將宮頸或肛門內(nèi) 6 個月或更長時間的 HPV 持續(xù)感染作為臨床試驗的替代終點(diǎn)指標(biāo)，以此評估疫苗的有效性”。由于國外包括日本、韓國等亞洲國家采用的判定疫苗有效性的方法與我國不同，縮短了臨床試驗時間，疫苗很快通過審批得以上市并已經(jīng)應(yīng)用多年。因此，在國內(nèi)迫切需要宮頸癌疫苗的現(xiàn)實(shí)需求情況下，應(yīng)該考慮以“持續(xù)感染”作為宮頸癌疫苗效果評價標(biāo)準(zhǔn)，提高審批的靈活性和針對性，盡快完成對相關(guān)宮頸癌疫苗的新藥審批工作。

2.3 缺乏針對性高、便于操作的特殊審批機(jī)制

依照公開數(shù)據(jù)，目前已知全球共有 7000 多種罕見病，其中僅有 400 多種疾病有相關(guān)治療藥物，國際上將治療罕見病的藥物稱為孤兒藥。在我國，這 400 種孤兒藥只有不到 20% 上市。更麻煩的是，在產(chǎn)的 80 多種孤兒藥中還時不時有品種存在一藥難求的狀況［3］。雖然我國已于 2009年出臺《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，將罕見病用藥審批列入特殊審批范圍，但是目前仍然缺乏對被認(rèn)定為孤兒藥的臨床藥物審批特別通道以及個性化的審批規(guī)定。反觀美國，F(xiàn)DA 考慮到孤兒藥由于受眾非常少，潛在市場小，藥企原本對研發(fā)這類藥缺乏興趣，因此在多個方面對孤兒藥審批給予了眾多的優(yōu)惠政策甚至立法支持。例如，1983年通過了一項法案，名為孤兒藥法案（Orphan Drug Act，ODA），其主要內(nèi)容和對孤兒藥研發(fā)的促進(jìn)主要表現(xiàn)在：①聯(lián)邦政府對藥企在孤兒藥的研發(fā)經(jīng)費(fèi)退稅（最高可達(dá) 50%），以及相關(guān)競爭性聯(lián)邦經(jīng)費(fèi)支持；②增強(qiáng)專利和孤兒藥市場化保護(hù)；③快速審批程序；④規(guī)模更小的臨床試驗。尤其是 FDA 充分考慮到孤兒藥受眾少，難以獲得大量的臨床數(shù)據(jù)，針對性的放寬了對臨床人數(shù)的要求，有的孤兒藥，即使是在 III 期臨床階段只有幾十個患者也最終批準(zhǔn)上市了。此外，孤兒藥的上市不但享有快速審批通道，并且一旦上市就有 7年的市場獨(dú)占期（無論是否享有有效的專利保護(hù)），正是由于美國政府在新藥審批方面對研發(fā)孤兒藥的廠商給予的巨大支持，促進(jìn)了美國醫(yī)藥公司對孤兒藥研發(fā)的熱情。截至 2013年4月，美國共有 377 種孤兒藥被 FDA 批準(zhǔn)。2012年FDA共批準(zhǔn)了 39 種新藥，其中，孤兒藥有 13 種，占了 33%，事實(shí)上，在過去 6年中，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的孤兒藥所占比例為33%～37%。FDA 新藥辦公室主任 John Jenkins 預(yù)測以后FDA 批準(zhǔn)的新藥中孤兒藥所占比例還會進(jìn)一步增長［4］。綜上所述，我國亟需開辟針對孤兒藥的快速審批綠色通道，通過對孤兒藥的個性化審批和研發(fā)資助實(shí)現(xiàn)我國孤兒藥領(lǐng)域研發(fā)水平的跨越式發(fā)展。

3 建議

新藥審批關(guān)系到整個醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，涉及國計民生，為了解決我國在創(chuàng)新藥物審批程序中存在的上述問題，現(xiàn)提出以下幾點(diǎn)針對性的建議僅供參考：

3.1 解決注冊申請積壓案件

為了加快提速新藥審批，解決藥品審批積壓問題，亟需引入一批具備醫(yī)藥專業(yè)知識背景的人才。因此，當(dāng)務(wù)之急，應(yīng)擴(kuò)充技術(shù)審批崗位人員，才可盡快緩解案件積壓情況。2015年7月31日，食藥監(jiān)總局已經(jīng)發(fā)布了《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見公告（2015年第 140 號）》，此文件釋放了新藥審批制度改革的信號。自從 2015年以來，在人員不足問題上，為了集中評審，緩解藥品審批積壓，國家食藥監(jiān)總局已經(jīng)在增加人才招聘，為了與歐美申報時間持平，組織專門小組對重新申報的品種進(jìn)行集中審批，大幅度緩解了藥品積壓的壓力。可見，食藥監(jiān)總局已開始儲備人力資源從而提速新藥審批；再者，提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)臨床試驗全過程監(jiān)管，堅決查處和打擊在資料申報過程中臨床試驗數(shù)據(jù)弄虛作假等行為，發(fā)現(xiàn)弄虛作假情況，必須依法從嚴(yán)處罰，對出具虛假試驗結(jié)果的研究機(jī)構(gòu)取消相關(guān)試驗資格，處罰結(jié)果向社會公布。最近，食藥監(jiān)總局征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見，而相關(guān)措施的出臺必將有助于解決積壓問題，盡快實(shí)現(xiàn)注冊申請和審評數(shù)量年度進(jìn)出平衡。

3.2 提供審批時效靈活的審批機(jī)制

鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評審批程序，對臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評，建立審批綠色通道。比如，加快審評審批兒童用藥、惡性腫瘤、孤兒藥、重大傳染病等疾病的創(chuàng)新藥、臨床急需藥物、列入國家科技重大專項和國家重點(diǎn)研發(fā)計劃的藥物、歐盟美國同步申請藥品以及創(chuàng)新治療方法、具有顯著治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥等對國計民生有重要影響的新藥和仿制藥，并且通過政策引導(dǎo)、配合稅收、用地等配套優(yōu)惠措施促進(jìn)相關(guān)企業(yè)提高對諸如孤兒藥、臨床急需藥物等小眾急需類藥品的研發(fā)和生產(chǎn)的投入，加快醫(yī)藥細(xì)分產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，爭取在某個或某些醫(yī)藥品種中取得國際領(lǐng)先的地位，從而帶動我國整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。

此外，針對跨國藥企的創(chuàng)新藥進(jìn)入中國存在滯后期，針對疾病的特效藥并未在國內(nèi)銷售等問題，國務(wù)院正式印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（2015年第44 號）》中提出：允許境外未上市新藥經(jīng)批準(zhǔn)后在境內(nèi)同步開展臨床試驗，鼓勵國內(nèi)臨床試驗機(jī)構(gòu)參與國際多中心臨床試驗，符合要求的試驗數(shù)據(jù)可在注冊申請中使用。對創(chuàng)新藥臨床試驗申請，重點(diǎn)審查臨床價值和受試者保護(hù)等問題，這些舉措對提高我國新藥審批時效性和靈活性開了一個好頭。

3.3 提高仿制藥質(zhì)量

TPP 框架協(xié)議中提及需要對原研藥臨床數(shù)據(jù)保護(hù)，將直接影響到在專利保護(hù)期內(nèi)，仿制藥無法借用原研藥臨床數(shù)據(jù)，需提供自己的臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)用于仿制藥審批。對于仿制藥大國的中國，亟需對仿制藥質(zhì)量低、雷同高、劑型混亂的現(xiàn)狀做出對策，提高仿制藥標(biāo)準(zhǔn)是新藥審批工作的重中之重。根據(jù)英國制藥和生物科技行業(yè)預(yù)測及分析公司Evaluate Pharma 分析，從 2012年1月1日起至 2016年 12月31日起的 5年間，全球?qū)⒂卸噙_(dá) 631 個專利藥到期，專利藥到期高峰的到來意味著仿制藥市場將獲得空前機(jī)遇。在美國，化學(xué)仿制藥由 FDA 醫(yī)藥評審與研究中心（CDER）屬下的仿制藥辦公室審批，主要審查幾個重點(diǎn)方面：生物等效性、化學(xué)生產(chǎn)/微生物控制、標(biāo)簽說明以及現(xiàn)場檢查。其中，生物等效性是仿制藥簡化新藥申請（abbreviated new drug application，ANDA）的關(guān)鍵，F(xiàn)DA 規(guī)定 ANDA 必須證明其仿制藥與參照藥的藥學(xué)等效性（PE）和生物等效性（BE）。BE 是評價兩個藥品的相對生物利用度，主要著眼于藥品性能的比較［5］。但在我國現(xiàn)行的仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要看活性成分和外觀，至于性狀是否和原研藥相符，以及和原研藥在給藥途徑、劑量、使用條件和臨床效果上的一致性標(biāo)準(zhǔn)“仍在探索”。換句話說，我國目前的大部分仿制藥僅能夠做到化學(xué)等同，而生物等同、安全等同以及臨床等同這些工作仍未得到有效重視和開展，這就導(dǎo)致了我國相當(dāng)一部分已經(jīng)上市的仿制藥的藥效無法和原研藥同日而語，在臨床上的表現(xiàn)難以令人滿意，以上種種現(xiàn)實(shí)造成了從 1950 -2012年我國的仿制藥利潤率僅為 5%～10%，與國際仿制藥 40%～60% 的利潤率顯然難以相提并論。因此，對于新藥審批調(diào)整中如何提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)，其中包括生物等效性檢驗、藥物輔料檢驗等重要方面需加以重視，例如，需要全面調(diào)整關(guān)于仿制藥的審批規(guī)范中對數(shù)據(jù)完整性的要求，提高我國仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)評審的技術(shù)門檻。此外，我們建議相關(guān)審批部門不僅要對主要活性成分進(jìn)行明確要求，還要進(jìn)一步提高對藥物輔料的使用標(biāo)準(zhǔn)，要求相關(guān)企業(yè)在審批中申報藥品所使用的輔料以及輔料生產(chǎn)企業(yè)的良好生產(chǎn)規(guī)范證書以及化驗分析證明。

4 結(jié)語

藥品的專利保護(hù)已經(jīng)成為 TPP 爭議的核心焦點(diǎn)，TPP框架協(xié)議中所謂的更高標(biāo)準(zhǔn)的自由貿(mào)易區(qū)模式，實(shí)際上包含了更高標(biāo)準(zhǔn)的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。如果該協(xié)定得以完全通過并被廣泛接受，意味著全球公共衛(wèi)生格局將產(chǎn)生重大的變化。在該大趨勢下，應(yīng)鼓勵我國藥企依靠創(chuàng)新驅(qū)動藥品發(fā)展，并提高我國新藥審批部門對創(chuàng)新類新藥審批效率，促進(jìn)企業(yè)研發(fā)更多具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，并爭取占領(lǐng)國際市場，只有這樣，才能充分調(diào)動藥企的研發(fā)積極性，加快推動我國由仿制藥大國向創(chuàng)新藥強(qiáng)國的轉(zhuǎn)變，更快更好地適應(yīng)由 TPP 框架協(xié)議簽訂即將帶來的全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新格局。

［1］ Gan G. The TPP agreement finalized， the five major influence to the biological pharmaceutical industry. Biodiscover.com， （2015-10-10）［2015-10-18］. http：//www.biodiscover.com/news/industry/122366.html.（in Chinese）

Gan G. TPP協(xié)議敲定， 對生物制藥行業(yè)的5大影響. 生物探索，（2015-10-10） ［2015-10-18］. http：//www.biodiscover.com/news/industry/ 122366.html.

［2］ The FDA approval process for NDA. Wenku.baidu.com， （2011-09-09）［2015-10-18］. http：//wenku.baidu.com/view/43bde57e27284b73f2425 092.html. （in Chinese）

FDA新藥審批流程. 百度文庫， （2011-09-09） ［2015-10-18］. http：// wenku.baidu.com/view/43bde57e27284b73f2425092.html.

［3］ Ma JZ. Orphan drugs need to save Chinese style. Medicine Observer，2015-10-15（A2） ［2015-10-18］. （in Chinese）

馬建忠. 孤兒藥需要中國式拯救. 醫(yī)藥觀察家報， 2015-10-15（A2）［2015-10-18］.［3］ Medical Cloud Information. Analysis of the development of orphan drugs from the examination and approval of FDA. Bioon.com（2014-04-14） ［2015-10-18］. http：//www.bioon.com/industry/market/ 594404.shtml. （in Chinese）

醫(yī)藥云端信息. 從FDA的審批分析孤兒藥的發(fā)展前景. 生物谷，（2014-04-14） ［2015-10-18］. http：//www.bioon.com/industry/market/ 594404.shtml.

［4］ Ministry of Commerce of the People's Republic of China. Guidelines for the export of drug registration technology. ［2015-10-18］. http：// policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c4.action. （in Chinese）

中華人民共和共商務(wù)部. 出口藥品注冊技術(shù)指南. ［2015-10-18］. http：//policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c4.action.

10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.021

100190 北京，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心

高雅，Email：yazi_g_123678@163.com；王超，Email：wangchao198461@gmail.com

*同為第一作者