冠心病與血脂異常的認(rèn)識(shí)進(jìn)展

王彥琦，張培影

冠心病與血脂異常的認(rèn)識(shí)進(jìn)展

王彥琦，張培影

血脂異常是冠心病重要和獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，越來(lái)越多的心血管專家通過(guò)藥物或非藥物方法糾正血脂異常，以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展，降低冠心病的發(fā)病率及死亡率。然而，經(jīng)過(guò)以目前臨床證據(jù)為指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療后，心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)依然存在，如何進(jìn)一步調(diào)節(jié)血脂以預(yù)防、阻斷或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展，使心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低，需要更深入的研究、探討。

冠心??；血脂異常；心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)；綜述

《中國(guó)心血管病報(bào)告2012》公布我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升態(tài)勢(shì)，心血管疾病已經(jīng)成為男性和女性人群的第一位死亡原因[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是心血管疾病最常見(jiàn)的類型，其危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、遺傳因素等，最重要的是血脂異常。經(jīng)過(guò)以目前臨床證據(jù)為指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療后，心血管疾病危險(xiǎn)因素的綜合控制取得了顯著成效，但患者仍然存在發(fā)生大血管、微血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，即心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)與諸多因素有關(guān)，最常見(jiàn)的是與以高甘油三酯(TG)、低高密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為特征的血脂異常有關(guān)，即血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，如何通過(guò)調(diào)節(jié)血脂異常降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)需要更深入的研究?，F(xiàn)將血脂異常與冠心病的認(rèn)識(shí)進(jìn)展綜述如下。

1 冠心病與血脂異常的關(guān)系

1．1 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 冠心病病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，而LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要病理基礎(chǔ)[3]。血脂紊亂會(huì)損傷內(nèi)皮功能，內(nèi)皮功能受損后，LDL-C被血管內(nèi)皮下的吞噬細(xì)胞攝取，并經(jīng)氧化修飾成氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)。Ox-LDL容易沉積在血管壁上，能促進(jìn)粥樣斑塊的形成，引起動(dòng)脈粥樣硬化病變。大量試驗(yàn)證實(shí)LDL-C是評(píng)估血脂異常患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)的有效臨床指標(biāo)。Baigent等[4]對(duì)過(guò)去20年共納入170 000 例患者的26項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果分析顯示，他汀能有效降低LDL-C水平，且每降低LDL-C 1．0 mmol/L可減少21%的主要心血管事件概率。然而，2011年美國(guó)心臟病年會(huì)上，SATURN研究證實(shí)[5]，他汀類藥物的強(qiáng)化治療雖然達(dá)到了既往任何試驗(yàn)所未觀察到的大比例斑塊逆轉(zhuǎn)，但仍有近1/3的患者斑塊繼續(xù)進(jìn)展，進(jìn)一步降低LDL-C帶來(lái)的剩余風(fēng)險(xiǎn)極其有限。歐美心血管專家更是提出“強(qiáng)化他汀時(shí)代的剩余風(fēng)險(xiǎn)”這一學(xué)說(shuō)。

盡管LDL-C評(píng)價(jià)血脂異常患者心血管風(fēng)險(xiǎn)有一定局限性，但不能否定其在動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程中的重要地位。2012 年美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)制定的《血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防管理指南》仍強(qiáng)調(diào)降低LDL-C的重要性。只有嚴(yán)格控制LDL-C水平，才能有效降低冠心病的發(fā)病率及死亡率。

1．2 三酰甘油 TG的增高是心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要組分。循環(huán)中升高的TG實(shí)際上反映的是體內(nèi)富含TG脂蛋白(TRL)及其殘粒濃度的增高，如極低密度脂蛋白(VLDL)和VLDL殘粒、乳糜微粒(CM)和CM殘粒的增加。升高的TG可通過(guò)脂質(zhì)交換引起高密度脂蛋白(HDL-C)降低、小而密脂蛋白膽固醇LDL-C(sLDL-C)升高，還可生成富含膽固醇酯的殘粒，sLDL-C是致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，并有促粥樣硬化斑塊破裂的作用。富含TG的極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)顆?？身樞蛐缘匾鹧軆?nèi)皮功能障礙和過(guò)氧化，其水平與纖溶酶原激活物抑制劑-1( PAI-1) 活性呈正相關(guān)，而后者又與MI等大血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]。

TG在心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有重要價(jià)值，提高對(duì)TG的認(rèn)識(shí)，有助于控制心血管的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)[7]。

1．3 高密度脂蛋白膽固醇 張玉美等[8]對(duì)6 419例冠心病患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，HDL-C隨著病變支數(shù)和病變程度( 冠狀動(dòng)脈病變Gensini 積分) 的增加而降低，呈明顯的負(fù)相關(guān)(P<0．001) 。Jafri等[9]對(duì)過(guò)去20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈明顯負(fù)相關(guān)，且這種關(guān)系獨(dú)立于LDL-C、他汀藥物使用的效力、年齡、高血壓、糖尿病，及是否吸煙等而持續(xù)存在。 大量研究發(fā)現(xiàn)HDL-C是心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，HDL-C水平降低與LDL-C水平升高對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病同樣危險(xiǎn)。Hausenloy等[10]復(fù)習(xí)大量資料后認(rèn)為，HDL-C水平過(guò)低(HDL-C<1．03 mmol/L) 是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)藥物或生活方式等治療升高HDL-C水平是逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化斑塊的主要治療方法，同時(shí)可使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。

1．4 非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C) non-HDL-C是通過(guò)TC減去HDL-C所得的數(shù)值。與LDL-C相比，non-HDL-C可以代表所有致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白，包括LDL-C、VLDL-C、中間密度脂蛋白(IDL-C)和CM。2011年ESC/EAS指南提出non-HDL-C為應(yīng)考慮的調(diào)脂目標(biāo)。任潔等[11]應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，對(duì)中國(guó)多省市心血管病危險(xiǎn)因素隊(duì)列中35歲～64歲基線無(wú)心血管疾病的29 937名研究，對(duì)象基線non-HDL-C水平和12年間急性冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中和缺血性心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)進(jìn)行分析，證實(shí)non-HDL-C增高可增加急性冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中和缺血性心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。證實(shí)non-HDL-C作為次要血脂管理目標(biāo)同樣適用于我國(guó)成人血脂管理。

1．5 超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 近年來(lái)研究認(rèn)為，局部或非局部的炎癥均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，hs-CRP是炎癥的敏感指標(biāo)，也是一種敏感的冠心病預(yù)測(cè)因子。冠心病患者h(yuǎn)s-CRP水平升高，可以預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生，且與冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。陳家堅(jiān)等[13]對(duì)高脂血癥患者血清hs-CRP與血脂水平進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平可影響hs-CRP水平，同時(shí)炎癥可影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致HDL-C降低，TG、TC、LDL-C升高。hs-CRP與血脂聯(lián)合檢測(cè)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病的診斷、治療及預(yù)后判斷有重要價(jià)值。

2 血脂異常的干預(yù)措施

2．1 非藥物治療 主要為飲食控制和治療性生活方式的調(diào)節(jié)。治療性生活方式的調(diào)節(jié)包括適量的運(yùn)動(dòng)鍛煉，防治超重和肥胖，戒煙和減少飲酒。

2．2 西醫(yī)藥物治療 他汀調(diào)脂是防治冠心病的基石，但單一他汀類藥物為主的調(diào)脂方案并不能完全解決心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)，為了提高降脂療效，降低不良反應(yīng)，不同降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是一個(gè)較好的選擇，常與他汀聯(lián)合應(yīng)用的藥物有：①貝特類藥物，是一種過(guò)氧化物酶增生體活化受體α(PPARα)激動(dòng)劑。通過(guò)激動(dòng)PPARα，刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，降低血漿TG水平，并減少膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)介導(dǎo)的脂質(zhì)交換作用，降低血漿小而密LDL水平。貝特類藥物還可以增加HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，還具有抗炎、改善內(nèi)皮功能、改善胰島素抵抗等作用[2]。2011 年發(fā)表的薈萃分析[14]匯總了6項(xiàng)大型臨床研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，貝特類藥物在7 398例高TG血癥患者中減少血管事件風(fēng)險(xiǎn)25%；在15 303 例低 HDL-C患者中減少血管事件16%；在5 068例高TG合并低HDL-C 患者中減少血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 29%。貝特類與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用可降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，被證明可明顯的降低微血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。②煙酸，煙酸屬B族維生素，當(dāng)用量超過(guò)作為維生素作用的計(jì)量時(shí)，有明顯降脂作用，但作用機(jī)制尚不十分明確。然而，2013 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)年會(huì)上公布的HPS2-THRIVE 研究，通過(guò)對(duì)25 673 例有心血管病史患者中使用緩釋煙酸/拉羅皮蘭的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示[15]，在基于他汀降低LDL-C效果良好的患者中，添加緩釋煙酸/拉羅皮蘭對(duì)改善主要心血管事件的主要終點(diǎn)沒(méi)有顯著獲益，相反，皮膚損害(瘙癢、皮疹、潮紅等)、消化道不良反應(yīng)、肝損害、肌病、糖尿病、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著增加，其中的1萬(wàn)余例中國(guó)患者出現(xiàn)心肌病的風(fēng)險(xiǎn)高于歐洲患者4倍之多。該研究證實(shí)在他汀基礎(chǔ)上加用煙酸并不能降低血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。③ω-3脂肪酸，ω-3脂肪酸通過(guò)調(diào)節(jié)VLDL和乳糜微粒代謝降低血TG水平，并有輕度升高HDL-C水平的作用，其效果與使用的劑量及基礎(chǔ)TG水平有關(guān)。當(dāng)血TG正常時(shí)該制劑幾乎沒(méi)有降脂作用，若血TG>2．26 mmol/L(200 mg/dL)，應(yīng)用ω-3脂肪酸(4 g/d)治療可使TC降低30%。

3 展 望

血脂異常是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，重視血脂異常的干預(yù)，強(qiáng)化心血管疾病防治是目前的重大任務(wù)之一。當(dāng)單用他汀降脂效果不良，加大劑量也效果不佳時(shí)，考慮藥物的安全性及有效性，可加用其他藥物調(diào)節(jié)血脂。但臨床調(diào)節(jié)血脂治療需要考慮更多的因素，究竟如何制訂合理的調(diào)脂策略，趨利避害，真正實(shí)現(xiàn)療效達(dá)標(biāo)，最大限度地降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，需要更深入的研究與探討。相信在未來(lái)更多的循證醫(yī)學(xué)的支持下，對(duì)冠心病與血脂異常的認(rèn)識(shí)會(huì)更加明確，以更好的優(yōu)化血脂，降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。

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(本文編輯 王雅潔)

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10．3969/j．issn．1672-1349．2015．11．013

1672-1349(2015)11-1287-03

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