中藥相關(guān)性肝損害研究
——從理論到臨床

李秀玉，李超群，張志敏，王曉靜，腰向穎

中藥相關(guān)性肝損害研究
——從理論到臨床

李秀玉，李超群，張志敏，王曉靜，腰向穎

藥源性肝損害是臨床常見問題，在我國發(fā)生率為0.46%～1.08%，其中由中藥引起的占30%左右。作者檢索了公開發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)，梳理了中藥相關(guān)性肝損害的基本情況，以期為中藥的安全應(yīng)用提供參考。易引發(fā)肝損害的單味中藥主要有黃藥子、雷公藤、鉛丹等，復(fù)方中藥主要有青黛丸、克銀丸、消核片等，以及中藥湯劑小柴胡湯等；造成肝損害的中藥有毒成分主要包括生物堿類、萜類、內(nèi)酯類及毒性植物蛋白類等；肝損害的主要表現(xiàn)為消化道癥狀、肝區(qū)不適、肝大、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，損害程度與劑量及療程密切相關(guān)。中藥引起的肝損害多為可逆性，但嚴(yán)重者亦可致死。因此，中醫(yī)臨床醫(yī)生應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，及時(shí)了解中藥的現(xiàn)代藥理研究，慎用、少用肝毒性中藥，必要時(shí)定期監(jiān)測患者肝功能的變化，以提高中藥用藥的安全性。

藥源性肝損害；中藥

我國藥源性肝損害(drug-induced liver injury，DILI)占0.46%～1.08%[1]，其中由中藥引起的占30%左右[2-3]。有資料顯示國內(nèi)引起DILI排在首位的是中藥[4]，而中藥肝損害問題沒有得到應(yīng)有的重視，這和人們普遍認(rèn)為中藥安全、無毒不無關(guān)系。實(shí)際上，正是因?yàn)槿藗兊倪@種模糊認(rèn)識，使中藥所引起的肝損害有日漸增多的趨勢。相對而言中藥不良反應(yīng)少，但使用不當(dāng)同樣可引起肝損害，嚴(yán)重者甚至危及患者的生命。

1 臨床常見可引發(fā)肝損害的中藥

歷代本草書籍中，常標(biāo)明某藥有毒、無毒、大毒、小毒。凡標(biāo)明有毒的中藥大都藥性強(qiáng)烈，或可引起不良反應(yīng)，用之不當(dāng)，可導(dǎo)致中毒；而無毒的中藥，藥性比較平和，一般無不良反應(yīng)，不會引起中毒。另外，古人還把藥物的偏性看作是“毒”，而把“毒藥”一詞作為一切藥物的總稱。中藥的有毒、無毒是相對的，在一定劑量之內(nèi)無不良反應(yīng)的藥物，超量使用可能會對人體造成損害。臨床常見可引發(fā)肝損害的中藥，既包括傳統(tǒng)意義上有毒的中藥，也有傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為無毒的中藥，且以后者為多。

1.1 單味中藥

1.1.1 黃藥子 為薯蕷科植物黃藥子的塊莖，具有涼血瀉火、散瘀解毒的作用，臨床用于治療良、惡性腫瘤有一定療效?，F(xiàn)認(rèn)為其有小毒，毒性成分為薯蕷皂苷及薯蕷毒皂苷，臨床使用不當(dāng)可引起肝功能異常。黃藥子中毒可引起谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)升高[5]。蔣兆芬[6]報(bào)道16例服用復(fù)方黃藥子糖漿治療甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，平均每天服黃藥子相當(dāng)于生藥37.5 g，服用黃藥子500 g發(fā)病者2例、1 000 g發(fā)病者9例、1 500 g發(fā)病者3例、1 750 g和3 500 g發(fā)病者各1例；另有1例上腭腺癌術(shù)后服用含黃藥子中藥煎劑(內(nèi)有黃藥子30 g/d)的患者，在服用30劑含黃藥子約900 g后發(fā)生肝炎。17例平均服用黃藥子總量1 214.7 g。蔣兆芬認(rèn)為，黃藥子對肝臟的損害可能系直接的毒性作用，屬混合型肝損害，建議對連續(xù)服用黃藥子達(dá)2～3周的患者應(yīng)常規(guī)檢查肝功能。另陳一凡和蔡晧東[2]報(bào)道，在46例確診的黃藥子DILI中，多數(shù)患者在服藥總量500～1 500 g后發(fā)病，且病情輕重與藥物劑量相關(guān)，即劑量越大、潛伏期越短、病情亦越重，46例中有2例死亡。

1.1.2 雷公藤 多用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、紅斑狼瘡、腎病綜合征、腎小球腎炎、重癥肝炎、白塞病、移植排異反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理研究其主要作用有免疫抑制、抗腫瘤、抗炎、鎮(zhèn)痛和抗生育。陳一凡和蔡晧東[2]報(bào)道91例由雷公藤片或雷公藤多苷所引起的DILI，潛伏期在2～4周，多數(shù)患者為單項(xiàng)肝功能輕度異?；驘o黃疸型肝炎，僅有7例發(fā)生黃疸，消化道癥狀較輕，預(yù)后較好。陳一凡和蔡晧東[2]認(rèn)為雷公藤多苷比雷公藤片更易引起肝損害。

1.1.3 鉛丹 鉛類中藥早在2 800年前就已用于臨床，含鉛的中藥包括鉛丹、鉛粉、鉛霜、密陀僧和黑錫，其功效為鎮(zhèn)逆墜痰、截瘧殺蟲和解毒療瘡等，常用于治療癲癇、精神病、瘧疾、腸道寄生蟲病和皮膚病。現(xiàn)代毒理研究證明，鉛是多親和性毒物，主要損害神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、血管和消化系統(tǒng)。在消化系統(tǒng)方面表現(xiàn)為胃腸功能紊亂和中毒性肝炎。急性鉛中毒依次出現(xiàn)腹絞痛、肝病、溶血性貧血等[7]。鉛對人的最小經(jīng)口急性中毒劑量約為5 mg/kg，按成人體質(zhì)量60 kg計(jì)算，成人最小經(jīng)口急性中毒劑量為0.3 g，故鉛的毒性很強(qiáng)。臨床應(yīng)用鉛類中藥時(shí)，一是內(nèi)服，二是外用。據(jù)錢小奇[8]不完全統(tǒng)計(jì)，自1960—1988年間國內(nèi)期刊有關(guān)鉛中毒的報(bào)道18篇，中毒136例，其中死亡2例，皆為內(nèi)服鉛類中藥所致。從中毒劑量上看，一部分超過了常用劑量，而另一部分在常用劑量范圍內(nèi)。李俊美等[9]報(bào)道1例因鉛中毒而誤診為肝炎的病例，患者乏力、食欲缺乏2個(gè)月，查AST、ALT均升高，按肝炎治療效果不佳；后乏力、食欲缺乏進(jìn)行性加重，輕度貧血貌，鞏膜輕度黃染，追問病史得知患者因銀屑病間斷少量服用偏方5年，近3個(gè)月服用較多，檢查ALT 256 U/L、AST 187 U/L，血鉛定量366 μg/L(參考值＜160 μg/L)，給予驅(qū)鉛治療3個(gè)療程后緩解出院。

1.1.4 何首烏 功用補(bǔ)肝腎、益精血，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其不寒、不燥、不膩，為滋補(bǔ)良藥，常用于治療須發(fā)早白等病。陳一凡和蔡晧東[2]報(bào)道9例因服用何首烏或首烏片引起肝功能損害。其肝損害的特點(diǎn)是潛伏期短，9例平均潛伏期10.9 d，有8例出現(xiàn)黃疸，多為輕度和中度黃疸，病情同一般急性肝炎相似，預(yù)后良好。9例中有7例重復(fù)用藥后，再次出現(xiàn)肝損害。另有1例患者家中其他4人服用何首烏后均發(fā)生黃疸，因此認(rèn)為其發(fā)病的原因可能與患者遺傳性肝臟代謝酶缺陷有關(guān)。

1.1.5 菊三七 歷代本草未載明其有毒。功用散瘀止血、解毒消腫，用于衄血、吐血、外傷出血及跌打損傷、癰疽瘡毒。大部分中毒患者是由于盲目應(yīng)用既不辯證又無明確用量的土草藥偏方致病，且菊三七中毒引起的肝功能損害程度與服用劑量、就診早晚有關(guān)，其病理改變均為肝小靜脈閉塞。菊三七所引起肝小靜脈閉塞癥的機(jī)制可能與其所含吡咯烷生物堿有關(guān)，并應(yīng)用菊三七誘導(dǎo)出小鼠肝小靜脈閉塞癥模型，證實(shí)脫氫代謝后的產(chǎn)物可損傷肝臟細(xì)胞，引起管腔狹窄、血流障礙[10-12]。

1.1.6 蜈蚣 中醫(yī)傳統(tǒng)認(rèn)為該藥有毒。藥理研究證明其含有2種類似蜂毒的有毒成分，即組胺樣物質(zhì)和溶血性蛋白質(zhì)。伍玉元[13]報(bào)道2例因服蜈蚣粉致急性肝損害。1例因神經(jīng)性皮炎服蜈蚣粉約2.5條(含頭足)，每日2次，共服2 d，第3天出現(xiàn)惡心、食欲缺乏及皮膚、鞏膜黃染，ALT 670 U/L、黃疸指數(shù)21 U，乙型病毒性肝炎表面抗原陰性。患者服藥前3 d查體時(shí)肝功能正常。住院予以保肝治療，20 d后痊愈。以后該患者再次服用蜈蚣粉后又出現(xiàn)肝損害。另1例為一類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，以蜈蚣15條(含頭足)研粉后分3 d共6次服用。服藥后2 d出現(xiàn)食欲缺乏、惡心消化道癥狀及皮膚、鞏膜黃染，ALT 766 U/L、黃疸指數(shù)26 U，甲、乙型病毒性肝炎血清標(biāo)志物陰性。住院后予以保肝治療，28 d后痊愈。該患者以后又因服含蜈蚣的煎劑而致肝損害。

1.1.7 望江南子 主要成分為大黃酚、大黃素、а3-谷甾醇等，望江南子的苯抽取物含有毒蛋白和柯亞素2種有毒成分[14]。鄭詠梅[15]報(bào)道5例小兒望江南子中毒，3例死亡。另郭植材和湯立明[16]報(bào)道10例望江南子中毒小兒，肝臟普遍受到損害，個(gè)別有心臟損害；其中，1例死亡，ALT大于500 U/L。鏡檢心、肝、腎均有損害，以肝細(xì)胞變性、壞死最為突出，且伴有腦淤血、水腫及胃腸黏膜淤血。

1.1.8 蒼耳子 為菊科植物蒼耳子的果實(shí)。中醫(yī)認(rèn)為該藥有小毒。陳達(dá)理和周立紅[17]認(rèn)為，該藥含蒼耳子苷，用量過大(一般指30 g以上)可致中毒。中毒常于食后2 d發(fā)生，表現(xiàn)為上腹脹悶、惡心、嘔吐，重者肝臟受損引起黃疸，甚至急性肝衰竭而死亡。有學(xué)者[18]認(rèn)為蒼耳子中毒原因與該藥提取的脫脂部分制得的水浸劑有關(guān)，也可能與未曾加熱過的蒼耳子油和未變性的原蛋白質(zhì)有關(guān)。急性中毒者肝大；病程遷延者，肝臟輕度萎縮，包膜下散在出血。鏡下呈彌漫性改變，肝竇明顯擴(kuò)張，肝細(xì)胞大部分變性、壞死，以小葉中央?yún)^(qū)最重，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)脂肪滴，多數(shù)肝細(xì)胞核濃縮、碎裂或溶解消失，部分細(xì)胞崩解為顆粒狀碎屑。

1.1.9 川楝 全株有毒，主要毒性成分為川楝素和川楝萜生物堿。洪庚辛等[19]以川楝素給兔和猴灌胃進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，均引起肝細(xì)胞損傷；且毒性可隨單次劑量的增加而增加，作用慢而持久，并有蓄積作用。一般認(rèn)為不超過5 mg/kg的臨床劑量是安全的，但有肝臟疾病的患者應(yīng)定期檢查肝功能。

1.1.10 番瀉葉 該藥有時(shí)被用作緩瀉劑而長期應(yīng)用，而長期服用可引起肝損害。其原因可能是在腸道細(xì)菌的作用下，番瀉葉中的番瀉苷分解成化學(xué)結(jié)構(gòu)類似二羥蒽醌的產(chǎn)物，后者為已知損肝瀉藥[20]。

1.1.11 土大黃 有報(bào)道7例健康成人服用土大黃片劑，平均20周后發(fā)生急性肝炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐、瘙癢、腹痛及黃疸、肝大，于停藥2～30周逐漸恢復(fù)；其中，2例再次服藥后肝炎復(fù)發(fā)，1例在劑量減少后轉(zhuǎn)氨酶水平降低了83%[21]。這也說明土大黃對肝細(xì)胞有直接的毒性作用。

1.1.12 艾葉 主要含揮發(fā)油和苦艾素，能引起肝細(xì)胞代謝障礙致中毒性肝病。用量過大時(shí)，藥物經(jīng)腸吸收到達(dá)肝臟可引起黃疸型肝炎。曾報(bào)道1例于經(jīng)前或經(jīng)期用艾葉煎汁服用，空腹服用350 mL后出現(xiàn)頭昏、頭痛、胸悶、腹痛、抽搐癥狀，最終搶救無效死亡，病理切片顯示肝竇擴(kuò)張、充血、部分細(xì)胞壁破潰及細(xì)胞質(zhì)溶解、壞死[22]。

1.1.13 蒼術(shù) 含蒼術(shù)苷的蒼術(shù)具有顯著的肝毒性。實(shí)驗(yàn)研究表明，蒼耳子水提物和蒼術(shù)苷可不同程度地引起大鼠原代肝細(xì)胞皺縮、變色形態(tài)學(xué)變化，也可使細(xì)胞內(nèi)ALT釋放增加，逐漸導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[22]。

文獻(xiàn)報(bào)道白花丹參、貫眾、合歡皮、土荊芥、天花粉、肉豆蔻、穿山甲、金果欖也具有肝毒性[22]。

1.2 中成藥 中成藥引起的肝損害不容忽視。鄧培媛和傅琪[22]統(tǒng)計(jì)1993年1月—1997年10月地壇醫(yī)院所收治的116例藥物性肝炎中，由中成藥引起的占56.03%，涉及中成藥達(dá)21種；3例死亡患者中，有2例為中成藥所致。

1.2.1 青黛丸(或復(fù)方青黛丸) 鄧培媛和傅琪[22]報(bào)道1例因銀屑病于1993年服青黛丸6個(gè)月，出現(xiàn)黃疸，經(jīng)治療2個(gè)多月后痊愈；1995年因銀屑病反復(fù)，再服消銀片，僅21 d后出現(xiàn)明顯消化道癥狀，肝功能全面損害，ALT 1 925 U/L、AST 1 870 U/L、凝血酶原活動(dòng)度＜20%；入院第6天昏迷，經(jīng)搶救無效死亡。韋詩云[23]報(bào)道2例因銀屑病服復(fù)方青黛丸(均為6 g，3/d)，分別在服藥后23 d和11 d出現(xiàn)食欲減退、疲乏及皮膚、鞏膜黃染，檢查ALT、AST、總膽紅素明顯升高，抗甲型病毒性肝炎抗體、乙型病毒性肝炎血清標(biāo)志物均為陰性，診斷為DILI，停用復(fù)方青黛丸，經(jīng)保肝治療約3周后痊愈；再次用藥后復(fù)現(xiàn)類似臨床病程及實(shí)驗(yàn)室改變。復(fù)方青黛丸主要由青黛、貫眾、紫草和建曲組成，國內(nèi)文獻(xiàn)記載其安全、無毒，但臨床應(yīng)用后出現(xiàn)DILI，應(yīng)引起注意。

1.2.2 克銀丸 劉瑞英[24]報(bào)道1例因?qū)こＰ豌y屑病服克銀丸(主要成分土茯苓、北豆根、白蘚皮等)，1袋、2/d，服藥21 d后原有皮損好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)惡心、食欲缺乏、疲乏以及皮膚、鞏膜黃染和尿黃，檢查肝功能異常、膽紅素升高，甲、乙型病毒性肝炎血清標(biāo)志物陰性?？紤]克銀丸所致肝損害，遂停服該藥，予以保肝治療，1周后消化道癥狀減輕，1個(gè)月后黃疸消退，50 d后肝功能正常。

1.2.3 消核片 該藥為治療乳腺增生的有效藥物。史文英[25]報(bào)道2例因乳腺小葉增生服消核片致肝功能損害。2例服藥前均無肝、膽疾病史，肝功能正常，平均服藥約40 d后出現(xiàn)食欲缺乏、惡心、厭油及皮膚、鞏膜黃染癥狀，檢查ALT、AST中度升高，總膽紅素、直接膽紅素明顯升高，停消核片后予以保肝治療痊愈。史文英[25]認(rèn)為肝損害可能與機(jī)體對有關(guān)藥物的特異性反應(yīng)有關(guān)。

1.2.4 壯骨關(guān)節(jié)丸 該藥主要用于治療退行性關(guān)節(jié)病變。陳一凡和蔡晧東[2]報(bào)道，因服用壯骨關(guān)節(jié)丸而致肝損害111例，占同期所有肝損害的28%。男性∶女性為1∶1.6，平均年齡57.1歲，與其他中藥引起的肝損害相比，患者發(fā)熱的發(fā)生率低，消化道癥狀輕，很少出現(xiàn)嘔吐癥狀，但皮膚瘙癢、大便灰白和黃疸的發(fā)生率高，堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyltransferase，γ-GTP)明顯升高，住院時(shí)間長，臨床診斷為膽汁淤積型肝炎較多見。說明壯骨關(guān)節(jié)丸所引起的肝損害病理改變主要是膽汁淤積。

1.2.5 穿琥寧注射液 穿琥寧的主要成分是脫水穿心蓮內(nèi)脂琥珀酸半脂單鉀鹽，有解熱、消炎作用，常用于病毒引起的上呼吸道感染等病的治療。韋怡和劉昌玉[26]報(bào)道1例小兒因急性支氣管炎予以青霉素320×104U、穿琥寧注射液8 mL分別加10%葡萄糖100 mL靜脈滴注，1/d。治療3 d后熱退咳減，但出現(xiàn)食欲缺乏、惡心欲吐、疲乏等癥，查ALT 81 U/L?？紤]穿琥寧所致肝損害，遂停用該藥，予以保肝治療，1周后癥狀消失，ALT 13 U/L。

1.2.6 六神丸 陶向東[27]報(bào)道1例因咽喉疼痛服六神丸，每次20粒、3/d，服藥后出現(xiàn)全身軟弱無力、食欲減退及皮膚、鞏膜黃染，2 d后諸癥加重，遂住院治療，乙型病毒性肝炎血清標(biāo)志物陰性，ALT 40 U/L，肝右肋1 cm，肝區(qū)叩擊痛陽性。住院后經(jīng)保肝、控制感染及皮質(zhì)激素治療，3 d后諸癥緩解，皮膚、鞏膜黃染退盡；再試投小劑量(6粒)六神丸，患者服藥后1 d，癥狀反復(fù)如前，又給予保肝、補(bǔ)液及小劑量激素治療，1周后查肝功能恢復(fù)正常。六神丸由牛黃、麝香、蟾酥、冰片、珍珠和雄黃組成，能消腫解毒，臨床常用于治療急性扁桃體炎和咽喉炎。其中，雄黃為有毒的砷化物，長期或大量使用會導(dǎo)致藥物蓄積，藥物原漿毒不僅引起肝臟的損害，且可造成胃、腸道、腎、脾、胰和心臟多臟器損傷。肝臟損傷呈小葉或區(qū)帶性病變，少數(shù)伴有脂肪性變。故陶向東[27]提出，本藥不可長期或大劑量使用，肝腎功能不全者應(yīng)禁用。

1.2.7 松剛益肝丹 鄧培媛和傅琪[22]報(bào)道1例因慢性活動(dòng)性肝炎，ALT異常，無黃疸，在某醫(yī)院門診服用松剛益肝丹；20 d后出現(xiàn)重度黃疸，血膽紅素高達(dá)844.9 μmol/L、直接膽紅素達(dá)521.2 μmol/L，28 d后死于肝腎衰竭。

另外，有逍遙丸、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、復(fù)方丹參注射液、葛根素注射液、藿香正氣丸可引起肝損害的報(bào)道[28]。

1.3 中藥湯劑

1.3.1 小柴胡湯 小柴胡湯是經(jīng)常用來治療肝炎的方劑，但有報(bào)道該方可引起肝損害。在陳一凡和蔡晧東[2]報(bào)道的427例中藥DILI中，小柴胡湯所致6例。劉德山[29]報(bào)道1例ALT 1 205 U/L、AST 355 U/L、γ-GTP 681 U/L、病毒血清標(biāo)志物陰性，因入院前曾服用小柴胡湯，疑系該藥引起的DILI。經(jīng)停藥、休息、飲食療法，約2周后肝功能改善，腹腔鏡肝組織活檢為非特異性反應(yīng)性肝炎。小柴胡湯誘發(fā)淋巴細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果呈陰性，少量再服試驗(yàn)引起嗜酸性細(xì)胞增多及ALT、AST、γ-GTP、免疫球蛋白E增高。對組成小柴胡湯的7味藥物分別進(jìn)行誘發(fā)淋巴細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)，結(jié)果柴胡、半夏、人參呈陽性反應(yīng)，甘草呈假陽性反應(yīng)。因此，認(rèn)為本例為小柴胡湯4種成分所致的DILI。陳達(dá)民[30]報(bào)道40例服用小柴胡湯，9例在用藥過程中出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸，肝活檢證實(shí)為急性肝損害，停藥后肝功能恢復(fù)；其中4例再次給藥后，重現(xiàn)肝損害。說明小柴胡湯確實(shí)能引起急性中毒性肝炎。陳達(dá)民[30]認(rèn)為，小柴胡湯引起肝損害可能與柴胡或黃芩的原漿毒有關(guān)。

1.3.2 自擬處方 王兆荃等[31]報(bào)道1例因坐骨神經(jīng)痛服用偏方引起肝損害。偏方組成:雄黃7.5 g，大白花蛇25 g，全蝎、蜈蚣、漢三七各15 g；研粉，每包5 g，早晚各1包。第1次口服后，胃痛、惡心，未吐；服第2包后胃脹、胃痛不止，吐胃內(nèi)容物少許；2 d后尿黃、全身黃。檢查ALT 688 U/L，膽紅素定量試驗(yàn)42 mg/L，乙型病毒性肝炎表面抗原陰性；肝臟B超示密集微波，肝厚9.0 cm、肋下1.0 cm，確診為中毒性肝炎；經(jīng)停藥治療后病情好轉(zhuǎn)，回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療。王兆荃等[31]以患者剩余中藥粉0.5 g進(jìn)行粗制提取，制成水溶性生物堿水溶液和水溶性蛋白鹽水溶液，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果引起小白鼠肝臟產(chǎn)生中毒性病理改變。中藥的水溶性生物堿和水溶性蛋白成分為主要中毒物質(zhì)，2種成分引起的肝臟病變相似，其中以蛋白成分引起的肝細(xì)胞小灶性壞死及炎性細(xì)胞浸潤更為明顯。證實(shí)上述中藥對肝臟有直接的毒性作用。

中藥湯劑靈活多變，引起肝損害的原因比成藥或單味藥物更加復(fù)雜。陳一凡和蔡晧東[2]所統(tǒng)計(jì)的70例因服中藥而引起肝損害的皮膚病患者中，發(fā)現(xiàn)白蘚皮、生地、當(dāng)歸、甘草、丹皮、赤芍、防風(fēng)、薄荷8種中藥依次頻繁出現(xiàn)并相互配伍，其對肝臟的毒性有待進(jìn)一步研究。

2 損害肝臟中藥有毒成分的研究

2.1 生物堿類 許多中草藥含有多種生物堿，其毒性大多表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)損害，近年來發(fā)現(xiàn)能引起肝損害的生物堿也不少見。

2.1.1 雙稠吡咯啶生物堿 這是對人和動(dòng)物的肝損害研究最多的一種生物堿，該生物堿能使肝細(xì)胞的核糖核酸聚合酶活性下降，核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成能力降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，攝入的雙稠吡咯啶生物堿被消化道吸收，經(jīng)一系列水解、脫氫、氧化等作用最終破壞細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致肝細(xì)胞核巨大；并引起漸進(jìn)性門靜脈纖維化、單管增生性肝損害，導(dǎo)致腹水、水腫，進(jìn)而出現(xiàn)肝體積減小、質(zhì)地變硬、纖維化，動(dòng)物最終死于急性肝衰竭[32]。世界各地含此種生物堿的植物達(dá)350余種，如中藥菊三七、貓尾草和千里光等均含此類生物堿。

2.1.2 四氫帕馬丁 元胡、土大黃含有此成分。該類藥物損害肝臟的機(jī)制不明，可能因其活性成分四氫帕馬丁的結(jié)構(gòu)類似于羥基雙稠吡咯啶，后者對肝臟具有直接的毒性，或是與患者的特異體質(zhì)有關(guān)。

另外，有報(bào)道含麻黃堿的麻黃及常山也能誘發(fā)肝損害[32]。

2.2 含苷類的中藥 含有皂苷和黃酮苷的某些中草藥如黃藥子、柴胡、廣豆根、芫花、黃芩和商陸可引起肝損害。

商陸系商陸屬植物商陸的干燥根，化學(xué)成分主要為商陸皂苷甲，臨床大量服用可出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹脹等，也有部分患者出現(xiàn)肝損傷現(xiàn)象[33]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，300～400 μg/mL商陸皂苷甲對肝細(xì)胞活力有明顯抑制作用，且成量-效關(guān)系；給予小鼠10 mg/kg商陸皂苷甲7 d后，小鼠血清中ALT和AST水平出現(xiàn)明顯升高，肝組織出現(xiàn)明顯病變，印證其量-效關(guān)系[33]，也證實(shí)其對肝臟較強(qiáng)的毒性作用。

2.3 含萜和內(nèi)酯類的中藥 此類藥物中能引起肝損害的有雷公藤、川楝、艾葉、決明子和貫眾。如川楝的有毒成分川楝素、川楝萜酮內(nèi)酯均可刺激和損害胃腸黏膜，吸收后作用于肝臟，引起食欲缺乏、惡心、肝大及黃疸。而雷公藤的主要成分二萜類、三萜類、倍半萜類，對心、肝、腎均有損傷作用，可引起中毒性肝炎或慢性肝損害[33]。

2.4 含毒性植物蛋白的中藥 此類植物蛋白具有細(xì)胞原漿毒作用，毒性成分主要含在其種子里。如蒼耳子、望江南子、蓖麻子和油桐子。這類毒物是一種細(xì)胞原漿毒，易損害肝、腎等臟器細(xì)胞，發(fā)生混濁腫脹、出血、壞死等，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，輕者出現(xiàn)黃疸、肝大壓痛，嚴(yán)重者可發(fā)生昏迷、休克、肺水腫等[34]。

其他，如獨(dú)活的有效成分花椒毒素、歐芹屬乙素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，獨(dú)活無論是急性毒性實(shí)驗(yàn)還是長期毒性實(shí)驗(yàn)，均可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝損害[2]。再如含糅質(zhì)較多的四季青注射液也可引起黃疸[35]。

中藥藥源性肝病的發(fā)病數(shù)量和危害性已成為一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重問題，多項(xiàng)研究顯示中藥引起肝損害比例居首位[4]。引起DILI的大部分中草藥為復(fù)方煎劑，且為民間“秘方”，故無法認(rèn)定其組成成分，給臨床診斷帶來困難[36]。中藥的毒性成分十分復(fù)雜，引起肝損害的原因多種多樣，而目前對該問題的認(rèn)識還比較膚淺，今后有必要加強(qiáng)該方面的臨床監(jiān)測和實(shí)驗(yàn)研究。中醫(yī)臨床醫(yī)生也應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，及時(shí)了解中藥的現(xiàn)代藥理研究，慎用肝毒性中藥，必要時(shí)定期檢測肝功能，以提高用藥的安全性。

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Study on traditional Chinese medicine-induced liver injury:from theory to clinical analysis

LI Xiuyu，LI Chaoqun，ZHANG Zhimin，WANG Xiaojing，YAO Xiangying
(Department of Traditional Chinese Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Drug-induced liver injury(DILI)is a common clinical situation.The percentage of DILI cases goes up to about 0.46%—1.08%in China，in which cases triggered by traditional Chinese medicine accounted for about 30%.To present the basic situation of traditional Chinese medicine-related liver damage and to provide a reference for the safe use in traditional Chinese medicine，relevant publications in recent decades are retrieved and searched in this article.According to the data，single Chinese herbs that tend to lead to liver damage mainly include dioscorea bulbifera L.，tripchlorolide，minium，whereas compounds contain indignis naturalis pill，keyinwan，xiaohe pian and the traditional Chinese medicine decoction of xiao chaihu decoction.Toxic ingredients in traditional Chinese medicine caused liver damage cover alkaloids，terpenoids，lactones and toxic plant protein elements.Symptoms of liver damage mainly involve digestive tract disturbances，liver discomfort，hepatomegaly，jaundice，higher transaminase，and the level of damage is closely related to the dosage.Traditional Chinese medicine-induced liver damage is mostly reversible，but severe cases may lead to death.Therefore，traditional Chinese medicine clinicians should have insights into modern pharmacological research of traditional Chinese medicine and use traditional Chinese medicine with caution.If necessary，clinicians should regularly detect patient's liver function in order to improve drug safety.

Drug-induced liver injury(DILI)；Traditional Chinese medicine

R28；R575

A

2095-3097(2015)04-0244-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.015

2014-05-03 本文編輯:徐海琴)

100048北京，海軍總醫(yī)院中醫(yī)科(李秀玉，李超群，張志敏，王曉靜，腰向穎)