血管性癡呆病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

鐘汝佳，陶定波，樂(lè)衛(wèi)東

·述 評(píng)·

血管性癡呆病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

鐘汝佳，陶定波，樂(lè)衛(wèi)東

血管性癡呆是指腦組織損害基礎(chǔ)上產(chǎn)生的以高級(jí)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為主的一組臨床綜合征，是導(dǎo)致老年癡呆的第2位原因，但其確切的發(fā)病機(jī)制目前還不明確。進(jìn)一步明確與血管性癡呆病因相關(guān)的危險(xiǎn)因素并深入探討其分子機(jī)制和遺傳機(jī)制，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為突破口，推進(jìn)對(duì)腦血管病的研究和發(fā)展，對(duì)該病的臨床預(yù)防和治療具有重要意義。

血管性癡呆；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)；病因；危險(xiǎn)因素；發(fā)病機(jī)制

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由腦血管病變引起的或與腦血管病變有關(guān)的一種獲得性的慢性進(jìn)行性智力損害綜合征，臨床表現(xiàn)為智能障礙，包括認(rèn)知能力、記憶力、判斷和思維能力、計(jì)算能力和社會(huì)生活能力的減退，伴隨著情感、性格的改變。VD是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的第二大癡呆疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本65歲以上的癡呆人口中，VD約占47%[2]。我國(guó)是腦血管病高發(fā)區(qū)，VD發(fā)病率也相對(duì)較高，基于1980—2011年社區(qū)流行病學(xué)Meta分析的結(jié)果顯示，我國(guó)55歲以上人口中VD占癡呆比例為30.6%[3]。VD對(duì)老年人的身體健康及生活質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重威脅，也給患者家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，VD是可逆的、可治療的，早期對(duì)VD進(jìn)行有效干預(yù)可以改善患者的臨床癥狀。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為搭建在基礎(chǔ)研究與臨床預(yù)防治療之間的橋梁，提供了很好的平臺(tái)和機(jī)遇。作者對(duì)VD的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，從病因、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步明確與VD病因相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并深入探討其分子機(jī)制和遺傳機(jī)制，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為突破口，推動(dòng)VD的預(yù)防和臨床治療。

1 VD的病因

1.1 引起VD的直接病因 VD病因的核心是腦血管病變，主要是缺血性腦卒中、出血性腦卒中和腦部缺血缺氧等。神經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)已證實(shí)，腦血管病變是VD的重要原因[4]。有研究表明，65歲以上的腦卒中患者中25%～41%在腦卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)展為VD[5]。腦缺血后，腦部相應(yīng)區(qū)域會(huì)處于缺氧狀態(tài)，而近年的研究結(jié)果已表明，低氧會(huì)導(dǎo)致tau蛋白磷酸化、β-淀粉樣蛋白積累、血腦屏障功能失調(diào)及神經(jīng)元變性等，從而導(dǎo)致VD的發(fā)生[6]。研究顯示血管因素在認(rèn)知功能中的重要作用，VD的概念也逐漸演變成血管性認(rèn)知功能障礙，或包括VD和與腦血管病變有關(guān)的AD[7]。尤其是腦小血管病變正逐漸受到重視，腦小血管病變是導(dǎo)致包括VD在內(nèi)的年齡相關(guān)性認(rèn)知功能障礙的主要病因，小血管病變和微小血管病變對(duì)VD的作用和治療已經(jīng)成為癡呆研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[8]。

1.2 與VD有關(guān)的危險(xiǎn)因素

1.2.1 可干預(yù)的危險(xiǎn)因素 在眾多的VD危險(xiǎn)因素中，某些危險(xiǎn)因素可通過(guò)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施進(jìn)行防控，從而有效地降低VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這些可干預(yù)的危險(xiǎn)因素主要包括以下幾部分。

1.2.1.1 高血壓 高血壓在所有可控的VD危險(xiǎn)因素中列首位。Nagai等[9]已證實(shí)患者長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)，可導(dǎo)致腦白質(zhì)病變進(jìn)而導(dǎo)致癡呆。Sharp等[10]認(rèn)為高血壓是VD的高危因素，控制血壓可阻止VD的進(jìn)展。盡管其作用機(jī)制尚不明確，但抗高血壓藥物如鈣通道阻滯藥樂(lè)卡地平與尼群地平、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑培哚普利與利尿藥吲達(dá)帕胺的混合制劑以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦等對(duì)VD具有明確的療效[11]。

1.2.1.2 高血脂 血漿總膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低，低密度脂蛋白膽固醇尤其是氧化修飾過(guò)的低密度脂蛋白膽固醇的升高[12]，均可增加VD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而降低血脂則可以有效降低VD的發(fā)生概率[13]。

1.2.1.3 血糖異常 研究表明2型糖尿病及胰島素抵抗可增加VD的風(fēng)險(xiǎn)，但其具體機(jī)制目前尚未明確[14]。Song等[15]通過(guò)研究認(rèn)為，由AMP1基因介導(dǎo)的脂聯(lián)素減少可能是造成2型糖尿病及胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致VD相關(guān)認(rèn)知功能下降的原因。與高血糖相比，異常的血糖低下也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能的受損。McNay[16]發(fā)現(xiàn)急性或亞急性低血糖發(fā)作可導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者過(guò)于嚴(yán)格的血糖控制所導(dǎo)致的低血糖狀態(tài)也會(huì)加重認(rèn)知功能損害[17-18]。

1.2.1.4 高同型半胱氨酸血癥 Ho等[19]研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸在癡呆患者中的檢出率明顯高于對(duì)照組。Ravaglia等[20]認(rèn)為同型半胱氨酸濃度＞15 μmol/L可作為VD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2.1.5 甲狀旁腺素 實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明，甲狀旁腺素能引起內(nèi)皮功能失調(diào)性血管病變，進(jìn)而發(fā)展為VD。Hagstr?m等[21]發(fā)現(xiàn)高甲狀旁腺素是血管性疾病的危險(xiǎn)因素，可能與VD的進(jìn)展相關(guān)，但與AD無(wú)關(guān)。

1.2.1.6 心血管病 心血管病與腦血管病有諸多危險(xiǎn)因素相重疊，心血管病與癡呆尤其是VD關(guān)系密切，心房顫動(dòng)、心肌梗死、心瓣膜病等均可引起大腦灌注不足，是VD發(fā)生的重要潛在危險(xiǎn)因素。Meyer等[22]發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知功能障礙的患者中有心臟病史的占56.1%，遠(yuǎn)高于正常組的24.5%。Qiu和Fratiglioni[23]認(rèn)為降低心血管病的發(fā)病率，VD的發(fā)病率也隨之下降。

1.2.1.7 腎臟疾病 Lee等[24]研究發(fā)現(xiàn)，低腎小球?yàn)V過(guò)率與腦白質(zhì)高信號(hào)強(qiáng)度具有相關(guān)性，且與VD密切相關(guān)。Toyoda[25]也認(rèn)為慢性腎臟病患者會(huì)出現(xiàn)腦小血管疾病，是VD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.2.1.8 抑郁癥 Diniz等[26]認(rèn)為抑郁癥是VD的危險(xiǎn)因素。K?hler等[27]在771例55歲以上的人群中調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者VD危險(xiǎn)系數(shù)顯著增加。

1.2.2 生活習(xí)慣、環(huán)境因素和人口學(xué)因素

1.2.2.1 吸煙與飲酒 長(zhǎng)期吸煙及酗酒是腦血管病的危險(xiǎn)因素，因此也會(huì)誘使VD早發(fā)。Rusanen等[28]及Zhou等[29]均證實(shí)吸煙是VD的危險(xiǎn)因素，吸煙指數(shù)越高，危險(xiǎn)系數(shù)越高，大量飲酒亦會(huì)增加老年人患VD的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2.2 砷中毒 砷中毒是心腦血管病的新增危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，砷中毒可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙并導(dǎo)致VD的發(fā)生[30]。

1.2.2.3 年齡 國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)，年齡可以作為VD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長(zhǎng)，腦卒中后VD的風(fēng)險(xiǎn)也增加。Corrada等[31]調(diào)查認(rèn)為，65歲以上人口VD患病率顯著增加。Kokmen等[32]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在34歲以上人口中，年齡每增加5歲，VD發(fā)病率增加約1倍。

1.2.2.4 性別、種族 性別是否為VD的危險(xiǎn)因素，目前尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)，有研究認(rèn)為VD在男性高發(fā)[33]，但也有研究認(rèn)為兩者無(wú)差異[34]。不同種族VD的發(fā)病率有較大差異，歐洲、北美洲VD發(fā)病率低于AD，而在日本、中國(guó)的VD的發(fā)病率略高于AD，非洲人群中AD和VD的發(fā)病率相差不大。

1.2.2.5 受教育程度 多數(shù)研究提示，低教育水平是VD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。周農(nóng)等[35]及Lane等[36]均認(rèn)為受教育程度越高VD發(fā)病率越低，高學(xué)歷可能是VD的保護(hù)因素。教育過(guò)程增加了腦血流量，同時(shí)也增加了神經(jīng)活動(dòng)所需的氧和葡萄糖，降低了細(xì)胞對(duì)外毒素的敏感性，防止自由基等所致的神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而對(duì)細(xì)胞起保護(hù)作用，降低癡呆的發(fā)病率。

2 VD的發(fā)病機(jī)制

VD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，細(xì)胞和分子水平的研究可以更加深入了解VD的發(fā)病機(jī)制，從而更好地發(fā)現(xiàn)有意義的靶點(diǎn)進(jìn)而促進(jìn)臨床治療?，F(xiàn)從分子機(jī)制和遺傳機(jī)制2個(gè)方面對(duì)VD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 分子機(jī)制 由于VD是一種在血管病基礎(chǔ)上產(chǎn)生的智力損害綜合征，因此與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶的腦功能密切相關(guān)的分子機(jī)制異常均可能參與了VD的發(fā)生。

2.1.1 膽堿能通路障礙 海馬環(huán)路膽堿能通路是大腦記憶及信息存儲(chǔ)的重要通路。乙酰膽堿性質(zhì)不穩(wěn)定，易被水解，因此除檢測(cè)乙酰膽堿水平外，還可檢測(cè)合成乙酰膽堿的關(guān)鍵酶乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶來(lái)評(píng)價(jià)膽堿能情況。樊敬峰等[37]通過(guò)反復(fù)雙側(cè)頸總動(dòng)脈缺血再灌注建立VD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶水平降低，學(xué)習(xí)記憶力下降。也有學(xué)者認(rèn)為，只有在VD合并AD的患者中乙酰膽堿才會(huì)缺乏，單純VD乙酰膽堿反而增多。Sharp等[38]對(duì)61例尸檢發(fā)現(xiàn)，VD合并AD的患者乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性減少，皮質(zhì)下卒中患者乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶變化不大，腦梗死后VD患者乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶水平反而升高。

2.1.2 突觸及突觸可塑性的改變 突觸的可塑性是學(xué)習(xí)記憶的重要生理學(xué)基礎(chǔ)，突觸傳遞效能的可塑性是通過(guò)大腦皮質(zhì)、海馬區(qū)、小腦及邊緣系統(tǒng)等部位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制來(lái)表現(xiàn)。VD早期缺血缺氧可導(dǎo)致突觸可塑性改變，影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)及學(xué)習(xí)記憶等[39]。

2.1.3 海馬區(qū)Ca2＋、鈣調(diào)素、鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ Ca2＋代謝失調(diào)與退化性病理改變密切相關(guān)。細(xì)胞內(nèi)鈣感受器鈣調(diào)素，除通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度影響細(xì)胞功能，還與激活的鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ組成記憶形成和存儲(chǔ)機(jī)制[40]。VD患者中，鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ被異常激活，導(dǎo)致神經(jīng)元損害出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[41]。

2.1.4 Na＋-K＋-ATP酶 Adav等[42]通過(guò)相對(duì)和絕對(duì)定量元素標(biāo)志定量技術(shù)發(fā)現(xiàn)，VD患者腦組織樣本中Na＋-K＋-ATP酶的顯著上調(diào)、電壓依賴的陰離子選擇通道蛋白的下調(diào)、Na＋-K＋-ATP酶亞基的脫氨基作用、蛋白質(zhì)L-異天冬氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷都能影響膜去極化和信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響記憶的形成過(guò)程而導(dǎo)致VD。

2.1.5 一氧化氮 一氧化氮參與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)過(guò)程、突觸可塑性、過(guò)氧化物形成、神經(jīng)元興奮性毒性、炎癥損害，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶功能。一氧化氮的生成主要由一氧化氮合酶催化完成，一氧化氮合酶與影響學(xué)習(xí)記憶的鈣通路密切相關(guān)。研究表明，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶上調(diào)和過(guò)表達(dá)是VD的重要病理機(jī)制[30]。

2.1.6 負(fù)性事件級(jí)聯(lián)反應(yīng)

2.1.6.1 興奮性氨基酸毒性作用 興奮性氨基酸主要包括谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、紅藻氨酸、喹啉酸，其中谷氨酸是最主要的興奮性氨基酸，其N-甲基-D-天冬氨酸受體在長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)中起重要作用[43]。高濃度的谷氨酸激活突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸受體，導(dǎo)致海馬區(qū)突觸間信息傳遞障礙引發(fā)學(xué)習(xí)記憶力下降，同時(shí)谷氨酸增多可引發(fā)鈣超載、線粒體毒性而造成腦細(xì)胞能量障礙。降低病理狀態(tài)下過(guò)高的谷氨酸含量，如使用興奮性氨基酸抑制劑，可產(chǎn)生神經(jīng)元保護(hù)作用[44]。

2.1.6.2 炎性反應(yīng) 在腦缺血和腦梗死后認(rèn)知損害往往伴發(fā)炎性反應(yīng)，釋放如白介素(interleukin，IL)-1β、IL-2、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、TNF-γ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等炎性介質(zhì)。Wada-Isoe等[45]發(fā)現(xiàn)VD患者腦脊液中IL-6升高，并認(rèn)為其可作為VD的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.1.6.3 氧化應(yīng)激 有研究表明，VD患者血液中相應(yīng)氧化應(yīng)激標(biāo)志物，包括血漿中抗氧化的物質(zhì)減少，如維生素C、維生素E減少；而氧化損傷產(chǎn)物增加。Casado等[46]發(fā)現(xiàn)VD患者外周血中丙二醛增多。而Gackowski等[47]也發(fā)現(xiàn)VD病理過(guò)程中的氧化應(yīng)激，脫氧鳥(niǎo)苷受到羥自由基攻擊，造成8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷、8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷的水平升高，導(dǎo)致DNA氧化損傷。

2.1.7 tau蛋白、淀粉樣蛋白、神經(jīng)纖維蛋白SMI31 tau蛋白是腦組織神經(jīng)元骨架蛋白的一種，其過(guò)度磷酸化可致神經(jīng)元的病理性退變[48]。Mukaetova-Ladinska等[49]發(fā)現(xiàn)老年患者腦組織缺血損傷會(huì)影響tau蛋白的代謝或磷酸化修飾。VD患者大腦中有大量β-淀粉樣蛋白沉積，主要為具有神經(jīng)毒性的β-淀粉樣蛋白42，可增加神經(jīng)細(xì)胞對(duì)諸多損傷的敏感性、抑制海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。Foster等[50]研究發(fā)現(xiàn)，選擇性的區(qū)域內(nèi)錐體細(xì)胞萎縮與VD中的執(zhí)行功能相關(guān)，VD的神經(jīng)纖維蛋白SMI31比腦血管病后無(wú)VD患者表達(dá)增加。

2.1.8 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn)，在大腦低灌注時(shí)，海馬區(qū)血管緊張素Ⅱ受體表達(dá)上調(diào)，可能通過(guò)此機(jī)制參與海馬區(qū)神經(jīng)元損害[51]，導(dǎo)致VD。

2.1.9 鋅的神經(jīng)毒性分子機(jī)制 生理?xiàng)l件下，鋅能夠維持正常大腦功能活動(dòng)，但過(guò)量則會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)性缺血，進(jìn)一步造成神經(jīng)退化和VD。Mizuno和Kawahara[52]認(rèn)為這一病理機(jī)制可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和Ca2＋失調(diào)共同導(dǎo)致。

2.2 遺傳機(jī)制

2.2.1 NOTCH3基因和載脂蛋白E 目前比較明確的VD致病基因有NOTCH3基因和載脂蛋白E。其中NOTCH3基因是家族性腦卒中常見(jiàn)病——常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的致病突變基因，也是最常見(jiàn)的單基因突變引起VD。通常認(rèn)為是半胱氨酸效應(yīng)變異引起NOTCH3蛋白錯(cuò)誤折疊與聚合所致。Wollenweber等[53]認(rèn)為半胱氨酸之外的變異，如D80G變異可引起一種與半胱氨酸變異難以區(qū)分的表型。此外，載脂蛋白E基因有多態(tài)性，ε2、ε3、ε4等位基因編碼E2、E3、E4異構(gòu)體，載脂蛋白E4是VD的一個(gè)潛在致病基因，但相關(guān)研究不多，其基因多態(tài)性與VD的詳細(xì)關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步深入探索。

2.2.2 與VD相關(guān)的其他基因 N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的基因多態(tài)性可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，可能是導(dǎo)致VD的發(fā)病基因[54]。此外，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C其編碼基因?yàn)镃ST3，在VD患者中CST3和載脂蛋白E4等位基因可有協(xié)同增效作用，加速VD的發(fā)生。芳香硫酸脂酸假性缺陷基因可能是VD的另一種潛在致病基因。K469E基因(細(xì)胞間黏附因子的一種基因型)、PON2基因(氧酯酶的基因型)、纖維蛋白原基因、內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因、血漿α1-抗胰蛋白酶基因、脂蛋白脂酶基因、心房鈉尿肽基因與腦血管病密切相關(guān)，也可能是VD發(fā)病的潛在致病基因。脂質(zhì)代謝基因SAR1同源物B多態(tài)性與VD之間也可能有相關(guān)性[55]。

總之，目前對(duì)于VD的病因及一些危險(xiǎn)因素如血糖、甲狀旁腺素以及心臟疾病、腎臟疾病仍需研究加以確認(rèn)，其他較為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素與VD相關(guān)的確切分子生物學(xué)機(jī)制還需進(jìn)一步尋求。若明確VD的病因、相關(guān)危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，借由轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這一平臺(tái)，開(kāi)發(fā)出更多新型有效的早期診斷標(biāo)志物、治療藥物以及康復(fù)手段，應(yīng)用于VD的診斷、臨床預(yù)防治療及靶向干預(yù)，將會(huì)極大提高人類健康水平。

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Research update on the etiology and pathogenesis of vascular dementia

ZHONG Rujia1，TAO Dingbo2，LE Weidong1
(1.Liaoning Provincial Research Center of Translational Medicine for Neurological Diseases，the First Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China；2.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China)

Vascular dementia(VD)is characterized by histopathological damage and progressive intellectual decline produced by cerebral ischemic hypoxia or hemorrhagic lesion.VD is the second most common form of dementia after Alzheimer's disease and its incidence is increasing with aging.It is generally accepted that brain ischemia-hypoxia is the main cause of VD，but the exact pathogenic mechanisms of VD is still not clearly demonstrated.Therefore，further confirming the etiology for VD and exploring the molecular and genetic mechanisms underlying have great significance for the diagnosis，prevention and treatment of VD in translational medicine.

Vascular dementia；Translational medicine；Etiology；Risk factors；Pathogenesis

R749.1＋6

A

2095-3097(2015)04-0193-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.001

2015-07-05 本文編輯:徐海琴)

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81430021)；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(80370470)

116011遼寧大連，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院遼寧省神經(jīng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心(鐘汝佳，樂(lè)衛(wèi)東)，神經(jīng)科(陶定波)

樂(lè)衛(wèi)東，E-mail:wdle＠sibs.ac.cn