兒童耐多藥結(jié)核病的診治(附三例報告)

裴寧 夏露 劉旭輝 盧水華

?

·短篇論著·

兒童耐多藥結(jié)核病的診治(附三例報告)

裴寧 夏露 劉旭輝 盧水華

兒童結(jié)核病是指出生至14歲的兒童所患的結(jié)核病。近年來，隨著結(jié)核病疫情的回升，兒童結(jié)核病也呈逐年增多趨勢。據(jù)WHO估計, 截至2010年，全球有超過65萬例的耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者[1]。由于兒童結(jié)核病耐藥大多數(shù)為原發(fā)性耐藥，主要由耐藥的成人結(jié)核病患者傳染而來，感染了耐藥的結(jié)核分枝桿菌后發(fā)病[2]；因此隨著成人耐藥結(jié)核病的增多，兒童耐藥結(jié)核病必將隨之增多。據(jù)專家估計，2011年耐藥結(jié)核病患者中兒童約占10%～20%，即每年大約有8萬例患兒為耐藥結(jié)核病[3-4]，其中大約4萬例為耐多藥結(jié)核病[5]。由于兒童結(jié)核病中耐藥菌占較高比例[6]，故而兒童結(jié)核病的耐藥問題需要得到全社會的高度關(guān)注。筆者在臨床工作中收集了上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科2013年1月至2015年6月確診的3例耐多藥結(jié)核病患兒的臨床資料，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

例1 患兒，女，1歲。足月順產(chǎn)，出生后第一天常規(guī)接種卡介苗。2014年10月13日無明顯誘因出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，最高39.5 ℃，發(fā)熱以下午及晚間為主，無咳嗽、氣促，到當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院就診，考慮“支氣管炎”，予以抗感染治療(具體用藥不詳)；病情無好轉(zhuǎn)，后在多家醫(yī)院就診，分別診斷為“喉炎”、“上呼吸道感染”、“肺炎”，先后給予阿奇霉素、頭孢呋辛、頭孢曲松鈉(羅氏芬)等藥物治療無效。后在上海肺科醫(yī)院行γ-干擾素釋放試驗檢查顯示陽性；胸部CT檢查報告：上縱隔囊實性占位，惡性可能，胸腺來源不能除外；左肺上葉小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移灶待排；右肺炎癥(間質(zhì)性)，左肺氣腫，兩側(cè)胸腔積液，左側(cè)支氣管局部明顯狹窄。考慮“肺結(jié)核可能性大”于2014年10月28日轉(zhuǎn)至我科住院治療。入院后患者家屬提供病史顯示，患者外公為慢性結(jié)核病患者，具體耐藥情況不詳；患者母親為肺結(jié)核患者，入院后在我院行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)檢測，結(jié)果為對異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、鏈霉素(S)耐藥。患兒入院后實驗室檢查：胃液抗酸桿菌涂片陽性(+++)；血白細胞22.4×109/L，紅細胞3.5×1012/L，中性粒細胞分類0.61，淋巴細胞分類0.29。胃液標(biāo)本行Xpert Mtb/RIF檢測：結(jié)核分枝桿菌陽性，利福平耐藥。確診為“原發(fā)性肺結(jié)核”，采用3HREZ/6HR方案進行抗結(jié)核藥物治療，患兒癥狀較前好轉(zhuǎn)，體溫正常，咳嗽減輕出院；出院后繼續(xù)進行應(yīng)用HRZE方案抗結(jié)核治療。但患者在2015年1月15日再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，午后為主。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予頭孢曲松+阿奇霉素抗感染，好轉(zhuǎn)不明顯，CT復(fù)查顯示肺部病灶較前增多。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“肺部感染”，改用美羅培南抗感染無效，患者仍發(fā)熱，遂于2015年1月28日再次入住我科。入院后胃液涂片找抗酸桿菌仍為陽性，結(jié)合2015年1月4日的患者前次入院胃液培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果為：胃液分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群；一線藥敏試驗提示對H、R、E、S均耐藥，確診為耐多藥肺結(jié)核，方案改為利奈唑胺、左氧氟沙星、阿米卡星、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺等抗結(jié)核治療2周后，患者體溫逐漸下降，癥狀好轉(zhuǎn)出院，院外患者繼續(xù)應(yīng)用上述方案行抗結(jié)核治療，定期檢測血尿常規(guī)、肝腎功能、血尿酸及聽力，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。目前，已應(yīng)用耐多藥治療方案治療6個月余，患者病情穩(wěn)定，復(fù)查胃液涂片找抗酸桿菌陰性，CT復(fù)查顯示肺部病灶較前吸收好轉(zhuǎn)，目前繼續(xù)隨訪中。

例2 患兒，男，11個月。足月順產(chǎn)，常規(guī)接種卡介苗，否認結(jié)核病接觸史。2014年4月患者家長無意中發(fā)現(xiàn)患兒右側(cè)頸部包塊，當(dāng)時患兒無發(fā)熱，無咳嗽、咯痰，無明顯盜汗。2014年4月20日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頸部包塊B型超聲檢查，提示：右頸部皮下組織內(nèi)低回聲團，考慮腫大淋巴結(jié)內(nèi)鈣化灶形成可能；遂于2014年4月24日行右頸部包塊細針穿刺術(shù)，抽出乳白色膿樣物約1 ml，病理結(jié)果顯示：鏡下大片干酪樣壞死背景中見類上皮細胞、淋巴細胞，未見明顯惡性細胞，傾向頜下淋巴結(jié)結(jié)核可能，診斷為淋巴結(jié)結(jié)核。在當(dāng)?shù)亟o予異煙肼抗結(jié)核治療，0.05 g/d，口服，1次/d，患兒病情無明顯好轉(zhuǎn)，頸部包塊持續(xù)增大、增多，但患者仍繼續(xù)應(yīng)用異煙肼治療。2014年7月24日患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在37 ℃～38.5 ℃，至合肥市第二人民醫(yī)院住院治療。血常規(guī)檢查：白細胞：15.5×109/L，中性粒細胞分類0.51，淋巴細胞分類0.37。給予頭孢硫脒、紅霉素抗感染治療，患兒仍有發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃左右。2014年7月29日行胸部CT檢查：提示右肺結(jié)核?？菇Y(jié)核治療改為異煙肼 0.1 g 口服，1次/d，利福平 0.05 g口服， 1次/d。但效果欠佳，患兒仍有反復(fù)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，并出現(xiàn)煩躁，伴嘔吐不適。2014年8月11日行腰椎穿刺，腦脊液壓力250 mm H2O (1 mm H2O=0.0098 kPa)。腦脊液常規(guī)：潘氏試驗陽性(++)，白細胞189×106/L；腦脊液生化：葡萄糖0.83 mmol/L，氯化物113.8 mmol/L，腺苷脫氨酶(ADA)3 U/L，蛋白0.81 g/L。頭顱MR檢查顯示胼胝體壓部、橋腦右側(cè)、右側(cè)丘腦、導(dǎo)水管周圍及小腦蚓部片狀異常信號，考慮結(jié)核性腦膜炎可能。患者于2014年8月15日在我科住院治療，入院后診斷為結(jié)核性腦膜炎、肺結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核。行腦脊液抗酸桿菌涂片：陽性3條/300個視野；γ-干擾素釋放試驗：陽性；腦脊液Xpert Mtb/RIF檢測：結(jié)核分枝桿菌陽性，利福平耐藥；2014年10月20日腦脊液培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果為：結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，H、R、S耐藥，E敏感。由于患者應(yīng)用一線抗結(jié)核治療效果欠佳，發(fā)熱、頭痛一直反復(fù)，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，于2014年11月20日起更改為莫西沙星、丙硫異煙胺、阿米卡星、吡嗪酰胺、利奈唑胺、乙胺丁醇，治療至今患者病情明顯好轉(zhuǎn)，多次復(fù)查腦脊液壓力正常，CT復(fù)查顯示肺部病灶較前吸收好轉(zhuǎn)，連續(xù)4個月腦脊液涂片找抗酸桿菌陰性，患兒對上述藥物無明顯不良反應(yīng)，目前繼續(xù)治療隨訪中。

例3 患兒，男，7歲。足月順產(chǎn)，常規(guī)接種卡介苗，否認結(jié)核病接觸史?；颊?013年4月反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為“結(jié)核性胸膜炎”，給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺進行抗結(jié)核藥物治療，同時應(yīng)用地塞米松以促進胸腔積液吸收，效果欠佳。1個月后患者轉(zhuǎn)為結(jié)核性膿胸，于2013年5月2日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸外科行右側(cè)膿胸廓清術(shù)、胸膜纖維板剝脫術(shù)。術(shù)后患者繼續(xù)應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺進行抗結(jié)核藥物治療，但手術(shù)切口持續(xù)流膿，不愈合；后加用乙胺丁醇，改為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療，效果欠佳。胸部CT復(fù)查報告：右肺結(jié)核可能，伴右側(cè)胸腔積液，右肺上葉空洞。2014年5月28日再次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院外科行切口清創(chuàng)及繼續(xù)給予抗結(jié)核藥物治療(異煙肼、利福平、乙胺丁醇)，效果欠佳，于2014年7月27日起多次入住我科；入院后反復(fù)行痰涂片找抗酸桿菌陽性，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)持續(xù)陽性，藥敏試驗結(jié)果提示：結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素均耐藥。2014年12月8日起抗結(jié)核藥物治療方案調(diào)整為對氨基水楊酸異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺腸溶片、硫酸卷曲霉素、利奈唑胺、莫西沙星；治療期間，患者胃腸道反應(yīng)較重，停用對氨基水楊酸，但以后患者仍反復(fù)出現(xiàn)嚴重胃腸道反應(yīng)，明顯納差，嚴重時合并胃黏膜糜爛出血，余藥一直間斷應(yīng)用。目前，患者仍涂陽培陽，治療失敗。

討 論

一、兒童耐多藥結(jié)核病的診斷

1.重視結(jié)核病接觸史的調(diào)查：兒童結(jié)核病多由成人結(jié)核病患者傳染而來，在父母或家庭成員中有結(jié)核病接觸史的兒童，患結(jié)核病的危險性是沒有結(jié)核病接觸史的8～9倍[7]。所以對患兒密切接觸史的調(diào)查對結(jié)核病的診斷及初步判斷是否耐藥至關(guān)重要。本組中的例1就有明確的耐多藥結(jié)核病接觸史，所以我們在患者胃液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性后就及時進行了藥敏試驗，最終證實患兒對H、R、E、S均耐藥，為原發(fā)性耐多藥患者。由于及時給患者更改了治療方案，目前取得了較好的治療效果。因此，接診患兒詢問病史時，一定要詳細詢問患兒家庭中是否有患結(jié)核病的家庭成員或親屬，并詳細了解其痰菌情況、是否耐藥、是否有多次抗結(jié)核治療史、有無不規(guī)則治療史，等等。另外，為盡早獲得兒童結(jié)核病是否耐藥的證據(jù)，可對成人患者進行結(jié)核分枝桿菌耐藥方面的檢測。

2.多種途徑獲得細菌學(xué)證據(jù)：結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，不僅是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)，同時還可以對培養(yǎng)出的菌株進行藥敏試驗，是診斷患兒是否產(chǎn)生耐藥的最重要的實驗室檢查手段；所以在進行診斷時，尤其是診斷不明確或懷疑耐藥時，取得細菌學(xué)證據(jù)至關(guān)重要。但由于兒童結(jié)核病細菌載量較低，獲得細菌學(xué)證據(jù)較為困難，在結(jié)核病流行區(qū)域臨床診斷結(jié)核病的兒童中只有10%～15%涂片陽性，30%～40%培養(yǎng)陽性[8]。因此，強調(diào)對每例患兒常規(guī)進行細菌學(xué)檢查，除包括留取清晨空腹胃液或痰液，連續(xù)檢查3次以上外，同時還可以對患兒進行誘導(dǎo)痰、鼻咽部抽取物、淋巴結(jié)活組織檢查物或者其他活組織檢查物、支氣管肺泡灌洗液等進行結(jié)核分枝桿菌檢查，可以有效提高陽性率，指導(dǎo)臨床的診斷及治療。

3.積極借助新技術(shù)：近幾年國際上出現(xiàn)的結(jié)核分枝桿菌檢測新技術(shù)包括分子生物學(xué)、生物化學(xué)檢測。其中Xpert Mtb/RIF耐藥性檢測為2010年WHO推薦使用的耐藥性結(jié)核病診斷新方法。其原理是通過對利福平耐藥的相關(guān)基因ropB靶基因的測定，對結(jié)核分枝桿菌的利福平耐藥性進行判讀[9]，該方法可在2 h之內(nèi)同時檢測出結(jié)核分枝桿菌及其對利福平是否耐藥。由于大多數(shù)利福平耐藥菌株都對異煙肼耐藥，故在一定程度上可作為MDR-TB 的監(jiān)測指標(biāo)，對臨床制定正確化療方案具有重要意義。該方法對呼吸道標(biāo)本檢測的敏感度高，可作為痰涂片檢測的有效替代方法[10]；另外，還可對包括腦脊液、胃液、組織、胸腔積液、尿液等非呼吸道標(biāo)本進行檢測，因此對肺外結(jié)核也具有較高的診斷意義。兒童結(jié)核病由于體液標(biāo)本的細菌載量低，病原學(xué)培養(yǎng)陽性率及痰涂片陽性率低，因此Xpert Mtb/RIF試驗作為Mtb檢測的新方法，對兒童結(jié)核病臨床治療的指導(dǎo)意義尤為重要。Nicol等[11]對452例疑似兒童結(jié)核病患者的痰標(biāo)本進行Xpert Mtb/RIF試驗，并與傳統(tǒng)的痰涂片檢測結(jié)果進行了比較研究，發(fā)現(xiàn)Xpert Mtb/RIF試驗的陽性率為75.9%，而痰涂片的陽性率為37.9%。本組患兒入院后，因為例1有耐多藥結(jié)核病接觸史，例2患者在外院抗結(jié)核藥物治療效果欠佳，2例入院后都高度懷疑耐藥，所以筆者及時進行了包括胃液和腦脊液的Xpert Mtb/RIF檢測，都提示對利福平耐藥，與后來的固體培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果有高度的一致性。得到陽性結(jié)果后，也對臨床醫(yī)生進行了預(yù)警，對這2例患者的隨訪更加密切和細致，根據(jù)患者的病情變化及藥敏試驗結(jié)果及時調(diào)整了治療方案，取得了較為滿意的療效。筆者認為，對高危人群早期應(yīng)用此方法進行檢測，對早期發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核病有重要的臨床指導(dǎo)意義，但目前應(yīng)用此法進行兒童結(jié)核病的利福平耐藥檢測研究還較少，其有效性及準(zhǔn)確性還需要進一步的研究和驗證。

二、兒童耐藥結(jié)核病的治療

兒童耐藥結(jié)核病的治療原則和成人相同，應(yīng)當(dāng)參考藥敏試驗結(jié)果制定合理的化療方案。但由于很多時候很難從患兒的各類標(biāo)本中取得結(jié)核分枝桿菌菌株，無法進行藥敏試驗，所以對其傳染源進行詳細調(diào)查顯得尤為重要。若有確實證據(jù)傳染源為耐藥結(jié)核病，必須盡快取得成人結(jié)核病患者的耐藥檢測結(jié)果，參考傳染源的耐藥證據(jù)更改治療方案；當(dāng)菌株或傳染源的資料都無法獲得，但患兒療效較差時，則需要根據(jù)當(dāng)?shù)氐慕Y(jié)核病耐藥譜更改治療方案。

目前，關(guān)于兒童耐藥結(jié)核病治療方案的研究較少，每項研究的例數(shù)也很少，并且尚沒有針對兒童耐藥結(jié)核病診治的相關(guān)指南，所以兒童耐藥結(jié)核病的治療都參照成人耐藥結(jié)核病的治療方案。治療藥物的選擇同樣從WHO推薦的5組藥物中進行選擇。由于耐藥結(jié)核病是威脅生命的疾病，對于兒童沒有絕對禁忌證的抗結(jié)核藥物[12]，所以在患兒耐藥品種多、病情危重、可供選擇藥物很少時，氟喹諾酮類藥物可謹慎使用，但在治療之初和患者家屬進行充分的溝通非常重要。在用藥選擇上，同樣需要包括至少4種以上的確定有效或可能有效的抗結(jié)核藥物組成化療方案?？蛇x擇的藥物包括確定仍然有效的一線抗結(jié)核藥物、注射劑、氟喹諾酮類藥物及二線口服抑菌藥，必要時也需要使用療效仍不十分確切的第五組藥物；強化期至少持續(xù)在痰菌陰轉(zhuǎn)后6個月，總療程應(yīng)達到24個月。另外，治療過程中必須全程實行DOT，注意定期隨訪患兒的肝功能及其他各項指標(biāo)，密切觀察患兒病情變化，減輕和避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。本組3例耐多藥患兒都是遵循上述原則選用了氟喹諾酮類、注射劑、二線口服抑菌藥，同時由于耐藥品種多，還選用了第五組藥物中的利奈唑胺。其中2例患者對藥物的耐受性較好，未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，也取得了較好的治療效果；例3患兒治療失敗，其原因筆者考慮如下：(1)患兒抗結(jié)核藥物治療1個月即發(fā)展為結(jié)核性膿胸，原因可能是患者就診延誤，已發(fā)展成包裹性積液，治療困難；(2)術(shù)前抗結(jié)核藥物治療時間較短，另外在一線藥物抗結(jié)核治療療效不佳的情況下，未查找原因，盲目手術(shù)，術(shù)后反而造成結(jié)核分枝桿菌的播散，使得病情加重；(3)患兒對藥物的耐受性差，不良反應(yīng)較多，治療期間由于嚴重不良反應(yīng)間斷停藥，可能導(dǎo)致產(chǎn)生新的耐藥菌，最終導(dǎo)致治療失敗。

目前，已有一些新的方案用于兒童耐藥結(jié)核病的治療。例如，Rose等[13]對7例細菌學(xué)確診的耐藥結(jié)核病患兒應(yīng)用包含利奈唑胺的治療方案，顯示出了較好的效果；4例兒童獲得治愈，另外3例患兒痰培養(yǎng)已經(jīng)陰轉(zhuǎn)。本組3例耐多藥患兒的治療方案中也都加入了利奈唑胺，根據(jù)筆者的觀察，患者耐受性較好，3例患者均使用了至少4個月以上，均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但由于研究的患兒較少，利奈唑胺可以應(yīng)用多長時間，是強化期全程應(yīng)用，還是在患者病情較重時加用2～3個月，治療過程中需不需要逐漸減量，都還需要更多的臨床病例進行細致的觀察和總結(jié)。總之，雖然兒童耐藥結(jié)核病的治療非常困難，如果能盡早發(fā)現(xiàn)其耐藥的可能，選擇正確的治療方案，嚴格地執(zhí)行DOT，治療上還是有較大成功希望的。

綜上所述，兒童耐多藥結(jié)核病的診斷和治療都十分困難，所以目前階段控制兒童耐多藥結(jié)核病最有效的辦法是從源頭上控制成人的耐藥結(jié)核病，阻斷傳播途徑。相信在不久的將來隨著新的診斷技術(shù)、新藥及新疫苗的研究進展，可以做到對兒童耐藥結(jié)核病的快速診斷、早期控制和有效的治療。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis control. WHO/HTM/TB/201116 2011. Geneva: World Health Organization,2011.

[2] World Health Organization. Anti-Tuberculosis drug resistance in the world: the WHO/IUATLD global project on anti tuberculosis drug resistance surveillance,1994—1997. Geneva: World Health Organization, 1997: 154-227.

[3] World Health Organization. Towards universal access to diagnosis and treatment of multi drug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis by 2015. WHO/HTM/TB/2011.3. Geneva: World Health Organization,2011.

[4] Perez-Velez CM. Pediatric tuberculosis: new guidelines and recommendations. Curr Opin Pediatr, 2012, 24(3):319-328.

[5] Shah I. Multidrug-resistant tuberculosis in children. Pediatr Infect Dis J, 2012, 31(9):970-972.

[6] 許紅梅. 提高認識 努力達到兒童結(jié)核病零死亡. 中華兒科雜志, 2015,53(8): 569-572.

[7] 張紅巖, 唐風(fēng)霞, 張春雨. 兒童結(jié)核病全程督導(dǎo)短程化療及免疫治療觀察. 河北醫(yī)藥, 2010, 32(8): 970-971.

[8] 潘家華，張雪.兒童結(jié)核病的診治進展．中國當(dāng)代兒科雜志， 2014,16(2)：218-224.

[9] Blakemore R,Story E,Helb D, et al. Evaluatio of the analytical performance of the Xpert MTB/RIF assay. J Clin Micro-biol, 2010, 48(7): 2495-2501.

[10] 申阿東. 兒童結(jié)核病實驗室診斷新方法及臨床應(yīng)用. 北京醫(yī)學(xué)，2012，34(3)：202-205.

[11] Nicol MP, Workman L, Isaacs W, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in cape town, South Africa: descriptive study. Lancet Infect Dis, 2011,11(11):819-824.

[12] 中國防癆協(xié)會. 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015). 中國防癆雜志，2015，37(5)：421-469.

[13] Rose PC, Hallbauer UM，Seddon JA, et al. Linezolid-containing regimens for the treatment of drug-resistant tuberculosis in South African children. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16(12):1588-1593.

(本文編輯：王然 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.020

201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心

盧水華，Email: tubercle@shaphc.org

2015-09-21)