《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》解讀

沙巍

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《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》解讀

沙巍

中國是世界上耐藥結(jié)核病疫情最為嚴(yán)重的國家之一[1-2]。控制耐藥結(jié)核病流行的重要手段之一是通過有效的化學(xué)治療治愈現(xiàn)癥耐藥結(jié)核病患者，以消除傳染源。而有效的化學(xué)治療方案必須遵照相應(yīng)的指南或規(guī)范來執(zhí)行，以免方案制訂不合理所造成的醫(yī)源性獲得性耐藥，或者由單耐藥、多耐藥惡化成為耐多藥甚至廣泛耐藥。中國防癆協(xié)會(huì)在2010年編寫了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》[簡(jiǎn)稱“《指南(2009)》”][3],對(duì)中國耐藥結(jié)核病的控制發(fā)揮了重要作用。隨著結(jié)核病流行態(tài)勢(shì)的變化和近幾年耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的進(jìn)展，以及治療耐藥結(jié)核病經(jīng)驗(yàn)的積累,根據(jù)WHO《結(jié)核病定義和報(bào)告框架(2013版)》[4]和2014版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》[5]，中國防癆協(xié)會(huì)于2015年2月完成了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[簡(jiǎn)稱“《指南(2015)》”][6]的編撰。

一、定義的更新

《指南(2015)》中，對(duì)于單耐藥和多耐藥結(jié)核病的概念局限于一線抗結(jié)核藥物，也就是說只有對(duì)一線抗結(jié)核藥物出現(xiàn)耐藥時(shí)才定義為單耐藥(證實(shí)對(duì)1種一線抗結(jié)核藥物耐藥)或者多耐藥(證實(shí)對(duì)1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥)。這是由于一線藥物是抗結(jié)核治療中最有效、最重要的藥物，結(jié)核分枝桿菌對(duì)一線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性的危害往往大于其對(duì)二線抗結(jié)核藥物的耐藥，而對(duì)一線藥物的耐藥性檢測(cè)的重要性亦大于二線藥物。

在《指南(2015)》中，正式推出了利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin resistance-tuberculosis, RR-TB)的概念(雖然WHO早在2013就提出了RR-TB的概念并被國內(nèi)各級(jí)醫(yī)生所熟悉)。RR-TB廣義上應(yīng)同時(shí)包括利福平單耐藥結(jié)核病(rifampicin mono-resistant tuberculosis, RMR-TB)、利福平多耐藥結(jié)核病(rifampicin poly-drugresistant tuberculosis, RPR-TB)、MDR-TB，以及廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)。RR-TB的概念很大程度上源于經(jīng)WHO批準(zhǔn)的快速藥物敏感性檢測(cè)體系(WHO-approved rapid diagnostics，WRD)，尤其是Xpert Mtb/RIF體系[7]在全球范圍內(nèi)的應(yīng)用，既往的研究也發(fā)現(xiàn)單耐利福平或利福平耐藥異煙肼敏感結(jié)核病較少見[8-9]。一旦WRD檢測(cè)出結(jié)核分枝桿菌對(duì)利福平耐藥則該菌株很有可能同時(shí)對(duì)異煙肼耐藥，而且對(duì)利福平耐藥的結(jié)核病的療效和預(yù)后均較無利福平耐藥者差[10]。因此，無論是通過傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)(DST)或者WRD檢測(cè)出存在對(duì)利福平耐藥，都需要按照RR-TB的處理原則進(jìn)行治療。在《指南(2015)》中，對(duì)于RR-TB的治療方案制訂和轉(zhuǎn)歸都單獨(dú)進(jìn)行了闡述。

二、《總論》是耐藥結(jié)核病化療方案制訂的科學(xué)依據(jù)

《指南(2015)》最大的亮點(diǎn)在于增加了《總論》，該章節(jié)是《指南(2015)》中最為高屋建瓴的部分。該章節(jié)根據(jù)既往循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，對(duì)結(jié)核分枝桿菌的耐藥特性、國內(nèi)結(jié)核分枝桿菌耐藥分布、耐藥結(jié)核病化療方案的制訂原則和方法、實(shí)施路徑等進(jìn)行了總結(jié)，是后文中耐藥結(jié)核病治療方案制訂的科學(xué)理論基礎(chǔ)?？梢哉f，本章節(jié)的內(nèi)容是全篇《指南(2015)》的精華所在，對(duì)本章節(jié)內(nèi)容的充分理解和掌握是制訂耐藥結(jié)核病治療方案的前提。

(一)結(jié)核分枝桿菌耐藥的特點(diǎn)

在《總論》中，從結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生原理，根據(jù)耐藥產(chǎn)生的分類、交叉耐藥和耐藥穩(wěn)定性等方面系統(tǒng)闡述了結(jié)核分枝桿菌的耐藥特點(diǎn)，尤其是交叉耐藥性，從體外耐藥檢測(cè)的研究結(jié)果和耐藥的分子機(jī)制進(jìn)行分析，包括：(1)所有利福霉素類藥物都具有高度的交叉耐藥性。(2) 如果有inhA基因突變，異煙肼和乙硫異煙胺存在交叉耐藥。(3)阿米卡星(卡那霉素)和卷曲霉素有交叉耐藥性，與rrs基因突變相關(guān)鏈霉素與阿米卡星(卡那霉素)和卷曲霉素呈低度交叉耐藥性。(4)氟喹諾酮類藥物之間有不同的交叉耐藥性，如左氧氟沙星耐藥時(shí)第四代氟喹諾酮類藥物是否有效尚不能肯定，第四代氟喹諾酮類藥物(加替沙星、莫西沙星)的體外研究表明具有完全交叉耐藥性。(5)丙硫異煙胺和乙硫異煙胺有完全性交叉耐藥。結(jié)核分枝桿菌的交叉耐藥特性是選擇同類藥物或者結(jié)構(gòu)相近藥物時(shí)必須掌握的知識(shí)。

(二)耐藥結(jié)核病實(shí)施化學(xué)治療的方式

化療實(shí)施方式有3種：標(biāo)準(zhǔn)化、經(jīng)驗(yàn)性和個(gè)體化治療。《指南(2015)》不再推薦對(duì)耐藥結(jié)核病采用經(jīng)驗(yàn)性治療，因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)性治療方案極易由于缺乏足夠敏感的藥物導(dǎo)致耐藥性的進(jìn)一步擴(kuò)大，抑或過度治療增加藥物的不良反應(yīng)，并且使得患者產(chǎn)生不必要的花費(fèi)。對(duì)于耐藥結(jié)核病治療的最高境界是個(gè)體化治療，是根據(jù)結(jié)核病患者臨床分離菌株的DST結(jié)果、既往用藥史、耐藥結(jié)核病接觸史和患者的依從性進(jìn)行綜合考慮后實(shí)施的治療方法。但《指南(2015)》同時(shí)指出，在具備藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，只有異煙肼、利福平、氟喹諾酮類和二線注射劑的DST結(jié)果準(zhǔn)確性、重復(fù)性好，因此其他藥物的DST檢測(cè)結(jié)果可以作為參考，但不能作為惟一的參考依據(jù)。

(三)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計(jì)

《總論》中最重要的更新是對(duì)于藥物“有效性”的判定依據(jù)，有效的方案是由有效的藥物組合而成，但是既往對(duì)于藥物的“有效性”的標(biāo)準(zhǔn)從未明確界定。在《指南(2015)》中指出，對(duì)于藥物是否有效的參考標(biāo)準(zhǔn)為：(1)被選藥物未在患者既往治療失敗的方案中被使用過；(2)DST結(jié)果提示被選藥物為敏感藥物(異煙肼、利福平、第2組和第3組藥物的DST結(jié)果往往可靠，其他藥物的DST結(jié)果的可靠性較低)；(3)被選藥物與已知耐藥藥物間沒有較高的交叉耐藥性。有DST結(jié)果者符合上述所有條件或“(2)+(3)”為有效，暫無DST結(jié)果者符合上述條件中的“(1)+(3)”為有效。不符合有效條件的藥物最多只能視作可能有效的藥物，也就是說在方案中至多只能作為半個(gè)藥物計(jì)算。

(四)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物的選擇

《總論》著重于藥物選擇的方法和原則，是《指南(2015)》中最重要的部分，也是精髓所在。首先介紹了5步選藥法，對(duì)氟喹諾酮、二線注射類藥物、二線口服藥物的選藥順序有了明確的規(guī)定，包括：(1)氟喹諾酮首選左氧氟沙星；如果對(duì)此藥耐藥，可選擇高代藥物，如莫西沙星和加替沙星。(2)注射類藥物首選卷曲霉素。(3)二線口服藥物的選擇順序?yàn)楸虍悷煱?、環(huán)絲氨酸和對(duì)氨基水楊酸。

此外，吡嗪酰胺作為一線抗結(jié)核藥物，推薦全程使用。吡嗪酰胺在炎癥產(chǎn)生的酸性環(huán)境中通過破壞結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞膜或者通過抑制持留菌細(xì)胞膜的通透性來發(fā)揮殺菌作用。既往的報(bào)道顯示，吡嗪酰胺可以增加耐藥結(jié)核病的治療效果[11-12]；雖然結(jié)核分枝桿菌對(duì)吡嗪酰胺的耐藥性在增加，但也有報(bào)道無論DST檢測(cè)的結(jié)果顯示是否對(duì)吡嗪酰胺耐藥，含有吡嗪酰胺的方案治療初治肺結(jié)核的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

(五)耐藥結(jié)核病方案實(shí)施的路徑

由于體外DST檢測(cè)的局限性和不穩(wěn)定性，會(huì)導(dǎo)致DST檢測(cè)結(jié)果和臨床表現(xiàn)、治療結(jié)果不一致的情況[14]。因此，臨床醫(yī)生在實(shí)施耐藥結(jié)核病診斷和制訂治療方案時(shí)要根據(jù)患者的既往史、臨床資料和治療反應(yīng)進(jìn)行綜合分析?！吨改?2015)》對(duì)于初、復(fù)治及是否有可靠DST結(jié)果等不同情況下耐藥結(jié)核病患者診治的路徑提出了具體建議，其中最重要的是對(duì)于初治耐多藥結(jié)核病的診斷采用了非常審慎的態(tài)度，尤其是經(jīng)過一線抗結(jié)核藥物治療后病灶吸收和痰菌陰轉(zhuǎn)的患者，建議處理步驟如下：(1)未滿療程者，繼續(xù)使用原初治方案至滿療程；療程結(jié)束后予以密切觀察，觀察期間每3個(gè)月復(fù)查痰涂片和痰培養(yǎng)。(2)已滿療程并治愈者，予以密切觀察12～24個(gè)月。(3)治療過程中或觀察期間發(fā)現(xiàn)痰菌再度陽性、經(jīng)菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌和DST結(jié)果提示耐藥時(shí)，啟動(dòng)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療流程。

由于DST的局限性，可能存在表型耐藥和臨床表現(xiàn)不符的現(xiàn)象，尤其是初治的患者。上海市的數(shù)據(jù)表明，自2011—2014年中，共發(fā)現(xiàn)DST結(jié)果顯示為至少對(duì)H和R耐藥的患者363例，其中初治患者168例，這些患者中有58例初治患者在確診MDR-TB前使用初治標(biāo)準(zhǔn)方案(2HRZE/4HR)臨床治療有效，仍使用原方案進(jìn)行治療，療程延長(zhǎng)至1年，并密切觀察痰涂片、痰培養(yǎng)及病變吸收情況。其中15例(25.9%)因后續(xù)痰培養(yǎng)陽性且DST檢測(cè)結(jié)果再次為MDR-TB，而轉(zhuǎn)入耐多藥肺結(jié)核治療；其余43例患者中，40例(69.0%，40/58)治愈[15]。根據(jù)我國2007年結(jié)核病耐藥基線調(diào)查和2010年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查的結(jié)果，初治患者耐多藥率在5%左右[2,16]，遠(yuǎn)低于27個(gè)耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中的中亞國家和俄羅斯聯(lián)邦[1]，因此遵照初治耐藥結(jié)核病化療方案實(shí)施路徑，可以避免相當(dāng)比例的患者使用二線抗結(jié)核藥物及長(zhǎng)達(dá)2年的療程。

三、5組抗結(jié)核藥物的微調(diào)

與《指南(2009)》對(duì)比，在氟喹諾酮類藥物中，氧氟沙星已不再推薦用于治療耐藥結(jié)核??；增加了加替沙星，但必須注意其對(duì)血糖的影響，在糖尿病患者中不能使用。必須認(rèn)識(shí)到，由于氟喹諾酮類藥物廣泛用于社區(qū)獲得性肺炎，以及在初治結(jié)核病患者中的不規(guī)范使用，使得結(jié)核分枝桿菌對(duì)此類藥物的耐藥性持續(xù)增高[17]；甚至國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)在MDR-TB中，對(duì)氧氟沙星的耐藥率達(dá)63.33%(19/30)，對(duì)莫西沙星的耐藥率達(dá)43.33%(13/30)[18]，建議有條件的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)開展氟喹諾酮類藥物的DST。有研究認(rèn)為，若MDR-TB菌株對(duì)氧氟沙星耐藥的話，建議只有在莫西沙星的最低抑菌濃度(MIC)值低于2 μg/ml時(shí)方可應(yīng)用莫西沙星[19]。

在第五組抗結(jié)核藥物中，增加了貝達(dá)喹啉和德拉馬尼2個(gè)新的抗結(jié)核藥物，這兩種藥物與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物的作用機(jī)制完全不同，因此不存在交叉耐藥性，無論在體外還是在體內(nèi)都顯示出非常好的殺菌活性，在耐多藥結(jié)核病臨床試驗(yàn)中獲得了較對(duì)照組更高的陰轉(zhuǎn)率[20-21]。這兩種藥物已分別在美國和歐盟上市，在我國尚未上市。其Ⅱ期臨床試驗(yàn)均已在國內(nèi)進(jìn)行[22]。《指南(2015)》在第5組藥物中增加了這兩種藥物，以便國內(nèi)的醫(yī)生盡早了解這兩種藥物。

此外，第5組藥物增加了美羅培南，其與亞胺培南-西司他丁一樣同屬于碳青霉烯類抗生素，它們的抗結(jié)核作用的數(shù)據(jù)非常有限，但是較為肯定的是對(duì)于耐藥結(jié)核性腦膜炎患者有一定的療效，尤其是美羅培南，引起驚厥反應(yīng)較少見；在加用了克拉維酸鉀之后，美羅培南的抗結(jié)核作用可能進(jìn)一步增強(qiáng)。一項(xiàng)美羅培南-克拉維酸鉀聯(lián)合利奈唑胺治療MDR-TB和XDR-TB的研究表明，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率可大于80%[23]。如果沒有克拉維酸，在實(shí)踐中可以聯(lián)合使用阿莫西林克拉維酸鉀與美羅培南。但是由于美羅培南與亞胺培南-西司他丁只能通過靜脈點(diǎn)滴用藥，而且給藥成本高，在資源有限的情況下一般不推薦使用。

《指南(2015)》中強(qiáng)調(diào)了要根據(jù)具體的患者體質(zhì)量調(diào)整藥物，其中氯法齊明的劑量推薦為：最初2個(gè)月需用大劑量200～300 mg/d，以后100 mg/d。

四、詳盡的藥物不良反應(yīng)及處理細(xì)則

《指南(2015)》強(qiáng)調(diào)了對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，包括：(1)需要密切監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目和監(jiān)測(cè)的頻率；(2)可能發(fā)生的不良反應(yīng)及引起該不良反應(yīng)的藥物；(3)不良反應(yīng)的處理及常用于治療不良反應(yīng)的輔助藥物。這些內(nèi)容都有利于臨床醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)和早期處理藥物導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)，最大限度地保證耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的連續(xù)性，增加治愈率。

五、化學(xué)治療方案的更新和方案調(diào)整

對(duì)于化學(xué)治療方案的制訂更注重細(xì)節(jié)，每種耐藥情況在推薦方案時(shí)均包括：(1)方案制訂和選藥原則；(2)使用注射類藥物(強(qiáng)化期)的療程和總療程；(3)選用第5組藥物的指征；(4)方案的個(gè)體化，根據(jù)患者的初、復(fù)治情況和病灶的嚴(yán)重程度推薦不同的方案。在化學(xué)治療方案中，RR-TB的方案被單獨(dú)列出，與其他非利福平耐藥結(jié)核病相比，其用藥強(qiáng)度大，療程較長(zhǎng)。

由于治療過程中的方案調(diào)整必然存在，因此《指南(2015)》對(duì)于調(diào)整的原則，包括不同人群(兒童、老人和孕婦)的方案調(diào)整、發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的調(diào)整及治療失敗時(shí)的調(diào)整等均給出了指導(dǎo)性意見。

六、治療轉(zhuǎn)歸判斷標(biāo)準(zhǔn)的更新

治療轉(zhuǎn)歸中亦將RR-TB的轉(zhuǎn)歸單獨(dú)列出，RR-TB的治愈標(biāo)準(zhǔn)要求更高，需要在療程結(jié)束前連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，第3次陰性結(jié)果在療程結(jié)束時(shí)的最后1個(gè)月末，而非RR-TB只需2次培養(yǎng)陰性。

此外，《指南(2015)》對(duì)一些轉(zhuǎn)歸術(shù)語的定義進(jìn)行了解釋，便于臨床醫(yī)生判定療效。例如：細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)必須是連續(xù)2次、至少間隔30 d痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽性。對(duì)于所使用方案需要中止并調(diào)整的條件在《指南(2015)》中也有較詳細(xì)的建議。(1)治療啟動(dòng)后痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，經(jīng)菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌者：①對(duì)利福平敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)5個(gè)月痰培養(yǎng)陽性；②耐利福平的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)8個(gè)月痰培養(yǎng)陽性；③耐多藥結(jié)核病患者持續(xù)12個(gè)月痰培養(yǎng)陽性；④廣泛耐藥結(jié)核病患者持續(xù)16個(gè)月痰培養(yǎng)陽性。(2)治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，經(jīng)積極對(duì)癥處理后無效。(3)治療過程中出現(xiàn)新的耐藥，尤其是發(fā)現(xiàn)對(duì)氟喹諾酮類、二線注射類藥物耐藥的證據(jù)，需要更換治療方案中2種及2種以上藥物。這些建議可以避免臨床醫(yī)生在治療中過早、過頻繁地更改藥物和方案；而且同時(shí)建議在更改方案時(shí)需要專家組集體討論決定新方案。

總而言之，《指南(2015)》清晰、系統(tǒng)地闡述了耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療規(guī)范，對(duì)診療過程中明細(xì)款項(xiàng)進(jìn)行了更新和修訂，融入了最新的研究結(jié)果和理念，較《指南(2009)》有較多的內(nèi)容更新，而且相對(duì)于WHO的2014版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》，《指南(2015)》根據(jù)國內(nèi)耐藥結(jié)核病治療的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果，制定了一些符合我國結(jié)核病防治規(guī)劃特有的治療措施和實(shí)施途徑。因此，必將成為結(jié)核病預(yù)防和診治工作者科學(xué)和實(shí)用的參考手冊(cè)，為耐藥結(jié)核病患者提供更規(guī)范的化學(xué)治療。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva:World Health Organization,2014.

[2] 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組,全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室. 2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告.中國防癆雜志，2012，34(8)：485-507.

[3] 中國防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009).中國防癆雜志,2010,32(4):181-198.

[4] World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis—2013 revision. WHO/HTM/TB/2013.2. Geneva:World Health Organization,2013.

[5] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva:World Health Organization,2014.

[6] 中國防癆協(xié)會(huì). 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志,2015,37(5):421-469.

[7] World Health Organization. Rapid implementation of the Xpert MTB/RIF diagnostic test. WHO/HTM/TB/2011.2. Geneva:World Health Organization,2014.

[8] Prach LM，Pascopella L，Barry PM，et al. Rifampin monoresistant tuberculosis and HIV co-morbidity in California, 1993-2008: a retrospective cohort study. AIDS，2013，27(16)：2615-2622.

[9] Kurbatova EV，Cavanaugh JS，Shah NS，et al. Rifampicin-resistantMycobacteriumtuberculosis:susceptibility to isoniazid and other anti-tuberculosis drugs. Int J Tuberc Lung Dis，2012，16(3)：355-357.

[10] 沙巍. 利福霉素類藥物的應(yīng)用：耐多藥時(shí)代的關(guān)鍵問題. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2014，37 (10):733-736.

[11] Zhang Y，Chiu Chang K，Leung CC，et al. ‘Z(S)-MDR-TB’ versus ‘Z(R)-MDR-TB’: improving treatment of MDR-TB by identifying pyrazinamide susceptibility. Emerg Microbes Infect，2012，1(7)：e5.

[12] Chang KC，Leung CC，Yew WW，et al. Pyrazinamide may improve fluoroquinolone-based treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother，2012，56(11)：5465-5475.

[13] 饒運(yùn)帷,譚耀駒,譚守勇,等.吡嗪酰胺耐藥對(duì)初治菌陽肺結(jié)核療效的影響.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(1);127-129.

[14] 段鴻飛. 結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)與療效不一致的分析//中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).2014年全國結(jié)核病學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編. 鎮(zhèn)江句容：中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)，2014：2-6.

[15] 吳哲淵, 張青, 張祖榮,等. 上海市耐多藥肺結(jié)核防治管理模式效果評(píng)價(jià). 中國防癆雜志，2015,37(11)：1118-1125.

[16] Zhao Y, Xu S, Wang L, et al. National survey of drug-resis-tant tuberculosis in China. N Engl J Med, 2012，366(23):2161-2170.

[17] 劉一典，唐神結(jié)，張青，等.上海地區(qū)結(jié)核分枝桿菌分離株對(duì)一線和二線抗結(jié)核藥物的耐藥性分析.中華傳染病雜志，2011，29(9)：544-548.

[18] 劉一典，桂徐蔚，景玲杰，等．耐多藥結(jié)核分枝桿菌臨床分離株30株對(duì)氟喹諾酮類及二線注射類抗結(jié)核藥敏感性的分析．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(4)：1565-1568.

[19] Poissy J，Aubry A，F(xiàn)ernandez C，et al. Should moxifloxacin be used for the treatment of extensively drug-resistant tuberculosis? An answer from a murine model. Antimicrob Agents Chemother，2010，54(11)：4765-4771.

[20] Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med, 2012, 366(23): 2151-2160.

[21] Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med, 2014，371(8):723-732.

[22] Zhang Q, Liu Y, Tang S,et al.Clinical benefit of delamanid (OPC-67683) in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis patients in China. Cell Biochem Biophys，2013，67(3): 957-963.

[23] De Lorenzo S，Alffenaar JW，Sotgiu G，et al. Efficacy and safety of meropenem-clavulanate added to linezolid-containing regimens in the treatment of MDR-/XDR-TB. Eur Respir J，2013，41(6)：1386-1392.

(本文編輯：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.018

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心 上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

沙巍，Email：shfksw@126.com

2015-07-20)