盆腔骨髓保護(hù)在放射治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

鄭良建，馬 慧 綜述，馮 梅，郞錦義△ 審校

(1．廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530000;2．四川省腫瘤醫(yī)院，成都 610041)

同步放化療是許多盆腔惡性腫瘤重要的治療手段之一，大量臨床研究證實(shí)同步放化療較單純放療提高患者局部控制率及總生存率。然而，同步放化療引起的血液學(xué)毒性是一個(gè)不可忽視的問題，研究顯示宮頸癌、肛管癌等惡性腫瘤同步放化療發(fā)生3級(jí)以上血液毒性可達(dá)40%～60%［1-2］。隨著現(xiàn)代放療技術(shù)不斷發(fā)展，腫瘤放療逐漸從二維放療發(fā)展到調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)及圖像引導(dǎo)放射治療(image guided radiation therapy，IGRT)等精確放療，使得宮頸癌、肛管癌、直腸癌等盆腔腫瘤在給予腫瘤組織高放療劑量的同時(shí)能實(shí)現(xiàn)對(duì)周圍正常組織的保護(hù)。本文就放射治療中對(duì)盆腔骨髓保護(hù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 盆腔骨髓保護(hù)的臨床意義

盆腔骨髓是人體主要造血點(diǎn)之一，正常人體內(nèi)超過1/2骨髓位于髂骨、骶骨、股骨近端及低位腰椎［3］。骨髓中含有豐富的造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞和各系不同分化階段的幼稚細(xì)胞。由于骨髓造血細(xì)胞增殖分化快，因而其對(duì)輻射具有高度敏感性。盆腔腫瘤患者接受盆腔放療時(shí)使大量功能骨髓暴露在照射野內(nèi)，導(dǎo)致造血干細(xì)胞衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板下降［4］，使患者放療中斷、降低化療耐受能力、減少化療周期數(shù)、延長治療時(shí)間、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及影響治療效果［5］。因此，在放療過程中有效降低骨髓受照劑量，減少骨髓抑制的發(fā)生具有顯著的臨床意義。

2 盆腔骨髓照射劑量體積與血液學(xué)毒性關(guān)系

明確骨髓照射劑量體積與血液學(xué)毒性之間的關(guān)系有利于臨床工作中對(duì)骨髓的保護(hù)。從放射生物效應(yīng)分類，骨髓屬于“并聯(lián)器官”，因而與其他并聯(lián)器官相似，其照射體積與急性血液學(xué)毒性的發(fā)生具有一定相關(guān)性。許多學(xué)者研究證實(shí)［6-9］，盆腔腫瘤患者接受同步放化療骨髓抑制的程度與骨髓的照射體積密切相關(guān)。

有目的地減少骨髓受量的放療計(jì)劃，是將骨髓作為劑量限制因素進(jìn)行優(yōu)化，得到的低劑量曲線會(huì)覆蓋較少的骨髓，能顯著降低骨髓受照射的體積。經(jīng)過IMRT治療的患者，會(huì)將其劑量學(xué)分布的優(yōu)勢轉(zhuǎn)化成血液毒性的減少。Mell等［6-7］分別在宮頸癌及肛管癌同步調(diào)強(qiáng)放化療患者研究中發(fā)現(xiàn)，隨著骨盆骨髓接受低劑量輻射體積的增加，患者發(fā)生血液學(xué)毒性明顯增加，提示我們減少低劑量輻射體積可以很好地保護(hù)骨髓造血功能。Albuquerque等［8］收集了40例同期放化療的宮頸癌患者，對(duì)患者血液學(xué)毒性的潛在預(yù)測因素進(jìn)行多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，骨髓的V20為2級(jí)以上骨髓抑制的獨(dú)立預(yù)測因子(r=0．8，P ＜0．0001)，如果盆腔骨髓 V20 ＞80%者2級(jí)以上骨髓抑制發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加4．5倍。Rose等［9］建立宮頸癌同步放化療患者血液學(xué)毒性的正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)模型，研究顯示骨髓照射體積V10≥95%、V20≥76%的患者易發(fā)生3級(jí)以上血液學(xué)不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)骨髓的V10，V20與骨髓抑制的相關(guān)性。類似地，Bazan等［10］在肛管癌中用LKB(Lyman-Kutcher-Burman)模型建立 NTCP模型，模型計(jì)算的肛管癌同步放化療發(fā)生3級(jí)以上血液學(xué)不良反應(yīng)的 NTCP參數(shù)為 m=0．175，n=1，TD50=32Gy。在此模型中，骨髓平均劑量小于22．5Gy、及小于25Gy發(fā)生血液學(xué)毒性的概率分別小于5%、10%，并且腰骶椎V10小于85%或其平均劑量小于28Gy能顯著減少血液毒性發(fā)生。Klopp等［11］對(duì)RTOG0418試驗(yàn)中患者血液毒性分析發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后接受同步調(diào)強(qiáng)放化療的宮頸癌患者中，當(dāng)骨髓受照射體積V40＞37%或骨髓平均受照射劑量大于34．2Gy時(shí)，2級(jí)以上血液毒性發(fā)生率增加。上述研究結(jié)果顯示，急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生與骨髓的照射體積密切相關(guān)，尤其是V10、V20等低劑量輻射劑量體積指標(biāo)。在臨床工作中使用IMRT時(shí)，將盆腔骨髓視為正常器官進(jìn)行劑量限制有利于盆腔骨髓保護(hù)。

3 調(diào)強(qiáng)放療對(duì)盆腔骨髓保護(hù)的劑量學(xué)優(yōu)勢

IMRT減少周圍正常組織的受照劑量，也就降低患者因放療所致不良反應(yīng)發(fā)生率，是一種對(duì)局部區(qū)域提供高劑量照射的安全手段。IMRT與普通放療比較可以顯著減少直腸、膀胱、小腸照射體積，使胃腸道系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)毒副反應(yīng)明顯減小，并且在減少盆腔骨髓照射劑量和體積方面也有顯著優(yōu)勢。Brixey等［12］通過比較婦科腫瘤IMRT計(jì)劃與三維適型放療(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)計(jì)劃，在沒有對(duì)盆腔骨髓做任何劑量限定情況下，IMRT較3D-CRT明顯減少骨盆骨髓V20、V40、V45。在臨床隨訪中也發(fā)現(xiàn)IMRT+化療患者血液毒性低于box四野放療+化療者，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。Erpolat等［13］最近研究也發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者采用IMRT較3D-CRT治療明顯減少骨盆照射劑量及體積。Hui等［14］對(duì)比宮頸癌采用IMRT或3D-CRT治療發(fā)現(xiàn)，IMRT能減少骨盆高劑量照射體積V30、V40和V50等，并且可以明顯減少2度以上血液學(xué)毒性發(fā)生。綜上可見IMRT能對(duì)盆腔骨髓進(jìn)行很好的保護(hù)。

盆腔腫瘤普通IMRT僅將腫瘤周圍的膀胱、直腸、小腸等作為正常器官進(jìn)行劑量限制，而骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)放療(bone marrow-sparing intensity modulated radiation therapy，BMS-IMRT)是在IMRT基礎(chǔ)上將髂骨、骶骨骨髓作為正常器官進(jìn)行靶區(qū)勾畫，在制定放療計(jì)劃的同時(shí)將其作為一個(gè)正常器官進(jìn)行劑量限制并進(jìn)行優(yōu)化，使放療計(jì)劃在不影響腫瘤靶區(qū)覆蓋及對(duì)其他正常組織的保護(hù)前提下，能同時(shí)對(duì)骨髓進(jìn)行保護(hù)。那么這種方法臨床是否可行呢?Lujan等［15］選取了10例宮頸癌或子宮內(nèi)膜癌，每一例患者分別作BMS-IMRT計(jì)劃、普通 IMRT計(jì)劃 、3D-CRT計(jì)劃，通過劑量分析發(fā)現(xiàn)BMS-IMRT較其他兩種計(jì)劃顯著減少盆腔骨髓照射體積，同時(shí)并沒有影響計(jì)劃靶區(qū)(planning treatment volume，PTV)覆蓋及對(duì)直腸、膀胱等的保護(hù)，BMS-IMRT較IMRT、3D-CRT在保護(hù)骨髓方面更有劑量學(xué)優(yōu)勢。Mell等［16］比較宮頸癌患者BMS-IMRT、box四野、前后兩野對(duì)穿計(jì)劃也發(fā)現(xiàn)BMS-IMRT較box四野及前后兩野對(duì)穿明顯減少骨髓照射劑量及體積。Murakami等［17］在宮頸癌術(shù)后患者中比較IMRT與BMS-IMRT對(duì)盆腔骨髓的保護(hù)作用，同樣發(fā)現(xiàn)BMS-IMRT能明顯減少骨髓低劑量和高劑量照射體積，并沒有影響靶區(qū)覆蓋及其他正常器官的保護(hù)。因此，采用BMS-IMRT保護(hù)骨髓安全可行，降低骨髓劑量體積有助于降低急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4 PET-CT在調(diào)強(qiáng)放療骨髓保護(hù)中的應(yīng)用

眾所周知，骨髓分為有造血功能的紅骨髓和含有大量脂肪組織的黃骨髓。上述研究盆腔骨髓照射劑量體積與骨髓抑制嚴(yán)重程度關(guān)系時(shí)均是以全部盆骨代替骨髓。在臨床工作中，由于整個(gè)盆骨體積較大，對(duì)其進(jìn)行劑量限制有時(shí)會(huì)有一定困難。并且以盆骨代替骨髓有大量高密度骨皮質(zhì)包含其中，不能完全代替真正具有造血功能的骨髓。即便是有的學(xué)者采用勾畫骨髓腔來代替盆腔骨髓［18］也只是去掉部分無造血功能的骨皮質(zhì)，不能區(qū)分出無造血功能的黃骨髓，也不能真正代替有造血功能的紅骨髓。從理論上講，在制定放療計(jì)劃時(shí)若能找出真正具有造血功能的骨髓進(jìn)行放療劑量和體積限制則更有利于骨髓保護(hù)。隨著影像學(xué)發(fā)展，很多非侵襲性影像檢查開始用于評(píng)價(jià)骨髓功能，為放療中對(duì)骨髓保護(hù)提供了依據(jù)，其中研究最多的是PET-CT。

18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography，18F-FDG-PET-CT)廣泛運(yùn)用于盆腔腫瘤診治中，為我們提供了一種定量鑒別功能骨髓的方法，在盆腔放療骨髓保護(hù)中起到重要作用。18F-FDG-PET可通過不同標(biāo)準(zhǔn)化吸收值(standardized uptake value，SUV)對(duì)功能骨髓進(jìn)行區(qū)分［19］。Rose等［20］在宮頸癌中以盆腔骨髓18F-FDG-PET-CT SUV值大于或等于其平均SUV值定義為功能骨髓，將其勾畫為正常組織進(jìn)行保護(hù)，結(jié)果顯示功能骨髓平均劑量＜26．8Gy，可以避免發(fā)生3級(jí)骨髓抑制;隨著增加功能骨髓V10、V20、V30放療劑量，患者WBC計(jì)數(shù)呈現(xiàn)下降趨勢，兩者之間具有線性關(guān)系。通過此方式勾畫出的骨髓能夠有足夠的體積代表功能骨髓，又有相對(duì)較小的體積利于對(duì)其進(jìn)行劑量限制。因此，18F-FDG-PET能夠用來確定功能骨髓區(qū)域，對(duì)其進(jìn)行劑量限制可以明顯保護(hù)造血功能。然而，用18F-FDG-PET-CT定義功能骨髓其最佳SUV閾值目前仍然未知，有待進(jìn)一步研究。

另外，18F-氟脫氧胸苷正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(18F-fluorol-deoxythymidine positron emissiontomography，18F-FLT-PET)是另一種很有應(yīng)用前景的檢查方法，能反映細(xì)胞DNA的合成，可以確定增殖的腫瘤細(xì)胞及功能骨髓。Agool等［21］通過血液系統(tǒng)疾病闡明了FLT攝取值與骨髓活性之間的關(guān)系。Hayman等［3］采用18F-FLT-PET定量分析了腫瘤患者全身功能骨髓分布情況，為外照射骨髓保護(hù)提供依據(jù)。McGuire［22］在宮頸癌患者中用18F-FLT-PET分別以SUV≥2，SUV≥3和SUV≥4定義功能骨髓區(qū)，制定骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，各個(gè)SVU值勾畫的骨髓都能明顯減少V10及V20劑量，能很好保護(hù)骨髓，并且沒有影響靶區(qū)覆蓋及其他正常組織保護(hù)。Liang等［23］同樣在盆腔腫瘤中也證實(shí)18F-FLT-PET能很好地識(shí)別出功能骨髓進(jìn)行保護(hù)，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行調(diào)強(qiáng)骨髓保護(hù)安全可行。下一步可進(jìn)行臨床試驗(yàn)了解功能骨髓放療劑量與骨髓抑制關(guān)系。

5 質(zhì)子放療在骨髓保護(hù)中的優(yōu)勢

質(zhì)子束對(duì)于腫瘤治療比其它放療模式優(yōu)越的地方主要在于利用質(zhì)子束的Bragg峰，能更好地適形包絡(luò)腫瘤的不同形狀，其包絡(luò)的邊界比X和γ射線更銳，從而更好地保護(hù)正常組織，能使患者獲得更好的局部控制、更好的生存率及更少的毒性反應(yīng)。大量研究顯示，質(zhì)子放療在兒童常見的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤［24］、胰腺癌［25］、肺癌［26］、宮頸癌［27］、直腸癌［28］等腫瘤中均顯示了其優(yōu)越性，在提高療效的同時(shí)對(duì)腫瘤周圍正常組織保護(hù)更好。在盆腔腫瘤中運(yùn)用質(zhì)子放療不但對(duì)膀胱、直腸、小腸等正常組織保護(hù)有優(yōu)勢、對(duì)骨髓保護(hù)也優(yōu)于IMRT。Song等［27］在宮頸癌中比較IMRT和三維適型質(zhì)子放射治療(three dimensional conformal proton radiotherapy，3DCPT)對(duì)骨髓的保護(hù)能力，發(fā)現(xiàn)3D-CPT可使盆腔骨髓V10、V20分別減少10．8% 和7．4%，能很好地保護(hù)骨髓。Colaco等［28］對(duì)8例術(shù)前行新輔助放療的直腸癌患者，每位患者分別作3D-CPT、3D-CRT、IMRT計(jì)劃，所有計(jì)劃均達(dá)到靶區(qū)覆蓋和正常組織限量。在骨髓照射體積參數(shù)上質(zhì)子放療V5、V10、V15、V20均明顯小于3D-CRT和IMRT，充分顯示其對(duì)正常組織保護(hù)的優(yōu)越性。然而，盆腔腫瘤質(zhì)子放療骨髓的最佳限定劑量、劑量體積與骨髓抑制的關(guān)系及與功能影響結(jié)合對(duì)骨髓進(jìn)行保護(hù)有待進(jìn)一步研究。

6 不同化療方案對(duì)調(diào)強(qiáng)放療骨髓保護(hù)的影響

在盆腔腫瘤同步放化療過程中，放療導(dǎo)致照射野造血干細(xì)胞凋亡、骨髓間質(zhì)損傷及骨髓特征性病理和影像學(xué)改變。在放療區(qū)域骨髓損傷基礎(chǔ)上，化療抑制未放療區(qū)域活性骨髓對(duì)造血的代償，從而使同步放化療骨髓抑制發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯高于序貫放療和化療或單一放療或化療。因此，盆腔放療患者急性血液毒性除與盆腔骨髓放療劑量相關(guān)外還與同步化療所使用化療藥物密切相關(guān)，去年發(fā)表的ACT II試驗(yàn)［29］對(duì)比了肛管癌患者IMRT同步使用絲裂霉素或順鉑的血液學(xué)毒性，結(jié)果顯示同步使用絲裂霉素組發(fā)生3級(jí)以上血液學(xué)毒性明顯高于順鉑組，并且兩種治療方法療效相似。可見在治療效果相似的情況下選擇對(duì)骨髓影響小的化療藥物可以保護(hù)骨髓。Bazan等［30］通過LKB模型研究不同化療藥物+IMRT對(duì)盆腔腫瘤患者血液學(xué)毒性NTCP的影響，研究證實(shí)在同步絲裂霉素和順鉑組患者中發(fā)生3級(jí)以上血液學(xué)毒性與盆腔腰骶椎骨髓放療劑量參數(shù)密切相關(guān)，并且通過LKB模型得出絲裂霉素組TD50=31Gy、順鉑組TD50=35Gy，同步絲裂霉素化療患者骨盆放療劑量耐受性低于同步順鉑者。盆腔腫瘤單純放療或同步氟尿嘧啶化療患者發(fā)生骨髓抑制的可能性小，對(duì)骨髓的劑量限定不必那么嚴(yán)格，但對(duì)于IMRT同步絲裂霉素或順鉑為基礎(chǔ)化療方案患者，因其更容易發(fā)生3級(jí)以上骨髓抑制，在骨髓照射劑量上限制應(yīng)更加嚴(yán)格，特別是同步使用絲裂霉素患者。因此，臨床上可依據(jù)患者不同化療方案對(duì)盆腔骨髓放療劑量進(jìn)行個(gè)體化限制。下一步應(yīng)前瞻性地研究同一種盆腔腫瘤不同化療方案相適應(yīng)的盆腔骨髓劑量限制，達(dá)到對(duì)盆腔腫瘤骨髓進(jìn)行個(gè)體化保護(hù)。

7 結(jié)語

總之，患者盆腔骨髓放療劑量體積與骨髓抑制密切相關(guān)。IMRT能減少患者骨髓照射劑量體積，進(jìn)而減少骨髓抑制發(fā)生。通過IMRT與PET-CT結(jié)合能很好識(shí)別出患者功能骨髓部位，由于功能骨髓體積較小，更利于IMRT放療計(jì)劃的制定，可以更好地對(duì)功能骨髓進(jìn)行保護(hù)，在臨床運(yùn)用中更有可行性。質(zhì)子調(diào)強(qiáng)放療目前運(yùn)用相對(duì)較少，其優(yōu)越的物理特性在腫瘤治療及正常組織保護(hù)中具有明顯優(yōu)勢，值得進(jìn)一步研究。另外，隨著新的放療設(shè)備及放療技術(shù)不斷更新，如螺旋斷層放射治療、容積調(diào)強(qiáng)等的使用，其在骨髓保護(hù)上的作用有待進(jìn)一步明確?？傊?，在臨床工作中應(yīng)形成個(gè)體化現(xiàn)代放療新觀念，在制定盆腔腫瘤治療方案時(shí)要注意對(duì)骨髓的保護(hù)，盡最大可能減少嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生。

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