• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    P311與腎間質(zhì)纖維化的相關(guān)性研究進(jìn)展

    2015-01-21 11:56:56任鳳芹吳紅赤
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2015年8期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)分化腎小管纖維細(xì)胞

    任鳳芹 吳紅赤★

    P311與腎間質(zhì)纖維化的相關(guān)性研究進(jìn)展

    任鳳芹吳紅赤★

    P311是Studler等于 1993 年首次在胚胎大鼠的腦組織中發(fā)現(xiàn),其廣泛表達(dá)于體內(nèi)的多種細(xì)胞[1]。P311參與組織修復(fù)、瘢痕形成、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化,亦參與肝纖維化的進(jìn)展。腎間質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病進(jìn)展至終末期腎臟病的共同途徑及主要病理變化,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)是調(diào)節(jié)腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵細(xì)胞因子。在燒傷創(chuàng)面成熟期P311 可以下調(diào)或抑制 TGF-β1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2(TGF-β2)等表達(dá)[2],從而抑制燒傷組織的纖維化,防止其瘢痕的生成。在IgA腎病患者中,P311可以通過(guò)與TGF-β1的隱性相關(guān)蛋白(LAP)結(jié)合從而誘導(dǎo)間質(zhì)纖維化,參與IgA腎病的進(jìn)展,提示 P311對(duì)腎間質(zhì)纖維化可能存在著一定的作用。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于P311與腎間質(zhì)纖維的相關(guān)性報(bào)道較少,作者對(duì)此進(jìn)行了綜述。

    1 P311 的基本特征

    P311又名PTZ17,是一個(gè)8 kD的胞漿蛋白,最初發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)元和肌肉中。小鼠 P311蛋白氨基酸序列在人、其他靈長(zhǎng)類、大鼠、小鼠和雞等物種間高度保守。P311蛋白是一個(gè)由 68個(gè)氨基酸組成的、分子量為8kD 的細(xì)胞內(nèi)多肽。因在P311的N末端有一個(gè)富有脯氨酸、絲氨酸、谷氨酸、酪氨酸四種氨基酸高度保守的PEST結(jié)構(gòu)域,可被泛素蛋白酶體及金屬蛋白酶快速降解,半衰期約5min左右。

    P311 不屬于任何已知的蛋白家族,目前尚無(wú)法從蛋白本身預(yù)測(cè)其功能。P311蛋白亦可表達(dá)于肌成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等肺組織細(xì)胞中,是一種胞內(nèi)蛋白,主要存在于胞漿,在核內(nèi)亦有少量定位[3]。其可能的功能多樣,包括促進(jìn)平滑肌細(xì)胞分化、參與受損神經(jīng)系統(tǒng)再生、調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移及浸潤(rùn)等[4]。在傷口愈合中,P311選擇性表達(dá)于肌成纖維細(xì)胞及其活化的前體細(xì)胞,并能促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的阿米巴樣遷移[5]。在成纖維細(xì)胞系小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(NIH 3T3 )中過(guò)量表達(dá),P311 可誘導(dǎo)細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞,并增加細(xì)胞的增殖及存活[6~8]。

    2 腎間質(zhì)纖維化與腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化

    腎間質(zhì)纖維化(RIF) 是腎小管丟失和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白沉積并最終導(dǎo)致終末期腎功能衰竭[9]。腎間質(zhì)中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成部分來(lái)自于腎小管上皮細(xì)胞,但主要來(lái)源于腎間質(zhì)中肌成纖維細(xì)胞。間質(zhì)中肌成纖維細(xì)胞主要來(lái)源于成纖維細(xì)胞的分化,部分來(lái)自于血管周圍的平滑肌細(xì)胞的遷移或局部增殖,新近研究發(fā)現(xiàn),肌成纖維細(xì)胞可通過(guò)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而成即上皮-間皮轉(zhuǎn)分化(EMT)。由于正常腎間質(zhì)中不出現(xiàn)肌成纖維細(xì)胞,在損傷因素作用下,正常腎小管上皮細(xì)胞可發(fā)生表型轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞,產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì),引起腎間質(zhì)纖維化。近年來(lái)腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化在腎間質(zhì)纖維化中的作用越來(lái)越受關(guān)注,研究發(fā)現(xiàn)其是多細(xì)胞動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中的一個(gè)生物學(xué)過(guò)程,證實(shí)腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化在腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程中起關(guān)鍵作用[10~12]。

    腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有眾多細(xì)胞因子的參與,包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、代謝毒素以及應(yīng)急分子[13],其中TGF-β1是調(diào)節(jié)腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵因子,為腎間質(zhì)纖維化的金指標(biāo),促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,并增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的合成和積累,參與誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化的各個(gè)環(huán)節(jié)[14~16]。

    3 P311在組織纖維化方面的研究

    P311參與組織纖維化可能與TGF-β1相關(guān)。關(guān)于這兩者相關(guān)性報(bào)道主要見于燒傷后的傷口修復(fù)過(guò)程,P311在燒傷后傷口修復(fù)過(guò)程中起著有益的生物學(xué)作用,Pan等發(fā)現(xiàn)P311在人類皮膚傷口愈合過(guò)程出現(xiàn)高表達(dá),而隨著傷口的愈合后則表達(dá)消失,并證實(shí)在成纖維細(xì)胞系小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中,P311通過(guò)TGF-β1獨(dú)立信號(hào)通路可誘導(dǎo)細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞,并增加細(xì)胞的增殖及存活。參與創(chuàng)面修復(fù)與慢性纖維化形成的肌成纖維細(xì)胞主要來(lái)自于組織中成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化,而旁分泌或自分泌的TGF-β1則誘導(dǎo)和保持了這種轉(zhuǎn)分化。既往研究證實(shí)TGF-β1參與增生性瘢痕形成[17]。在燒傷后增生性瘢痕的成纖維細(xì)胞中,TGF-β1表達(dá)敏感性增加[18],在TGF-β1刺激下,成纖維細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞,同時(shí)誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞最特異的標(biāo)志蛋白α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)[19]。在創(chuàng)傷早期,P311可能通過(guò)增加TGF-β1的表達(dá),促進(jìn)人成纖維細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)分化,參與肥厚性瘢痕發(fā)病機(jī)制和收縮,后期隨著TGF-β1和膠原產(chǎn)生的增加,阿米巴樣移動(dòng)又轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞型的移動(dòng),創(chuàng)傷部位的肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量減少,終止進(jìn)一步創(chuàng)傷修復(fù),減少病理性瘢痕和纖維化的形成[20],而通過(guò)免疫印跡法檢測(cè)P311基因轉(zhuǎn)染的瘢痕成纖維細(xì)胞中P311蛋白表達(dá)水平降低顯著,并伴有部分收縮能力的喪失。

    P311對(duì)TGF-β1的作用可能通過(guò)與TGF-β1的LAP結(jié)合有關(guān)。LAP存在于TGF-β1前體蛋白中,前體蛋白不具有生物活性,是由390個(gè)氨基酸組成,包括29個(gè)氨基酸的信號(hào)肽,N-末端區(qū)域?yàn)?LAP和C-末端區(qū),TGF-β1恢復(fù)活性,其中LAP至關(guān)重要。Naeem等[21]研究表明,TGF-β1與LAP發(fā)生非共價(jià)結(jié)合后TGF-β1的活性被抑制,并抑制TGF-β1介導(dǎo)的纖維化;在加熱等情況下,TGF-β1和LAP的結(jié)合被破壞,TGF-β1恢復(fù)原來(lái)的生物活性。在體外培養(yǎng)的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH3T3細(xì)胞中,P311可以與TGF-β1和LAP的復(fù)合物結(jié)合后,致成纖維細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞,上調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA),誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF-2)、 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體,上調(diào)整合蛋白α3 和α5,起到滅活LAP作用,促進(jìn)TGF-β1的功能,促進(jìn)細(xì)胞的增殖;p311介導(dǎo)的此種改變與分化良好的肌成纖維細(xì)胞不同,在分化良好肌成纖維細(xì)胞中,p311會(huì)抑制TGF-β1表達(dá),即抑制細(xì)胞增殖,抑制纖維化[6]。

    Wang等[22]收集了57例經(jīng)腎活檢診斷為IgA腎病的患者和正常對(duì)照組(腎臟部分切除)5例。通過(guò)免疫組織化學(xué)法測(cè)量了P311表達(dá)水平和TGF-β1蛋白表達(dá)水平以及臨床數(shù)據(jù),如蛋白尿、血清肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率和病理指數(shù)。結(jié)果表明P311蛋白表達(dá)在IgA腎病組腎小管間質(zhì)組織中顯著高于正常對(duì)照組,而在IgA腎病組病理分級(jí)晚期患者中出現(xiàn)高表達(dá);P311表達(dá)水平與TGF-β1表達(dá)水平具有相關(guān)性,可能是在IgA腎病早期階段,機(jī)體處于促炎狀態(tài),導(dǎo)致細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子如TGF-β1、白介素1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的分泌,同時(shí)誘導(dǎo)P311的上調(diào),P311與TGF-β1和LAP復(fù)合物結(jié)合后改變LAP的構(gòu)象,抑制LAP功能,TGF-β1恢復(fù)活性,其活性形式促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成,導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化;P311的表達(dá)與各種臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性,24h蛋白尿與P311表達(dá)成正比,P311的表達(dá)與腎間質(zhì)纖維程度相關(guān),提示了P311可能參與IgA腎病的進(jìn)展;此外,P311與血清肌酐以及腎小球?yàn)V過(guò)率不存在明確相關(guān)性。提示P311可能是腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子,并可能參與IgA腎病的進(jìn)展[22]。

    腎間質(zhì)纖維化是多種原因共同作用的結(jié)果。P311作為機(jī)體內(nèi)的一種具有重要生物學(xué)作用的細(xì)胞因子,越來(lái)越多文獻(xiàn)提示P311在神經(jīng)細(xì)胞再生、瘢痕組織形成以及組織纖維化等組織損傷修復(fù)等方面起著至關(guān)重要的作用。總之,P311在腎間質(zhì)纖維化中的發(fā)生、發(fā)展中可能存在一定的作用,為進(jìn)一步開展P311在腎間質(zhì)纖維化中作用機(jī)制的研究提供一定的理論基礎(chǔ),可對(duì)慢性腎臟病的防治提供新的思路。

    1 Studler JM, Glowinski J, Levi-Strauss M. An abundant mRNA of the embryonic brain persists at a high level in cerebellum, hippocampus and olfactory bulb during adulthood. Eur J Neurosci,1993,5(6):614~623.

    2 Seema P, Jinghua S, Urimil D, et al.P311 binds to the latency associated protein and downregulates the expression of TGF-β1 and TGF-β2. Biochem Bioph Res Co,2004,315(4):1104~1109.

    3 Zhao L,Leung K,Yamamoto H,et al. Identification of P311 as a potential gene regulating alveolar generation . Am J Respir Cell Mol Biol,2006,35(1):48~54.

    4 Taylor GA, Rodriguiz RM, Greene RI, et al. Behavioral characterization of P311 knockout mice. Genes Brain Behav, 2008,7(7):786~795.

    5 Shi J,Badri KR,Choudhury R,et al.P311-induced myof-I broblasts exhibit ameboid-like migration through RalA activation.Experenmental Cell Research,2006,312(17):3432~344.

    6 Pan D, Zhe X, Jakkaraju S, et al. P311 induces a TGF-beta1-independent, nonfibrogenic myofibroblast phenotype. J Clin Invest,2002,110(9): 1349~1358.

    7 Taylor GA, Hudson E, Resau JH et al. Regulation of P311 expression by Met-hepatocyte growth factor/scatter factor and the ubiquitin/ proteasome system. J Biol Chem,2000,275(6):4215~4219.

    8 Fujitani M, Yamagishi S, Che YH,et al. P311 accelerates nerve regeneration of the axotomized facial nerve. J Neurochem,2004,91(3):737~744.

    9 Eddy AA. Progression in chronic kidney disease. Adv.Chronic Kidney Dis,2005,12 (4):353~365.

    10 Ponda M, Siconolfi L, Kopp J,et al.NAGL and Extra- cellular Matrix Proteins in TGF-β1 induced chronic renal fibrosis. Am J Kidney Dis,2007,49:B66.

    11 Liu Y. Epithelial to mesenchymal transition in renal fibrogenesis:pathologic significance, molecular mechanism, and therapeutic intervention. J Am Soc Nephrol,2004,15(1): 1~12.

    12 KangY,MassaguéJ. Epithelial-mesenchymal transitions:twist in development and metastasis. Cell,2004,118(3):277~279.

    13 Iwano M,Neilson EG.Mechanisms of tubulointerstitial fibrosis. Curr Opin Nephrol Hypertens,2004,13(3):279~284.

    14 Sato M, Muragaki Y, Saika S,et al.Targeted disruption of TGF-β1/ Smad3 signaling protects against renal tubulointerstitial fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction. J Clin Invest,2003,112(10):1486~1494.

    15 Zhou Q,Zeng R,Xu C,et al.Erbin inhibits TGF-β1-induced EMT in renal tubular epithelial cells through an ERK-dependent pathway. Journal of Molecular Medicine,2012,90(5):563~574.

    16 Song M, Yi X, Chen W,et al.Augmenter of liver regeneration (ALR)gene therapy attenuates CCl4-induced liver injury and fibrosis in rats. Biochem Biophys Res Commun,2011,415(1): 152~156.

    17 Inoue Y, kitagawa M, Onozaki K, et al. Contribution of the constitutive and inducible degradation of Smad3 by the ubiqutin-proteasome pathway to transforming factor-beta signaling. J Interferon Cytokine Res,2004,24(1):43~54.

    18 Zhang Y, McCormick LL, Gilliam AC .Latency associated peptideprevents skin fibrosis in murine sclero-dermatous graft-versus-host disease, a model for human cleroderma. J Invest Dermatol,2003,121(4):713~719.

    19 Younni S, Renters G, Stere V, et al. Role of growth factors in scar contraction: a in vitro analysis. Ann Plast Surg,1996,36(5): 495~501.

    20 Tan J, Peng X, Luo G,et al. Investigating the role of P311 in the hypertrophic scar. PLoS One,2010,5(4):e9995.

    21 Naeem AA, Alice AG, Charles GO, et al .Latency Associated Peptide Has In Vitro and In Vivo Immune Effects Independent of TGF-β1. PloS ONE,2008,3(4):e1914.

    22 Wang FP,Xie XS,F(xiàn)an JM,et al. Expression of P311, a transforming growth factor beta latency-associated protein-binding protein,in human kidneys with IgA nephropathy.Int Urol Nephrol,2010,42(3):811~819.

    150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

    猜你喜歡
    轉(zhuǎn)分化腎小管纖維細(xì)胞
    Tiger17促進(jìn)口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移
    滇南小耳豬膽道成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)鑒定
    甘草酸聯(lián)合大黃素抑制成纖維細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)分化的抗腎臟纖維化作用
    中成藥(2018年5期)2018-06-06 03:12:04
    依帕司他對(duì)早期糖尿病腎病腎小管功能的影響初探
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    依那普利對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎組織胰島素樣生長(zhǎng)因子-1表達(dá)及腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響
    IgA腎病患者血清胱抑素C對(duì)早期腎小管間質(zhì)損害的預(yù)測(cè)作用
    細(xì)胞因子在慢性腎缺血與腎小管-間質(zhì)纖維化過(guò)程中的作用
    兩種制備大鼠胚胎成纖維細(xì)胞的方法比較
    活性維生素D3對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的作用
    客服| 晴隆县| 扎赉特旗| 永登县| 利辛县| 永州市| 西青区| 赤壁市| 苍南县| 霍山县| 内江市| 阳西县| 石棉县| 大邑县| 滕州市| 南澳县| 湘潭市| 平顶山市| 开远市| 湘潭市| 阿图什市| 固镇县| 稷山县| 沽源县| 望谟县| 怀集县| 八宿县| 筠连县| 荆州市| 隆林| 贺兰县| 土默特右旗| 洪泽县| 新邵县| 丰台区| 鄄城县| 阳新县| 邵武市| 台安县| 嵊州市| 南丰县|