環(huán)境因素對呼出氣一氧化氮的影響

林漢軍

環(huán)境因素對呼出氣一氧化氮的影響

林漢軍

呼出氣一氧化氮(FeNO)被認為是檢測哮喘和呼吸道變態(tài)反應引發(fā)的氣道炎癥的一種非侵襲性生物標記物環(huán)境因素，特別是室內(nèi)和室外空氣質量可能在誘發(fā)呼吸道癥狀急性加重中扮演了重要的角色。城市和工業(yè)污染，主要是顆粒物(PM2.5和PM10)，二氧化氮(NO2)，二氧化硫(SO2)，甲醛(formaldehyde)會引起FeNO升高。雖然還需要更多的相關研究來進一步確定FeNO用來管理哮喘的價值，臨床醫(yī)生推薦應考慮環(huán)境因素對哮喘和呼吸道變態(tài)反應患者的影響。進一步的研究應該波及在治療時減少環(huán)境暴露因素對這些疾病的影響。

呼出氣一氧化氮；環(huán)境因素；哮喘

1 引言

在過去的幾十年中，哮喘和變態(tài)反應性疾病的發(fā)病率有所增加，這種情況在經(jīng)濟發(fā)達國家的城市兒童中尤其明顯。這就讓人們猜測是否環(huán)境因素，尤其是室內(nèi)和室外空氣質量，在誘發(fā)哮喘和變態(tài)反應中扮演了重要的角色。兒童尤其容易受到環(huán)境因素的傷害，因為和成人相比，兒童每千克體質量吸入了更高容積的氣體，他們的肺還在發(fā)育，免疫系統(tǒng)還不完善，機體的防御機制還在進化。如果肺的防御機制被破壞，肺的發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定就會被干擾，可以斷定，對肺發(fā)育的破壞和急性損害會導致慢性肺功能的損害。肺發(fā)育損害會減少成年期可能達到的最大肺容積及肺功能儲備，增加對年齡、感染和污染的易感性[1]。呼出氣一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)被認為是哮喘和呼吸道變態(tài)反應管理的一種非侵襲性生物標記物[1]。FeNO檢測易于操作且患者容易接受，尤其方便兒童檢查[2]。另外，相對于誘導痰嗜酸粒細胞計數(shù)等其他檢查，F(xiàn)eNO檢測更簡單、更快速[3]。因為這個原因，有的作者把FeNO檢測作為肺功能檢查的補充，以便更好地控制哮喘癥狀或病情惡化。

氣道內(nèi)源性NO由精氨酸在NO合成酶的作用下產(chǎn)生，它們有兩種構型，其中一種可誘導的亞型與呼吸道炎癥相關，它們的表達由炎性細胞因子激發(fā)。FeNO水平與誘導痰及支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞計數(shù)以及氣道嗜酸粒細胞浸潤有關，其中過敏體質者尤其明顯[4]。有充分的證據(jù)顯示哮喘在治療之前FeNO升高，而在激素治療之后，F(xiàn)eNO降低[5]。另外，F(xiàn)eNO水平升高提示潛在的呼吸道炎癥，即使在沒有癥狀和沒有肺功能損害的時候。因此，F(xiàn)eNO可作為說明抗炎治療在呼吸道變態(tài)反應治療中的合理性的一個有代表性的工具。但是，目前還缺少有關這方面檢測對疾病治療決策的長期益處的數(shù)據(jù)。Gagliardo等人發(fā)現(xiàn)，在為期一年的隨訪觀察中，中度哮喘患者FeNO水平升高與病情惡化相關[6]，但Cabral等人卻發(fā)現(xiàn)并非如此[5]。這些研究的不一致性有待更多的相關研究來進一步確定。

2 室外污染和FeNO

由于氣道炎癥是哮喘的特征之一，F(xiàn)eNO也許能用來評估空氣污染對哮喘患者氣道炎癥狀態(tài)的影響。實際上，我們知道空氣污染與老年哮喘患者、健康成年人[7]以及學齡兒童[8]的FeNO相關。有充分的證據(jù)顯示室外空氣污染對城市兒童的呼吸道健康有害[9]。一般來講，哮喘兒童對臭氧(O3)，微小顆粒(PM10，PM2.5)，二氧化氮(NO2)，二氧化硫(SO2)等室外空氣污染物尤其敏感。雖然污染物暴露對氣道炎癥的影響機制還不完全清楚，但是我們知道空氣污染扮演了主要角色?；谶@種認識，由活性氧誘導的氧化應激可能激活某些轉錄因子，繼之引起炎性細胞因子分泌及炎性細胞募集。最終通過可誘導的一氧化氮合成酶(iNOS)誘導上皮細胞產(chǎn)生NO[10]。而且有實驗證據(jù)顯示微小顆粒(PM)中的有機成分對氣道炎癥起輔助作用，其中一部分通過暴露于具有氧化還原活性的化學物質以及氧化應激反應起作用[11]。PM中的有機成分還會降低患有COPD的老年患者以及患有哮喘的兒童的肺功能[12]。

Rusconi等人通過對比居住在薩丁尼亞石化產(chǎn)品污染區(qū)和居住在對照區(qū)的有哮喘及喘息癥狀的兒童及青少年與健康兒童及青少年的肺功能、氣道炎性標志和氧化應激反應，他們發(fā)現(xiàn)，居住在污染區(qū)的兒童的肺功能FEV1和FEF25-75下降，F(xiàn)eNO水平升高，同時這個地區(qū)的某些污染，尤其是PM10和SO2升高[13]。最近，Renzetti等人發(fā)現(xiàn)，把那些居住在高污染城市環(huán)境的哮喘兒童放在農(nóng)村后，F(xiàn)eNO濃度明顯下降[1]。

Flamant-Hulin等人得出了相同的結論，他們發(fā)現(xiàn)暴露于高濃度的甲醛、乙醛和PM2.5的哮喘和非哮喘兒童的FeNO水平明顯上升。那些有過敏癥的非哮喘兒童與之有更緊密的聯(lián)系，提示他們比無過敏癥的兒童對空氣污染更加敏感[14]。換句話說，哮喘和過敏就像是FeNO水平升高的輔助因子。FeNO水平與變態(tài)反應的關系，也許能幫助理清敏感性在決定轉化成臨床過敏癥的各種復雜的相互作用的多因子中的相關角色。

3 室內(nèi)污染物與FeNO

自從人們普遍把大多數(shù)時間都花在室內(nèi)，越來越多的科學證據(jù)顯示室內(nèi)污染在影響健康中扮演了重要角色。室內(nèi)環(huán)境通過與室外污染復雜的相互關系對污染暴露人員產(chǎn)生重要影響[15]。我們知道室內(nèi)空氣污染物會引起哮喘患者變態(tài)反應和氣道炎癥[16]。成人和兒童對室內(nèi)變應原的敏感性與FeNO升高相關[17]。Sofia等人建議可以把FeNO作為評估室內(nèi)污染物對氣道不良影響的標志[18]。

對變應的敏感性可能在氣道FeNO升高中扮演了重要的角色。在Cibella等人[19]領導的一項實驗中，只有對螨蟲和貓的毛屑敏感的被觀察者才會出現(xiàn)FeNO水平升高。同樣，Leuppi等人發(fā)現(xiàn)，過敏體質兒童的FeNO水平升高與對常年性的變應原敏感有關，而不是季節(jié)性的變應原[20]。Spanier等人[21]發(fā)現(xiàn)，對貓和狗的毛屑敏感與FeNO水平升高有關；Kovesi和Dales等人[22]卻發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)狗而不是養(yǎng)貓與FeNO水平改變有關。很多與住宅有關的因素與兒童氣道炎癥相關，據(jù)Kovesi和Dales報道，熱風供暖室內(nèi)的塵螨水平較低，而電力供暖可能引起室內(nèi)塵螨水平升高，以及對變應的敏感性及FeNO水平升高。另外，他們還發(fā)現(xiàn)，電力供暖室內(nèi)的甲醛濃度更高，這也引起了兒童的FeNO水平升高。Pasquale等人[23]通過對經(jīng)常去游泳池的兒童(1～2 h/周)的觀察，以氣道嗜酸粒細胞性為炎癥的標志物，驗證了氯氣暴露與FeNO水平FeNO升高相關的假說，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常去游泳池的兒童與不去游泳池的兒童的FeNO水平相近，說明間斷暴露于氯氣并不引起氣道的嗜酸粒細胞性炎癥。另外兩個研究評估了另一種目前常見的室內(nèi)污染物——聚氯乙烯暴露對FeNO水平的影響，Tuomainen等人發(fā)現(xiàn)，聚氯乙烯暴露對觀察者的FeNO水平?jīng)]有影響[24]；而Kolarik等人的觀察卻相反，他們發(fā)現(xiàn)與對照組相比，暴露者的FeNO水平明顯升高，提示塑料物質的暴露可能會引起亞臨床的氣道炎癥[25]。

4 吸煙與FeNO

很多研究調查了吸煙對兒童和成人FeNO的影響，有一致的證據(jù)表明主動吸煙以及嚴重的煙草暴露會引起健康及哮喘成人的FeNO水平暫時下降[26-27]。就目前我們所了解的，還沒有證據(jù)顯示被動吸煙會對健康兒童的FeNO造成影響。而對哮喘兒童的研究結果是不一致的，分析原因可能是實驗方法的問題(樣本太小，實驗人群不一樣，缺少對實驗干擾因素的控制等)。不同的研究并沒有發(fā)現(xiàn)環(huán)境煙草暴露與哮喘兒童FeNO水平有明顯關聯(lián)。尤其是Laoudi等人發(fā)現(xiàn)，與未吸煙暴露的哮喘兒童相比，吸煙暴露的哮喘兒童FeNO水平更低一些[28]。這能解釋不同類型的暴露所產(chǎn)生的不同機制。因為煙草中含有更高濃度的一氧化氮，急性煙草暴露刺激會引起誘生型一氧化氮合成酶(iNOS)產(chǎn)生負反饋，從而引起FeNO水平暫時下降。而對于持續(xù)暴露的機制還不清楚，可能的假設是持續(xù)的iNOS負反饋抑制了iNOS基因表達。

基因差異也許可以解釋煙草暴露對FeNO水平影響的研究的不一致的結果。Spanier等人發(fā)現(xiàn)一種一氧化氮合成酶基因(NOS3)的多態(tài)性(外顯子7突變)改變了尼古丁暴露對FeNO水平的影響，作者注意到這種基因的多態(tài)性決定了暴露于煙草的兒童的FeNO水平下降，可能是通過環(huán)境及基因的聯(lián)合因素抑制了酶的活性[29]。

Salam等人[30]發(fā)現(xiàn)，一氧化氮合成途徑基因的改變促成了兒童FeNO水平的改變。尤其是一氧化氮合成酶-2A(NOS2A)的單個核苷酸的多態(tài)性以及血清精氨酸-2(ARG2)的單個核苷酸的多態(tài)性與低FeNO水平有重要關系。他們同時還注意到血清精氨酸-2的單個核苷酸的多態(tài)性NOS2A對FeNO的影響。因此，F(xiàn)eNO水平依賴于NOS2A及ARG2的變化。這種基因間的相互影響可能歸咎于對一種共同底物的競爭：L-精氨酸，因為L-精氨酸可以抑制iNOS的表達以減少NO的合成。有的研究也發(fā)現(xiàn)基因對兒童哮喘有很強的影響，因此，那些影響FeNO水平的基因改變是哮喘的重要因素。

5 環(huán)境污染物暴露的兒童FeNO測量的不一致性

很多參考文獻認為FeNO是檢測環(huán)境污染對兒童影響的補充性工具之一。然而在這些研究中有一些是不一致的，這些變化主要跟研究的人群有關(比如遺傳變異、過敏體質和非過敏體質、哮喘和非哮喘患者等)，包括治療效果 (比如哮喘患者吸入皮質激素)，以及不同的污染物暴露(比如個人環(huán)境和周圍環(huán)境，暴露的水平，短期和長期等)。

先前的研究發(fā)現(xiàn)，過敏體質本身對FeNO水平有重要影響，即便是沒有癥狀的個體也是如此。FeNO水平和皮膚試驗陽性者間存在重要聯(lián)系，最高水平的FeNO在內(nèi)科醫(yī)師診斷的變態(tài)反應的兒童中觀察到。因此，哮喘和變態(tài)反應的聯(lián)系似乎一致性地預示了高水平的FeNO。早先的研究顯示FeNO水平在哮喘兒童中升高，而激素治療后FeNO水平下降[31]。哮喘狀態(tài)也許是空氣污染與FeNO之間的效應調節(jié)因子。周圍環(huán)境與個人環(huán)境的對比試驗顯示FeNO水平與個人的易感性或特定的污染物有關。Berhane等人強調，周圍環(huán)境污染可能潛在增加健康和易感兒童氧化應激反應，研究中不同暴露水平試驗的結果差異性增大[31]。實際上，在最終說明污染與FeNO水平的關聯(lián)性時，這些多樣性的污染模型將會得到改進。

總之，目前的證據(jù)顯示不同的FeNO測量方法在環(huán)境暴露的兒童身上表現(xiàn)出了不一致性，進一步的研究應該確定FeNO能否作為一個有用的工具檢測環(huán)境污染對呼吸道的不良影響。

6 結論

因為很多因素過敏、性別、季節(jié)、皮質激素吸入治療都會影響FeNO水平。在研究其他影響因素之前，臨床醫(yī)生和研究者應了解哮喘患者的個體的FeNO基礎水平。另外，臨床醫(yī)生也應該考慮到一些室內(nèi)污染因素，比如室內(nèi)過敏原[31]，主要是螨蟲和寵物，以及電熱裝置、室內(nèi)高濃度甲醛、使用炭火爐、蠟燭或者煤氣爐、氯氣PVC暴露等。

由于環(huán)境干預是哮喘管理中的一項重要的措施，F(xiàn)eNO也許在把控制環(huán)境誘發(fā)因素整合進哮喘管理中有用。假設空氣污染引起的氣道炎癥反應是可逆的，就可以期待限制空氣污染能減少氣道炎癥。因此，對FeNO水平的評估可能幫助我們管理那些暴露于環(huán)境污染的哮喘患者。

回顧已有的證據(jù)，我們推薦進一步的研究應該是橫向的多中心聯(lián)合的流行病學調查，包括不同的國家，不同的種群以及各水平的環(huán)境污染，以便研究基因與環(huán)境的相互作用對FeNO水平的影響。這些研究設計應該有助于獲得可靠的FeNO參考值。隨后，成批病例對照研究應該評估治療措施對FeNO水平的影響。這樣的研究設計應該允許臨床醫(yī)生從公共健康的角度出發(fā)。

[1]Renzetti G，Silvestre G，D'Amario C，et al.Less air pollution leads to rapid reduction of airway inflammation and improved airway function in asthmatic children[J].Pediatrics，2009，123(3)：1051-1058.

[2]Pijnenburg MWH，De Jongste JC.Exhaled nitric oxide in childhood asthma：a review[J].Clinical and Experimental Allergy，2008，38(2)：246-259.

[3]Gagliardo R，La Grutta S，Chanez P，et al.Non-invasive markers of airway inflammation and remodeling in childhood asthma[J].Pediatric Allergy and Immunology，2009，20(8)：780-790.

[4]Strunk RC，Szefler SJ，Phillips BR，et al.Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2003，112(5)：883-892.

[5]Cabral ALB，Vollmer WM，Barbirotto RM，et al.Exhaled nitric oxide as a predictor of exacerbation in children with moderate-to-severe asthma：a prospective，5-month study[J].Annals of Allergy，Asthma and Immunology，2009，103(3)：206-211.

[6]Gagliardo R，La Grutta S，Chanez P，et al.Non-invasive markers of airway inflammation and remodeling in childhood asthma[J].Pediatric Allergy and Immunology，2009，20(8)：780-790.

[7]van Amsterdam JGC，Verlaan BPJ，van Loveren H，et al.Air pollution is associated with increased level of exhaled nitric oxide in nonsmoking healthy subjects[J].Archives of Environmental Health，1999，54(5)：331-335.

[8]Fischer PH，Steerenberg PA，Snelder JD，et al.Association between exhaled nitric oxide，ambient air pollution and respiratory health in school children[J].International Archives of Occupational and Environmental Health，2002，75(5)：348-353.

[9]Nicolai T，Carr D，Weiland SK，et al.Urban traffic and pollutant exposure related to respiratory outcomes and atopy in a large sample of children[J].European Respiratory Journal，2003，21(6)：956-963.

[10]Yates DH.Role of exhaled nitric oxide in asthma[J].Immunology and Cell Biology，2001，79(2)：178-190.

[11]Li N，Hao M，Phalen RF，et al.Particulate air pollutants and asthma：a paradigm for the role of oxidative stress in PM-induced adverse health effects[J].Clinical Immunology，2003，109(3)：250-265.

[12]Trenga CA，Sullivan JH，Schildcrout JS，et al.Effect of particulate air pollution on lung function in adult and pediatric subjects in a Seattle panel study[J].Chest，2006，129(6)：1614-1622.

[13]Rusconi F，Catelan D，Accetta G，et al.Asthma symptoms，lung function，and markers of oxidative stress and inflammation in children exposed to oil refinery pollution[J].Journal of Asthma，2011，48(1)：84-90.

[14]Flamant-Hulin M，Caillaud D，Sacco P，et al.Air pollution and increased levels of fractional exhaled nitric oxide in children with no history of airway damage[J].Journal of Toxicology and Environmental Health，2010，73(4)：272-283.

[15]Viegi G，Simoni M，Scognamiglio A，et al.Indoor air pollution and airway disease：state of the art[J].The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease，2004，8(12)：1401-1415.

[16]Franklin PJ，Taplin R，Stick SM.A community study of exhaled nitric oxide in healthy children[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，1999，159(1)：69-73.

[17]Langley SJ，Goldthorpe S，Craven M，et al.Exposure and sensitization to indoor allergens：association with lung function，bronchial reactivity，and exhaled nitric oxide measures in asthma[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2003，112(2)：362-368.

[18]Sofia M，Maniscalco M，D'Onofrio G，et al.Exhaled nitric oxide as a marker of adverse respiratory health effect in environmental disease[J].Monaldi Archives for Chest Disease，2002(57)：182-187.

[19]Cibella F，Cuttitta G，La Grutta S，et al.Factors that influence exhaled nitric oxide in Italian schoolchildren[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2008，101(4)：407-412.

[20]Leuppi JD，Downs SH，Downie SR，et al.Exhaled nitric oxide levels in atopic children：relation to specific allergic sensitisation，AHR，and respiratory symptoms[J].Thorax，2002，57(6)：518-523.

[21]Spanier AJ，Hornung RW，Kahn RS，et al.Seasonal variation and environmental predictors of exhaled nitric oxide in children with asthma[J].Pediatric Pulmonology，2008，43(6)：576-583.

[22]Kovesi TA，Dales RE.Effects of the indoor environment on the fraction of exhaled nitric oxide in school-aged children[J].Canadian Respiratory Journal，2009，16(3)：e18-e23.

[23]Pasquale MF，Da Frè M，Rusconi F，et al.Swimming pool attendance and exhaled nitric oxide in children[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2006，118(4)：958-960.

[24]Tuomainen A，Stark H，Seuri M，et al.Experimental PVC material challenge in subjects with occupational PVC exposure[J].Environmental Health Perspectives，2006(9)：1409-1413.

[25]Kolarik B，Lagercrantz L，Sundell J.Nitric oxide in exhaled and aspirated nasal air as an objective measure of human response to indoor air pollution[J].Indoor Air，2009，19(2)：145-152.

[26]Kharitonov SA，Robbins RA，Yates D，et al.Acute and chronic effects of cigarette smoking on exhaled nitric oxide[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，1995，152(2)：609-612.

[27]McSharry CP，McKay IC，Chaudhuri R，et al.Short and long-term effects of cigarette smoking independently influence exhaled nitric oxide concentration in asthma[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2005，116(1)：88-93.

[28]Laoudi Y，Nikasinovic L，Sahraoui F，et al.Passive smoking is a major determinant of exhaled nitric oxide levels in allergic asthmatic children[J].Allergy，2010，65(4)：491-497.

[29]Spanier AJ，Hornung R，Lierl M，et al.Environmental exposures and exhaled nitric oxide in children with asthm[J].Journal of Pediatrics，2006，149(2)：220-226.

[30]Salam MT，Bastain TM，Rappaport EB，et al.Genetic variations in nitric oxide synthase and arginase influence exhaled nitric oxide levels in children[J].Allergy，2011，66(3)：412-419.

[31]Berhane K，Zhang Y，Linn WS，et al.The effect of ambient air pollution on exhaled nitric oxide in the children's health study[J].European Respiratory Journal，2011，37(5)：1029-1036.

Fractional exhaled nitric oxide(FeNO)is a non-invasive biomarker of airway inflammation caused by asthma and respiratory allergy.Environmental factors，especially indoor and outdoor air quality，may play an important role in triggering acute exacerbations of respiratory symptoms.A lthough the findings are not consistent，urban and industrial pollution-mainly particulatematters(PM2.5and PM10)，nitrogen dioxide(NO2)，and sulfur dioxide(SO2)-aswell as formaldehyde can cause FeNO increase.A lthough more studies are needed in order to better investigate the effect of environment interactions which may affect the interpretation of FeNO values in themanagement of sufferers with asthma，clinicians recommend to consider the influence of environmental factors on asthma and respiratory allergy.Further research should involve in how to reduce the influence of environmental exposure factors on asthma and respiratory allergy in their treatment.

Fractional exhaled nitric oxide；Environmental factor；Asthma

1005-619X(2015)08-0802-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.08.007

467000解放軍第一五二醫(yī)院干部病房

2015-01-30)