運動療法改善冠心病內皮功能障礙的基礎研究進展

楊文，趙依帆，張晉霞，胡振國

近年來，內皮功能障礙與冠心病(coronary artery heart disease,CHD)之間的關系受到越來越多的重視，內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化中早于形態(tài)學改變和臨床癥狀的早期表現[1]，存在于CHD的整個發(fā)病過程之中。因此，改善內皮功能以防治CHD成為心血管領域近年研究的一個新方向。運動療法，作為目前臨床上CHD康復的一種常見的干預措施，其對內皮功能障礙的改善作用也日益受到關注。但截至目前為止，運動改善內皮功能的確切機制仍尚無定論[2]，本文就運動療法改善冠心病內皮功能的機制實驗研究作一綜述。

1 血管內皮功能障礙及其與CHD的關系

近年來研究發(fā)現，血管內皮細胞(endothelial cells，EC)與血液和組織液之間有著廣泛的聯系和交換，能在接受理化刺激后通過分泌一系列重要的生物活性物質參與調節(jié)血管功能。而在各種危險因素的作用下[3]，內皮細胞合成和釋放的多種血管活性物質之間的平衡被打亂，導致其調節(jié)血管緊張度、抗血小板和白細胞黏附、抗凝血等功能出現障礙，即發(fā)生血管內皮功能障礙(endothelial dysfuction，ED)，表現為血管張力增加，血小板黏附和聚集活躍，凝血活性增強和血栓形成等。相關研究表明[4]，內皮功能障礙存在于冠狀動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展等各個階段，對冠心病的發(fā)生發(fā)展具有始動和促進作用[5]。

2 運動療法改善CHD內皮功能的實驗研究

近年來，國內外學者根據CHD病因學的調查，提出了246種CHD危險因素，其中最重要的就是運動不足。運動療法[6]，特別是有氧運動，作為一種非藥物性的治療手段，可以改善血管內皮依賴性舒張功能，調整脂質代謝，改善血管內皮功能障礙存在的低度炎癥和中度凝血狀態(tài)，提高內皮細胞抗氧化能力，從而改善冠心病損傷的血管內皮功能，達到防治冠心病的目的。

2.1 運動療法可改善內皮舒縮功能 正常的生理狀態(tài)下，血管內皮通過其分泌的血管活性物質來調節(jié)血管張力，內皮功能紊亂時，血管舒縮功能異常，內皮依賴性舒張功能不良。而運動療法可以顯著改善血管內皮功能，防治CHD，其中最重要的機制就是改善血管內皮的依賴性舒張功能。 一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)是血管內皮產生的最主要的內源性舒血管物質， 一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)為NO合成的關鍵酶。付毅等[7]發(fā)現較長期的中等強度有氧運動可以改善血管的舒張性，增加內皮細胞產生NO的能力。 降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene related pept ide,CGRP)[8]是體內擴張血管作用很強的活性肽，可以舒張血管，防止管壁增厚，從而對血管損傷起到一定的保護作用。李悠悠等[9]發(fā)現小強度運動大鼠冠狀動脈CGRP的表達顯著升高，而大強度運動大鼠CGRP降低。也有研究表明長期中等強度運動才使冠狀血管組織CGRP分泌增加，長期小強度運動未引起大鼠冠狀血管組織CGRP表達發(fā)生明顯變化。這表明各個研究在影響CGRP表達的最佳運動強度方面尚未達成共識。血管內皮素(endothelin，ET)是迄今所知作用最強和持續(xù)時間最久的縮血管活性多肽，其與NO之間的調節(jié)失衡正是內皮功能障礙的一大特點，最終導致了冠狀動脈粥樣硬化等血管性疾病的發(fā)生。關于運動對ET的影響，Vincent等[10]發(fā)現，中等運動強度的跑臺訓練可以立即減少ET在豬冠狀動脈的生成，降低冠狀動脈的血管張力，從而提高冠脈的血流儲備。馬曉宇[11]觀察到小強度的運動訓練對降低大鼠血漿的ET水平最為有利，中等強度的訓練幾乎不引起ET的反應，大強度的運動訓練可促使ET分泌。

2.2 運動療法可改善內皮低度炎癥狀態(tài) 研究顯示血管內皮損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的第一步[12]，內皮功能障礙觸發(fā)的動脈粥樣硬化是一個慢性炎癥過程[13]。近年來的研究認為，運動療法能顯著提高機體的抗炎能力，改善內皮功能障礙后的低度炎癥狀態(tài)，這可能是運動療法防治冠心病的新機制。研究發(fā)現中等強度的有氧運動能夠抑制單核細胞的粘附，使內皮細胞表達單核細胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1MCP-1)、粘附因子降低，抑制單核細胞分化成巨噬細胞，同時刺激內皮細胞的自身修復，保持了血管內皮的完整性。 人類C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)作為較敏感的炎癥指標[14]，在合并高脂飲食時能夠誘導NO和ET之間發(fā)生失衡，激活炎癥反應，從而引起血管內皮功能障礙[15]。中等強度運動訓練可明顯降低小鼠血漿中CRP的水平，說明長期有氧運動可以改善內皮功能障礙時的低度炎癥狀態(tài)。

2.3 運動療法可改善機體凝血、纖溶系統(tǒng)平衡 血液凝血、纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡是機體防止血栓形成的先決條件，當發(fā)生內皮功能障礙時，血管內皮白細胞黏附增加，纖溶以及抗血小板聚集等功能出現異常，表現出一種高凝狀態(tài)，促進了動脈粥樣硬化的發(fā)展和血栓的形成[16]。 而運動療法可以調節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡，對血栓性疾病有預防和治療作用，從而改善冠狀血管內皮功能。組織型纖溶酶原激活劑 (tissue-type plasminogenactivator，t-PA)由血管內皮細胞(endothelial cells,EC)釋放，能將纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，進而啟動一連串的纖維蛋白溶解鏈。纖溶酶原激活抑制劑PAI亦由血管EC合成， 抑制t-PA[17]。楊波等[18]發(fā)現長期中等強度的有氧運動改善了內皮的促纖溶特性。血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)在粥樣硬化斑塊和血栓的形成過程中起粘附蛋白的作用。相關研究表明[19]，當發(fā)生血管內皮功能障礙時，血管狹窄處的血流動力學改變可以引起vWF的活化和聚集，進而推動了粥樣硬化斑塊的發(fā)展和血栓的形成，最終導致急性冠狀動脈事件的發(fā)生。而運動療法能顯著改善血小板活化，對血漿vWF具有調節(jié)作用。陳華衛(wèi)等[20]發(fā)現適宜的運動訓練可以降低血漿vWF濃度和血小板的活化程度，減少心血管不良危險事件的發(fā)生。

2.4 運動療法可改善氧化應激反應，促進內皮損傷修復 研究表明，CHD的病理過程與氧化應激密切相關，冠狀動脈內皮功能受損時超氧化物歧化酶Orgotein (Superoxide Dismutase,SOD)和谷胱甘肽(glutathione,r-glutamyl cysteingl +glycine,GSH)水平降低，機體的抗氧化功能減退。運動療法可以提高機體的抗氧化能力，預防氧化應激對血管內皮的損傷，從而對血管內皮功能起到一定保護作用。研究表明[21]，長期中等強度的有氧運動可以提高SOD等抗氧化酶活性，清除部分自由基，阻止氧化低密度脂蛋白的生成和粥樣硬化斑塊的沉積。反復沖刺運動可以上調馬體內的抗氧化防御體系，增加血漿超氧化物歧化酶SOD和谷胱甘肽GSH的含量，從而達到抗氧化作用。內皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是血管內皮細胞的前體細胞，具有分化成為內皮細胞的能力，研究發(fā)現[22]，EPCs可以修復損傷的血管內皮，其數量的減少和功能紊亂是預示動脈粥樣硬化發(fā)展的獨立因素。近年來發(fā)現[23]，運動可以顯著提高EPCs數量，促進血管內皮損傷后的修復。Matina等[24]研究發(fā)現無論是緩慢的有氧運動還是劇烈運動，均能增加循環(huán)中的內皮祖細胞數量，從而起到保護內皮功能，逆轉動脈粥樣硬化進展的作用。

2.5 運動療法對保護內皮功能無效的研究 近年來，一些學者發(fā)現運動療法對血管內皮的保護作用是無效的，Arturo等[25]用高脂飲食喂養(yǎng)成年雄性小型豬，造就了冠狀動脈內皮功能障礙模型，通過對其16～20周的耐力訓練發(fā)現，與對照組相比，運動組冠脈僅僅只是抗氧化酶的活性有所增加，炎癥介質的表達并沒有下調，耐力運動不能延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展，對于早期CHD的防治是無效的。

2.6 運動療法的強度、方式和頻率的不同對內皮功能的影響 研究表明[26]，不同的運動方式與機械應力變化對內皮素的影響存在著差異性，其機制是由于運動方式所介導的機械應力變化與化學因素刺激引起了內皮細胞內一系列生物學變化導致的。不同運動方式所引起的ET含量的變化，都是由于刺激內皮細胞的機械因素和化學因素共同作用、共同協(xié)調的結果。不同的運動方式引起ET的變化不同，由不同運動方式所引起的ET分泌的機制也有所差異，但合理的運動方式將改善內皮細胞的結構和功能，介導著機體的ET分泌向良性方向發(fā)展。李悠悠等[27]通過研究發(fā)現，運動可引起冠狀動脈CGRP、ET-1及NOS表達發(fā)生變化，且與運動強度關系密切；小強度運動可使冠狀動脈CGRP和NOS 表達適度增加且抑制ET-1的表達；大強度運動導致大鼠冠狀動脈 ET-1和NOS 過量表達，且抑制CGRP的釋放；不同強度運動引起ET-1/CGRP與ET-1/NOS的比值變化是運動引起心血管生物功能改變的因素之一。小強度運動可以舒張血管，對高血壓和冠狀動脈粥樣硬化等心血管疾病危險因素具有積極的預防和治療作用。

3 小結與展望

綜上所述，血管內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化過程中早于形態(tài)學改變和臨床癥狀的表現，并且已被確定為心血管事件的獨立預測因子。運動療法，作為目前臨床上CHD康復的一種常見的干預措施，具有簡、便、驗、廉等優(yōu)點，對血管內皮功能具有良好的改善作用。但截至目前為止，運動改善血管內皮功能的確切機制仍尚無定論，雖然大多數研究認為運動療法對改善內皮功能有效，且長期堅持中等強度的有氧運動在改善內皮功能方面獲益最多，但仍未在最佳運動方式和運動強度上達成共識。所以仍需要進行大量的基礎實驗研究，探索運動改善冠心病內皮功能的機制和方法，以便更好的為臨床治療方案提供依據。

[1] Thijssen DH，Black MA，Pyke KE，et al.Assessment of flow-mediated dilation in humans: a methodological and physiological guideline[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，300(1):2-12.

[2] Ribeiro F，Alves AJ，Duarte JA，et al. Is exercise training an effective therapy targeting endothelial dysfunction and vascular wallinflammation[J].Int J Cardiol，2010，141(3):214-221.

[3] 汪燕.內皮功能障礙與冠心病[J].心血管病學進展，2011，25(5):326-330.

[4] Byoung-Joo C，Abhiram P，Amir L， et al. Coronary endothelial dysfunction in patients with early coronary artery disease is associated with the increase in intravascular lipid core plaque[J].European Heart Journal，2013，34(27): 2047-2054.

[5] Allison G, Hays，Sebastian K，et al. Regional coronary endothelial function is closely related to local early coronary atherosclerosis in patients with mild coronary artery disease: a pilot study[J]. Circ Cardiovasc Imaging， 2012，5(3): 341-348.

[6] Yoonjung P，Cuihua Z. Physical activity opposes coronary vascular dysfunction induced during high fat feeding in mice[J]. J Physiol，2012，590(17): 4255-4268.

[7] 付毅.有氧運動對大鼠一氧化氮、一氧化氮合酶及血脂含量的影響[J].陜西理工學院學報，2013，29(2):75-78.

[8] 刑明媚，韋知櫻，許俊.降鈣素基因相關肽與動脈粥樣硬化[J].現代生物醫(yī)學進展，2011，11(12):2398-2400.

[9] 李悠悠，陳圣鋒.不同強度運動對大鼠冠狀動脈CGRP、ET-1和NOS表達的影響[J].天津體育學院學報，2010，25(1):41-44.

[10]Vincent J，Beer D，Daphne M，et al. Exercise limits the production of endothelin in the coronary vasculature[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，300(5): 1950-1959.

[11]馬曉宇.運動訓練對血管內皮素水平影響的研究[J].體育科技文獻通報，2011，19(5):119-121.

[12]Mashudu M，Amanda Gl. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis[J]. Cardiovasc J Afr, 2012，23(4): 222-231.

[13]Duygu O，David B. Human Vascular Endothelial Cells: A Model System for Studying Vascular Inflammation in Diabetes and Atherosclerosis[J]. Curr Diab Rep, 2011,11(3): 193-202.

[14]王曼，李建偉，卓鵬展，等.高敏C反應蛋白與急性冠脈綜合征的相關性[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2012，21(4)：376-379.

[15]Chen Y，Wang X. C-reactive protein promotes vascular endothelial dysfunction partly via activating adipose tissue inflammation in hyperlipidemic rabbits[J]. International Journal of Cardiology，2013，168(3):2397-2403.

[16]Lip GY，Blann AD. Endothelium and fibrinolysis in hypertensi on: important facets of a prothrombotic state[J].Hypertension，2008，52(2):218- 219.

[17]陶志強，高想.代謝綜合征患者血管內皮功能與血栓前狀態(tài)的相關性研究[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2009，18(4)：337-340.

[18]楊波，張鈞，劉麗榮.運動對高蛋氨酸飲食大鼠血漿t-PA、PAI含量和t-PA/PAI系統(tǒng)的影響[J].中國康復醫(yī)學雜志，2006，2(9):504-508.

[19]Erik W，Andries D, Meer D，et al. Atherosclerotic geometries exacerbate pathological thrombus formation poststenosis in a von Willebrand factor-dependent manner[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013，110(4):1357-1362.

[20]陳華衛(wèi)，竇麗.10周游泳運動對高血壓大鼠血漿一氧化氮、血管性血友病因子、P-選擇素含量的影響[J].中國康復醫(yī)學雜志，2012，27(10): 928-931.

[21]趙煥.運動對冠心病影響的研究進展[J].心血管病學進展，2012，33(2)：203-206.

[22]Fuyong D，Jun Z.Endothelial progenitor cells in atherosclerosis[J]. Front Biosci，2012，17(11): 2327-2349.

[23]楊洋，徐順霖. 運動與內皮細胞[J].心血管病學進展，2011，32(6)：816-818.

[24]Matina K，Stavros D.Circulating endothelial and progenitor cell:Evidence from acute and long-term exercise effects[J]. World J Cardiol，2012，4(12): 312-326.

[25]Arturo A, Arce E,Kurt V. et al. Exercise Does Not Attenuate Early Coronary Artery Disease Progression in a Pig Model[J]. Med Sci Sports Exerc, 2012，44(1): 27-38.

[26]陳圣鋒.運動方式與機械應力變化對ET的影響及其生物學分析[J].遼寧體育科技，2010,16(1):26-28.

[27]李悠悠.不同強度運動對大鼠冠狀動脈CGRP、ET-1及NOS表達的影響[J].天津體育學院學報，2010，25(1)：14-17.