肝癌合并門靜脈癌栓的微創(chuàng)介入治療現(xiàn)狀與應(yīng)用

李彬 李曉光

綜述

肝癌合并門靜脈癌栓的微創(chuàng)介入治療現(xiàn)狀與應(yīng)用

李彬 李曉光

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是目前最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的重要原因。門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis, PVTT）是肝癌的重要生物學(xué)特性，癌細(xì)胞易于侵犯肝內(nèi)脈管系統(tǒng)，尤其是門靜脈，發(fā)生率為62.2%～90.2%[1]，即使是小肝癌，在手術(shù)切除標(biāo)本中PVTT仍可達(dá)12.5%～39.7%[2]。作為晚期肝癌的嚴(yán)重并發(fā)癥及轉(zhuǎn)移方式，PVTT可加劇預(yù)后惡化[3]，在非治療干預(yù)下自然病程的平均生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[4]。近年來國內(nèi)外學(xué)者針對門脈癌栓的微創(chuàng)介入治療進(jìn)行了積極的研究，臨床效果尚佳。本文就門靜脈癌栓的臨床特點(diǎn)、分型及微創(chuàng)介入技術(shù)的現(xiàn)狀與應(yīng)用作如下綜述。

門靜脈癌栓臨床特點(diǎn)及分型

目前研究認(rèn)為門靜脈癌栓形成過程的始動、發(fā)展、轉(zhuǎn)移均涉及了多方面因素和多個(gè)環(huán)節(jié)，并與細(xì)胞外基質(zhì)中蛋白酶及其調(diào)節(jié)系統(tǒng)、細(xì)胞黏附因子、腫瘤血管生成因子等參與密切相關(guān)。其特有的侵襲方式是將主癌灶作為基底逆血流離心式向同側(cè)門脈主干方向蔓延侵犯，生長速度相對緩慢，每月進(jìn)展（1.2±0.4）cm，這也為介入治療干預(yù)創(chuàng)造了機(jī)會[5]。影像學(xué)診斷的特征表現(xiàn)為血管腔充盈缺損、阻塞段擴(kuò)張及門靜脈海綿樣變性。隨著病情的進(jìn)展，常出現(xiàn)急性門靜脈高壓、急性消化道大出血、甚至頑固性腹腔積液，進(jìn)而導(dǎo)致短期內(nèi)肝衰竭或死亡，預(yù)后極差[6]

國內(nèi)學(xué)者基于癌栓的生長規(guī)律和特征及門靜脈解剖學(xué)特點(diǎn)，針對癌栓發(fā)展程度，將其分為Ⅰ～Ⅳ型[7]，即癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支者為Ⅰ型，累及一級門靜脈分支者為Ⅱ型，累及門靜脈主干者為Ⅲ型，累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型。隨著Ⅰ～Ⅳ型癌栓沿門靜脈主干方向侵犯，獲得手術(shù)和介入機(jī)會明顯減少[8]。較好的認(rèn)識癌栓分型與其發(fā)生率為了解患者病期、預(yù)后，有效指導(dǎo)治療及評價(jià)療效提供了依據(jù)，并為國內(nèi)外臨床醫(yī)師所受用。

門靜脈癌栓的微創(chuàng)介入治療

針對合并門脈癌栓的肝癌患者，外科取栓由于創(chuàng)傷過大，對于身體基礎(chǔ)條件及肝功儲備較差的晚期病人無法耐受，并且術(shù)中難以達(dá)到徹底清除殘留癌栓和微小栓子，極易導(dǎo)致肝內(nèi)播散和復(fù)發(fā)。就內(nèi)科保守治療而言，患者易出現(xiàn)食道靜脈曲張破裂出血、肝功能衰竭、頑固性腹水或腫瘤自發(fā)性破裂，使病情短時(shí)間內(nèi)急劇惡化或死亡。近年來，微創(chuàng)介入技術(shù)在門脈癌栓治療方面已得到國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，其有效降低門靜脈高壓，恢復(fù)腔內(nèi)血流通暢，改善肝臟功能，并輔助影像導(dǎo)引提高了操作的安全性及精確性。

一、經(jīng)導(dǎo)管介入灌注化療/栓塞術(shù)

對于無法手術(shù)的肝癌并門脈癌栓患者，常伴有不同程度肝硬化且肝功能較差，介入治療是行之有效的治療方法[9]。在技術(shù)方面，主要包括經(jīng)肝動脈途徑[經(jīng)動脈灌注化療(transarterial infusion,TAI)、經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）]、選擇性門靜脈栓塞術(shù)(selective portal vein embolization,SPVE)，以及雙插管灌注化療栓塞術(shù)。以往將門脈主干癌栓作為TACE的絕對禁忌[10]，其認(rèn)為癌栓的存在會減少并阻斷門靜脈對肝組織的血供，再行TACE會加重肝臟的缺血而導(dǎo)致肝功損害加劇[11]。但長期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，肝癌并發(fā)癌栓的形成大多相對緩慢，機(jī)體能代償形成側(cè)支循環(huán)，門靜脈周圍小靜脈擴(kuò)張[12]，配合超選擇性插管技術(shù)的應(yīng)用能夠階段性進(jìn)行栓塞，TACE減少對肝功影響的同時(shí)也提高該技術(shù)的安全性及療效[13]。Georgiades等[14]對32例合并門靜脈癌栓的肝癌患者行TACE治療，評估其安全性及療效性等相關(guān)因素，術(shù)后中位生存期達(dá)9.5個(gè)月且未出現(xiàn)治療相關(guān)的急性功能衰竭。研究表明，癌栓的血供主要來自肝動脈和膽管周圍的毛細(xì)血管叢及門靜脈分支，在TACE阻斷肝動脈血流后，門靜脈對癌結(jié)節(jié)血供代償性增加，導(dǎo)致其對合并癌栓者療效不夠理想[15]。雙插管灌注化療栓塞術(shù)不僅可使由動脈供血的癌栓中心缺血壞死，而且對由門靜脈供血的癌周區(qū)域也有顯著抑制作用，對微小癌灶肝內(nèi)播散起到預(yù)防性作用，其效果優(yōu)于單純TACE[16]。毛國新等[17]對32例肝癌并門脈癌栓患者行TACE聯(lián)合SPV治療，對照27例行TACE治療，術(shù)后癌栓消失及縮小率分別為68.8%、22.2%，1、2、3年生存率分別為95.6%、59.6%、39.1%和65.1%、36.3%、20.5%。在適應(yīng)癥的選擇方面，部分學(xué)者[18]認(rèn)為Ⅰ型、Ⅱ型門脈癌栓者適宜治療，Ⅲ型是相對適應(yīng)證，Ⅳ型（門脈完全阻塞且未形成側(cè)支循環(huán)）應(yīng)是禁忌證。Kim等[19]在臨床研究中結(jié)合門脈癌栓分型及肝功情況進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示Ⅰ/Ⅱ型及Ⅲ型伴Child-Pugh B級肝功能的患者更易從TACE中獲益。

二、門脈支架置入術(shù)

經(jīng)皮門靜脈支架置入（PTPVS）是以改善門脈癌栓引起的血流動力學(xué)變化為目的的治療手段，包括在經(jīng)皮肝穿刺門靜脈及穿刺脾靜脈的兩種通道建立方法。其通過所置入金屬支架的機(jī)械支撐作用使狹窄的門靜脈管腔得到擴(kuò)張，重建腔內(nèi)血流，起到恢復(fù)肝臟血流灌注并降低門脈壓力的作用[22]，提高了患者生活質(zhì)量，為后續(xù)綜合治療提供必備條件。但該技術(shù)本身無法針對癌栓進(jìn)行有效治療，支架的通暢性無法保證，遠(yuǎn)期療效與癌栓進(jìn)展程度及配合其他方式治療具有一定相關(guān)性。在適應(yīng)證方面，門脈支架置入對于肝癌合并門靜脈一級分支或（和）門靜脈主干不完全閉塞的Ⅱ、Ⅲ型癌栓患者有較好的安全性及臨床療效[20-21]。TACE與門脈支架置入的聯(lián)合應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了相互增進(jìn)的效果，并達(dá)到患者生存獲益。Yamakado等[20]對21例合并門脈主干癌栓患者行TAI和（或）TACE后進(jìn)行支架置入治療，門脈壓力立刻從（25.3±7.4）mmHg下降到（22.4±6.6）mmHg，支架置入術(shù)后1年累計(jì)通暢率53.6%，平均通暢時(shí)間為12.4個(gè)月，6個(gè)月、1年、2年生存率分別為64.2%、29.2%、29.2%，平均生存期13.7個(gè)月。張磊等[21]采用覆膜支架治療門脈癌栓患者32例，對照TACE治療30例，結(jié)果顯示平均生存時(shí)間分別為（6.67±0.79）個(gè)月、（4.80±0.46）個(gè)月，3、6、12個(gè)月累計(jì)生存率分別為70%、56.7%、10%，67%、23.3%、0。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt, TIPS)，已成功應(yīng)用于肝癌或肝硬化伴門脈高壓引起的上消化道大出血和頑固性腹腔積液，取得的了良好的近期療效[22-23]。近年來國內(nèi)外學(xué)者對TIPS在門脈癌栓性高壓中的應(yīng)用也進(jìn)行了有益的探索，Zhao等[24]通過TIPS聯(lián)合癌栓內(nèi)覆膜支架置入技術(shù)有效控制門脈壓力，較術(shù)前降低20.2 mmHg，消化道出血及腹腔積液癥狀緩解，平均死亡時(shí)間5.67個(gè)月。盡管該方式是有效可行的，但術(shù)后易并發(fā)肝性腦病且遠(yuǎn)期療效不佳，因此難以于臨床廣泛應(yīng)用。

三、局部介入消融治療

局部介入消融治療是在影像技術(shù)導(dǎo)引下利用適當(dāng)消融方法對癌栓靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞行原位滅活，治療范圍精確且安全有效。包括以下幾種消融技術(shù)：

經(jīng)皮肝穿無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection, PEI）治療是在超聲或CT導(dǎo)引下直接穿刺至癌栓內(nèi)并注射無水乙醇，使腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速脫水、蛋白凝固、變性壞死，繼而引起纖維化和小血管血栓形成，癌周血管完全閉塞，同時(shí)加速了癌栓的壞死。Livraghi等[25]在超聲導(dǎo)引下經(jīng)皮穿刺癌栓并多次注射無水乙醇，均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；張秀娟等[26]對90例合并門脈癌栓的患者行PEI治療，結(jié)果27例癌栓縮小，54例癌栓停止發(fā)展，總有效率達(dá)90%，術(shù)后1～5年生存率分別為52.22%、23.33%、15.56%、12.22%、10.00%，中位生存時(shí)間為12個(gè)月，認(rèn)為超聲引導(dǎo)下進(jìn)行癌栓穿刺無水乙醇治療可取得一定療效。

激光消融（laser ablation，LA）是通過高功率半導(dǎo)體激光儀在光纖頭端釋放較高能量，產(chǎn)生爆破、氣化的作用使癌組織熱凝固性壞死。由于消融范圍可通過激光儀功率大小、發(fā)射時(shí)間長短來調(diào)節(jié)，且激光本身又具有殺傷分界性好的特點(diǎn)，此外正常組織的熱耐受性又高于腫瘤細(xì)胞，所以既可殺滅癌栓中的腫瘤細(xì)胞、使阻塞的門靜脈通暢，又可使周邊的正常血管、肝臟組織免受損傷。陸正華等[27]報(bào)道在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺對102例肝癌并門脈癌栓者行激光消融治療，術(shù)后53例生存期達(dá)1年的癌栓變化，20例癌栓萎縮，直至消失；18例癌栓萎縮，門靜脈呈蜂窩狀改變；15例癌栓不縮小甚至繼續(xù)生長，門靜脈增寬。LA治療后1、2、3年的生存率分別為55.56%、35.20%、20.30%。術(shù)后無明顯不良反應(yīng)，近期療效明顯。

射頻消融（radio-frequency ablation, RFA）是利用置入腫瘤內(nèi)的射頻電極所產(chǎn)生的高頻交變電流引起組織內(nèi)的極性離子高速振動并相互摩擦而產(chǎn)生熱能，使局部靶區(qū)溫度增高并發(fā)生凝固性壞死以消融癌栓。Giorgio等[28]經(jīng)皮穿刺RFA治療肝內(nèi)腫瘤及門靜脈癌栓，術(shù)后隨訪結(jié)果顯示患者存活率均有了提高。葛乃建等[29]報(bào)道了采用新型血管內(nèi)雙極射頻消融導(dǎo)管消融治療門靜脈癌栓，結(jié)果RFA后15例患者直接門靜脈造影顯示局部門脈再通；4周后復(fù)查超聲提示原堵塞門靜脈有血流通過，部分患者CT顯示癌栓縮小或消失。該技術(shù)具有一定的可行性，其臨床有效性仍需大量研究。

高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound, HIFU）是種體外非侵入性治療的新技術(shù)，其基本原理是利用超聲波在組織內(nèi)尚佳的穿透性、方向性及可聚焦性，使高強(qiáng)度超聲波在腫瘤靶區(qū)聚焦，該焦域內(nèi)產(chǎn)生較高的能量疊加并瞬間增溫，靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞迅速出現(xiàn)凝固性壞死，而焦域外溫度無明顯變化，從而達(dá)到精確治療的目的。研究證實(shí)，HIFU作用于癌細(xì)胞過程中可產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)，如細(xì)胞膜通透性改變，細(xì)胞形態(tài)功能變化，甚至溶解，以及DNA斷裂、染色體畸變等，有利于凝固性壞死組織吸收縮小直至消失。以往動物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用的結(jié)果證明了該技術(shù)的有效性和安全性[30]。國內(nèi)學(xué)者朱輝等[31-32]對HIFU在門脈癌栓治療方面進(jìn)行了相關(guān)研究，取得了較好的臨床療效。

四、近距離放射治療

近距離放射治療屬于內(nèi)放療方式，是通過血管介入方法或經(jīng)皮肝穿刺技術(shù)將放射性核素置放于癌栓內(nèi)以進(jìn)行近距離靶向放療，放射源可于局部持續(xù)作用腫瘤細(xì)胞以達(dá)到最大限度滅活，并對瘤周正常組織的放射損傷少，從而實(shí)現(xiàn)了“適形切除”效果。常用的放射性核素有125I、133I、131I、90Y、32P等。Marelli等[33]對合并癌栓的患者行內(nèi)放射治療，經(jīng)肝動脈注入131I標(biāo)記的碘化油，與單純碘油TACE比較，131I碘油TACE組平均生存期454天，明顯長于對照組的171天。林俊清等[34]采用CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入治療47例HCC合并PVTT患者，癌栓處方劑量100～120 Gy，結(jié)果總有效率為61.70%，患者1年、2年生存率分別為53.45%、36.75%，平均生存期為（14±2）個(gè)月。但CT導(dǎo)引直接穿刺癌栓植入125I粒子需多次穿刺易導(dǎo)致出血及針道種植轉(zhuǎn)移，植入的粒子可發(fā)生移位且輻射分布不均。Luo等[35]通過腔內(nèi)植入125I粒子條及支架聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞方式，對32例合并門脈主干癌栓的肝癌患者予以治療，平均隨訪時(shí)間（217.5±151.6）天，術(shù)后90、180、360天的累積生存率分別為96.4%、67.4%、39.3%及門脈支架累積通暢率為96.7%、83.4%、83.4%，均表明在治療PVTT方面是安全可行的。

結(jié) 論

肝癌合并門靜脈癌栓仍是近年來臨床診治的難點(diǎn)，盡管微創(chuàng)介入治療對其具有顯著有效性、可行性，但就不同應(yīng)用方案選擇及相應(yīng)預(yù)后效果存在較大差異。因此，根據(jù)患者個(gè)體化病情需要以制定綜合序貫治療計(jì)劃，對預(yù)后改善及臨床療效提高起到至關(guān)重要的作用。

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2014-11-5）

（本文編輯： 王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.03.013

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院放射介入科（李彬、李曉光）

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李彬，李曉光.肝癌合并門靜脈癌栓的微創(chuàng)介入治療現(xiàn)狀與應(yīng)用[J/CD].中華介入放射學(xué)雜志:電子版,2015,3(3):164-167.