腦出血后血腦屏障損害研究進(jìn)展

許楠，曹非

腦水腫是腦出血的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，嚴(yán)重程度與臨床預(yù)后密切相關(guān)。血腫周圍組織水腫發(fā)生在腦出血的超急性期，腦出血后24 h內(nèi)水腫體積顯著增大，3 d內(nèi)腦水腫進(jìn)展急驟，4～5 d達(dá)峰[1]?？焖侔l(fā)展的腦水腫可能會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高甚至腦疝。作為維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）損害引起的血管源性腦水腫是腦出血后腦水腫的主要類型。本文對(duì)腦出血后BBB損害的分子機(jī)制做一綜述。

1 BBB的結(jié)構(gòu)與功能

BBB由腦的連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接、完整的內(nèi)皮下基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，是介于血液和腦組織之間，對(duì)物質(zhì)（多半是有害的）有選擇性阻礙作用的動(dòng)態(tài)界面。曾認(rèn)為腦血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接是調(diào)節(jié)BBB通透性的唯一因素，但最近的數(shù)據(jù)表明，BBB是一個(gè)更為復(fù)雜的系統(tǒng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞對(duì)于維持BBB的正常功能也同樣重要，構(gòu)成BBB的各個(gè)組分間是相互作用，相互調(diào)節(jié)的[2-3]，其中任一組分的損傷，都可能引起其他組分發(fā)生變化，從而使BBB的結(jié)構(gòu)和功能受到影響。

2 參與腦出血后BBB損害的分子機(jī)制

血管源性水腫是腦出血后腦水腫的主要類型，其中主要是BBB破壞促進(jìn)血管源性水腫產(chǎn)生，下文對(duì)參與BBB破壞的分子機(jī)制展開詳細(xì)闡述，有助于進(jìn)一步對(duì)其作用途徑、分子機(jī)制展開更深入的研究，以期獲得防治BBB損害的理想作用靶點(diǎn)。

2.1 凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)與凝血酶 腦出血發(fā)生后，通過內(nèi)源性及外源性凝血途徑產(chǎn)生大量的凝血酶。凝血酶除激活血小板，催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，促進(jìn)血液凝固外，還可促使炎癥細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子并激活凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅵ、凝血因子Ⅷ、蛋白酶激活受體（protease activated receptor，PAR）等[4]。研究表明，凝血酶的釋放是觸發(fā)腦出血后BBB損害和腦水腫形成的關(guān)鍵因素[5]。但對(duì)于腦出血患者而言，凝血酶抑制劑的使用可能不利于血凝塊形成從而增加血腫擴(kuò)大和再出血風(fēng)險(xiǎn)，因此全面了解凝血酶所致腦水腫與凝血酶誘導(dǎo)的BBB損害之間的關(guān)系，有助于尋找預(yù)防血管源性水腫發(fā)生的理想靶點(diǎn)。Liu等[6]經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測(cè)凝血酶引起腦水腫的途徑為凝血酶→PARs→Src家族激酶活化→BBB破壞→BBB通透性增加。向成年大鼠側(cè)腦室內(nèi)注入凝血酶后觀察到大鼠BBB的通透性和腦組織含水量都明顯增加，而立即給予腹腔注射非特異性Src家族激酶抑制劑——PP2能阻斷凝血酶的這種作用。但是若在之后的5 d每天向大鼠腹腔注射1次PP2，BBB損害和腦水腫的恢復(fù)延遲。因此認(rèn)為在急性期Src激酶活化引起B(yǎng)BB損傷；而在恢復(fù)期，Src激酶活化又促使BBB修復(fù)[7-8]。Ma等[9]向小鼠腦內(nèi)注射自體動(dòng)脈血后，小鼠腦組織中血小板源性生長(zhǎng)因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFR-α）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體激動(dòng)劑（PDGFR agonist，PDGFAA）表達(dá)都顯著升高，而小鼠在接受凝血酶抑制劑——水蛭素注射后，以上檢測(cè)指標(biāo)明顯下降，且水蛭素對(duì)BBB的保護(hù)作用也能被外源性的PDGFR-AA所逆轉(zhuǎn)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)將凝血酶注射到小鼠腦內(nèi)還會(huì)引起PDGFR-α激活以及下游p38MAPK信號(hào)通路和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達(dá)增強(qiáng)。而腹腔注射PDGFR抑制劑——伊馬替尼能阻止上述變化發(fā)生并明顯減輕BBB損害和腦水腫?？梢娔缚赡茏鳛樯嫌握{(diào)控因子激活PDGFR-α，再通過p38MAPK介導(dǎo)MMP表達(dá)或活化，使BBB的基膜和緊密連接蛋白發(fā)生降解，從而導(dǎo)致腦水腫。Cui等[10]向SD大鼠尾狀核注射自體血液或凝血酶后，發(fā)現(xiàn)受損腦組織周圍蛋白酶Cα和蛋白酶Cδ表達(dá)明顯增加，而向SD大鼠腹腔注射PKC抑制劑（H7）后蛋白酶Cα表達(dá)明顯下降，且BBB的通透性降低，腦水腫減輕，研究認(rèn)為凝血酶對(duì)BBB通透性的影響可能是通過PKCα/PKCδ信號(hào)介導(dǎo)的，這一信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以作為腦出血后BBB損害的治療靶點(diǎn)。綜上所述，目前對(duì)于凝血酶如何參與BBB損害進(jìn)而促進(jìn)腦水腫發(fā)生的問題存在著各種不同解釋，這些不同的作用途徑和分子機(jī)制可能在腦水腫病理進(jìn)程中同時(shí)發(fā)揮作用并且相互影響。然而，這些機(jī)制也有待進(jìn)一步探討、論證，以期從中找出最佳的治療靶點(diǎn)。

2.2 炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)與基質(zhì)金屬蛋白酶 腦組織一旦與血腫接觸便立即啟動(dòng)各種炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起B(yǎng)BB破壞，導(dǎo)致腦水腫形成[11]。腦出血后的炎癥過程涉及中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活以及由此產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、活性氧自由基和MMP。腦出血后的4 h內(nèi)，血腫周圍出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和促炎性蛋白酶開始表達(dá)[12]。中性粒細(xì)胞滲出是內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和中性粒細(xì)胞上的整合素（即CD18/CD11）相互作用的結(jié)果，而研究表明血管ICAM-1的表達(dá)受凝血酶-Src家族激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)[13]，因此凝血酶可能也參與了腦出血后中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)從而促進(jìn)血腫周圍炎癥反應(yīng)發(fā)生。一般認(rèn)為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是導(dǎo)致腦出血后BBB損傷的原因之一，但缺乏直接證據(jù)。為了揭示中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)血腫周圍BBB通透性的影響，Moxon等[14]先將中性粒細(xì)胞抗體注入大鼠靜脈以清除大鼠血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞，之后向大鼠紋狀體注射膠原酶建立腦出血模型。經(jīng)此處理后，大鼠血腫周圍浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞減少超過60%；進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)MMP-9的表達(dá)也大大降低，血腫周圍BBB破壞減輕。Rosell等[15]對(duì)5例腦梗死出血性轉(zhuǎn)化死亡患者的腦組織標(biāo)本采用激光捕獲顯微切割技術(shù)和明膠酶譜分析等方法觀察發(fā)現(xiàn)，腦出血區(qū)有大量中性粒細(xì)胞滲出和由其產(chǎn)生活化的MMP-9，該區(qū)域的BBB遭到破壞。可見中性粒細(xì)胞是MMP-9的主要來源，且能引起腦出血后BBB損害。MMP是一組能降解細(xì)胞外基質(zhì)的鋅原子依賴性內(nèi)肽酶，制作腦出血模型時(shí)，向動(dòng)物腦組織注射的細(xì)菌膠原酶便是MMP的一種；MMP除了降解細(xì)胞外基質(zhì)，還能降解BBB的緊密連接蛋白[16-17]。生理狀態(tài)下，MMP只微量表達(dá)且無活性，但腦出血后，炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的TNF、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、蛋白酶和自由基經(jīng)多個(gè)環(huán)節(jié)激活MMP。MMP的過度激活可引起B(yǎng)BB損傷并導(dǎo)致腦水腫發(fā)生[18]。腦出血后腦組織和血清中MMP-9的含量在急性期（1～3 d）顯著升高達(dá)到峰值，此后有所下降，到第7天左右又出現(xiàn)一個(gè)峰值，隨后逐漸恢復(fù)到生理水平。腦出血后腦水腫的進(jìn)展與MMP-9含量變化具有一定的時(shí)間相關(guān)性，且MMP-9第二個(gè)峰值的出現(xiàn)可能與其介導(dǎo)腦出血后神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)有關(guān)[19-20]。Lei等[21]通過動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在腦出血恢復(fù)期（10～14 d），MMP-9可能通過上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)從而促進(jìn)神經(jīng)與血管生成。但該研究未涉及MMP-9對(duì)BBB和腦水腫的影響。因此，MMP是否在腦出血后期有利于BBB重構(gòu)以及MMP參與腦出血后腦水腫進(jìn)程的詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，為應(yīng)用其抑制劑進(jìn)行臨床治療奠定基礎(chǔ)。

2.3 補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)與血紅蛋白毒性 腦出血后補(bǔ)體系統(tǒng)激活的確切機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為是由于血腫部位凝血酶沉積所致[22]。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活導(dǎo)致C3和C5裂解生成C3a和C5a，經(jīng)C3a和C5a受體拮抗劑處理過的小鼠與未處理小鼠相比，腦出血后腦含水量顯著降低[23-24]，可能與過敏毒素C3a和C5a增加血管通透性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)并作為強(qiáng)有力的趨化因子誘導(dǎo)白細(xì)胞遷移有關(guān)。然而，更重要的是補(bǔ)體系統(tǒng)激活后能通過形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）介導(dǎo)紅細(xì)胞溶解，從而導(dǎo)致遲發(fā)性腦水腫。大鼠腦出血后24 h，血腫周圍區(qū)域檢測(cè)到C9聚集。72 h后檢測(cè)到C9在細(xì)胞膜上沉積即MAC的形成[25]。另有研究顯示，向動(dòng)物腦內(nèi)注射紅細(xì)胞后2 d內(nèi)并未產(chǎn)生明顯的腦水腫，到第3天時(shí)檢測(cè)到腦含水量明顯增加[26]。這正好與腦出血后形成MAC介導(dǎo)紅細(xì)胞溶解的時(shí)間相一致，推測(cè)溶解紅細(xì)胞所釋放的血紅蛋白及其降解產(chǎn)物如血紅素、鐵離子等均可通過相應(yīng)途徑參與BBB破壞和腦水腫形成。Lin等[27]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血紅素可通過toll樣受體（toll-like receptor 4，TLR4）途徑增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，接著通過MyD88或TRIF信號(hào)通路激活核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor-κB，NF-κB）并最終增加腦出血過程中細(xì)胞因子的表達(dá)和加重炎癥損傷；也有研究認(rèn)為血紅蛋白通過誘發(fā)氧化應(yīng)激進(jìn)一步激活MMP-9造成早期的BBB損害和之后的細(xì)胞凋亡[28]。Yang等[29-30]則發(fā)現(xiàn)血紅蛋白可誘導(dǎo)一氧化氮合酶過度表達(dá)進(jìn)而生成過量的一氧化氮及其代謝產(chǎn)物——過氧亞硝基陰離子。這些產(chǎn)物可能通過進(jìn)一步激活MMP-2和MMP-9等間接造成BBB損傷。而炎癥反應(yīng)中釋放的細(xì)胞因子如TNF也可誘導(dǎo)一氧化氮合酶過度表達(dá)[31]，一氧化氮合酶過度表達(dá)可能是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)造成BBB破壞的途徑之一。根據(jù)上述研究結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白及其降解產(chǎn)物導(dǎo)致BBB破壞的作用與其觸發(fā)炎癥反應(yīng)進(jìn)而激活MMPs在很大程度上存在關(guān)聯(lián)。血紅蛋白的另一降解產(chǎn)物——鐵離子也可通過炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的自由基和MMPs引起B(yǎng)BB損傷和腦水腫[32]。Qing等[33]在實(shí)驗(yàn)中向SD大鼠右側(cè)尾狀核立體定向注射自體血液后觀察到鐵在血腫周圍沉積，水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）在血腫周圍的表達(dá)上調(diào)，血腫周圍腦組織含水量也相應(yīng)增加。當(dāng)以去鐵胺腹腔注射減少腦出血大鼠血腫周圍鐵負(fù)荷后，與未經(jīng)去鐵胺處理的對(duì)照組腦出血大鼠相比，其血腫周圍AQP4的表達(dá)水平和腦組織含水量都明顯下降，提示鐵離子與AQP-4相互作用可能是腦出血后腦水腫形成的關(guān)鍵因素之一，但有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 水通道蛋白4 AQP-4在圍繞腦微血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上表達(dá)，是介導(dǎo)水進(jìn)出腦組織的主要蛋白質(zhì)。AQP-4的表達(dá)增高或降低會(huì)影響腦水腫的發(fā)生和發(fā)展，但其確切的調(diào)節(jié)機(jī)制仍存爭(zhēng)議。Sun等[34]經(jīng)尾狀核自體血液注射制備大鼠腦出血模型，實(shí)驗(yàn)組大鼠所注射的自體血液中混有重組水蛭素以抑制凝血酶活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組腦出血大鼠AQP-4的表達(dá)下調(diào)，腦水腫也明顯減輕。Manaenko等[35]通過膠原酶誘導(dǎo)小鼠腦出血后，以精氨酸加壓素V1a受體拮抗劑處理的小鼠與安慰劑組小鼠相比，發(fā)現(xiàn)血腫周圍AQP-4表達(dá)降低且腦水腫程度和BBB損害都減輕，因此認(rèn)為精氨酸加壓素在腦出血后可能通過AQP-4介導(dǎo)腦水腫產(chǎn)生和發(fā)展。但有研究得出相反的結(jié)論即AQP-4的表達(dá)水平與腦水腫程度呈負(fù)相關(guān)。Tang等[36]將自體全血分別注射到AQP-4+/+和AQP-4-/-小鼠的紋狀體，比較注射后兩組小鼠BBB破壞程度、腦水腫體積和神經(jīng)元壞死情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)將AQP-4基因敲除的小鼠BBB破壞程度、腦水腫體積和神經(jīng)元壞死情況均較正常小鼠嚴(yán)重，該研究認(rèn)為腦出血后AQP-4增高有減輕腦水腫的作用。Chu等[37]在小鼠相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)血腫周圍腦水腫有保護(hù)作用，且能減輕神經(jīng)功能缺損和神經(jīng)元死亡，但不影響腦出血后BBB通透性。上述保護(hù)作用可能與VEGF經(jīng)c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號(hào)通路介導(dǎo)AQP-4表達(dá)上調(diào)有關(guān)。Chu等[38-39]亦認(rèn)為粒細(xì)胞集落刺激因子和促紅細(xì)胞生成素同樣可作為AQP-4的上游調(diào)控分子減輕腦出血后BBB損害和血腫周圍腦水腫。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能是由于AQP-4對(duì)腦水腫有雙向調(diào)節(jié)作用造成的[40]。在細(xì)胞毒性腦水腫形成中AQP-4有加重腦水腫的作用；而在血管源性腦水腫的發(fā)展過程中則具有減輕腦水腫的作用。腦出血后細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫并存，它們對(duì)水腫體積的作用大小可能影響著實(shí)驗(yàn)中AQP-4與腦水腫的相關(guān)性。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AQP-4可能也參與了病理狀態(tài)下Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而使腦水腫加重。Thrane等[41]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腦細(xì)胞腫脹會(huì)引起ATP等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放，然后導(dǎo)致更嚴(yán)重的腦組織損傷與水腫；而在這個(gè)惡性循環(huán)中的Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受到AQP-4調(diào)控。鑒于AQP-4與BBB和腦水腫有著千絲萬縷的聯(lián)系，研究AQP-4的拮抗劑和激動(dòng)劑對(duì)于治療腦出血后腦水腫有著十分重要的意義。

腦出血后導(dǎo)致BBB損害的因素是多方面的，機(jī)制涉及多個(gè)因子間的相互作用。在不同時(shí)期，某些因子的作用也不相同，甚至截然相反。而且雖然某些因子已被確認(rèn)是介導(dǎo)BBB損害發(fā)生的效應(yīng)因子，但是它們能否成為合適的治療靶點(diǎn)尚未可知。

未來的研究應(yīng)該著眼于兩個(gè)方面：在宏觀上，觀察腦出血后BBB損害和恢復(fù)的時(shí)相變化與腦水腫發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系從而進(jìn)一步明確腦出血后不同時(shí)期BBB損害對(duì)腦水腫的影響；在微觀上，繼續(xù)尋找和確認(rèn)腦出血后在BBB損害和腦水腫過程中發(fā)揮“瓶頸”作用的分子（可能不止一種），并在不打破機(jī)體正常平衡狀態(tài)的前提下加以抑制，以期在臨床上獲得更好的治療效果。

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【點(diǎn)睛】

本文對(duì)近年來關(guān)于腦出血后血腦屏障損害機(jī)制的研究熱點(diǎn)及其新進(jìn)展做了詳細(xì)闡述。