植物多酚神經(jīng)保護作用的研究進展

李巍巍，李俊發(fā)，郭安臣，王擁軍,5，王群,5

多酚是一類具有多種酚醛結(jié)構(gòu)的天然物質(zhì)，廣泛存在于蔬菜、水果、谷物、樹皮、根、花、種子、茶葉等多種植物中，由于其強效的抗氧化性質(zhì)而被周知。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大量攝入水果和蔬菜也可以降低缺血性卒中的風(fēng)險[1]。早期關(guān)于多酚有益健康的研究主要集中于心臟疾病和癌癥。近年來，關(guān)于多酚是否可以通過血腦屏障作用到大腦并對神經(jīng)退行性疾病起到預(yù)防作用得到越來越多的關(guān)注。初期研究結(jié)果顯示，多酚類化合物具有改善老齡化神經(jīng)細胞功能的作用，并可改善因長期酗酒而引發(fā)的炎癥和氧化損傷[2]。本文旨在綜述有關(guān)多酚在動物模型缺血/再灌注損傷中對神經(jīng)元保護作用的研究進展。

現(xiàn)已在植物中鑒定出8000多種酚類結(jié)構(gòu)，其中可食用植物來源為幾百種。多酚常常參與植物對不同類型的壓力的防御反應(yīng)，如紫外線輻射、病原體和物理損傷。環(huán)境條件、遺傳因素、處理和存儲的過程以及植物品種不同都可以影響多酚的濃度，因其可變性大，食物中的多酚含量一般很難確定。

多酚的分子量范圍廣泛，簡單化合物如酚酸，高度聚合物如單寧，對已明確組成的主要多酚簡單總結(jié)見表1。

酚類抗氧化劑能抑制脂質(zhì)過氧化以及對抗自由基；除抗氧化能力外，還能抑制幾種酶的活性，如脂肪氧化酶、環(huán)加氧酶、黃嘌呤氧化酶等。

多酚緩解缺血再灌注損傷可能通過干擾誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxidesynthase，iNOS）活性，抑制脂質(zhì)過氧化，降低再灌注期間固定白細胞的數(shù)量，以及減少補體激活從而減少炎癥反應(yīng)等機制發(fā)揮作用。除抗氧化功能外，多酚也影響神經(jīng)保護和神經(jīng)復(fù)原的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。

表1 主要的多酚種類，組成成分和食物來源[3]

1 植物提取物/多酚在腦缺血模型中的應(yīng)用

1.1 茶多酚 茶提取物主要成分為兒茶素、黃酮醇類和原花青素。兒茶素主要分4種：表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）、表沒食子兒茶素（epigallocatechin，EGC）、表兒茶素（epicatechin，EC）和表兒茶素沒食子酸酯（epicatechin-3-gallate，ECG）。兒茶素具有自由基清除，金屬螯合以及抗炎活性，還影響細胞死亡、生長和存活的信號通路[4]。流行病學(xué)研究報道，如果人們每天飲用超過5杯綠茶，卒中發(fā)病率較低[5]。在制備大鼠大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型前1 h及缺血后7 d口服綠茶100 mg/kg或300 mg/kg可以改善水迷宮實驗中大鼠的記憶障礙；減小梗死灶；提高丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性[6]；同樣Hong等在制備大鼠MCAO模型前3周給予大鼠口服0.5%的綠茶提取物，結(jié)果表明綠茶提取物降低類花生酸濃度、過氧化氫的水平、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、8-羥基脫氧鳥苷形成及凋亡細胞數(shù)[7]。體外細胞實驗表明，綠茶可以降低糖氧剝奪（oxygen and glucose deprivation，OGD）誘導(dǎo)的細胞膨脹及跨膜電位差[8]。

在大鼠連續(xù)21 d口服兒茶素20 mg/kg后制備MCAO局部缺血模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯減小梗死面積，降調(diào)iNOS、膠質(zhì)纖維酸蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappalight-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）的表達，改善神經(jīng)功能缺失，保護神經(jīng)細胞對抗氧化應(yīng)激[9]。大鼠MCAO后3 d，以及頸總動脈閉塞（common carotid artery occlusion，CCAO）前1 d及后2 d腹腔注射EGCG 50 mg/kg均表現(xiàn)出保存線粒體能量及檸檬酸合酶活性[10-12]。制備小鼠MCAO模型后立即腹腔注射EGCG 50 mg/kg可以減小梗死面積、降調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopeptidase 9，MMP9）的活性形式和明膠酶活性[11]。

茶，作為飲品在世界各地均有不同程度的消費，人們也早已關(guān)注其抗氧化作用及保健作用，茶提取物具有開發(fā)成神經(jīng)保護藥物的巨大潛力。

1.2 葡萄/葡萄酒 葡萄和葡萄酒含有大量多酚，如白藜蘆醇、兒茶素、黃酮醇和原花青素。這些復(fù)合物在體外具有抗氧化的生物學(xué)活性。

大鼠MCAO模型以及CCA模型的研究顯示，在缺血前或缺血后靜脈注射白藜蘆醇30 mg/kg均可減小梗死面積、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；抑制大鼠海馬和大腦皮質(zhì)中神經(jīng)節(jié)苷脂、磷脂和膽固醇總量的減少，增強運動活性及空間記憶障礙；減少海馬CA1區(qū)原位末端標(biāo)記法（terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling，TUNEL）中檢測到陽性神經(jīng)元細胞數(shù)量；提高抗凋亡蛋白Bcl-2的表達；減少促凋亡蛋白Bax的表達，改善線粒體及血腦屏障功能異常[13-14]。在沙鼠短暫性全腦缺血模型制備過程中或制備成功后立即注射以及模成功后24 h腹腔注射白藜蘆醇30 mg/kg，海馬神經(jīng)元死亡減少以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化減少[15]。而在小鼠MCAO模型制備前3 d，每天口服白藜蘆醇20 mg/kg，同樣顯示顯著縮小梗死面積，但作者認為這一結(jié)果可能與過氧化物酶增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα）的活化相關(guān)，因為白藜蘆醇在PPARα基因敲除小鼠中是無效的[16]。有研究者分別在制備大鼠MCAO模型前5 min、4 h以及制備MCAO模型后1 d腹腔注射葡萄籽提取物50 mg/kg可以改善大鼠大腦皮質(zhì)、海馬和丘腦的組織病理學(xué)評分，減少8-異前列腺素F2a及硫代巴比妥酸活性物質(zhì)的釋放[17]。在制備大鼠MCAO模型前連續(xù)1周在飲用水中添加紅酒多酚30 mg·kg-1·d-1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以減少谷氨酸、天門冬氨酸和?；撬岬尼尫牛辉黾幼杂苫宄齽┤缈箟难岷湍蛩崴?；再灌注期間改善血流及保護腦組織，減小梗死面積[18]。葡萄籽提取物在制備沙鼠CCAO模型前及制備后30 min口服60 mg/kg表現(xiàn)出抑制海馬區(qū)脫氧核糖核苷酸（deoxyribonucleic acid，DNA）損傷及星形膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞活化[19]。

白藜蘆醇作為葡萄提取物及紅酒多酚的主要成分，在多種動物缺血模型及多種給藥方式下，均表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用，作用靶點多樣，效果明確，目前已在美國作為保健品上市，白藜蘆醇開發(fā)成為神經(jīng)保護藥物具有可預(yù)期性。

1.3 銀杏 EGb761是銀杏葉提取物的全標(biāo)準(zhǔn)品，該提取物主要含有兩大組成：黃酮苷和萜內(nèi)酯。體內(nèi)和體外研究表明，EGb761和它的組成成分在不同缺血模型中均表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用，并且與多種機制相關(guān)。

在大鼠永久性和暫時性腦缺血模型中，EGb761表現(xiàn)出神經(jīng)保護及促進神經(jīng)元再生作用，降低認知功能的損傷[20]。在小鼠MCAO模型制備前10～14 d，腹腔注射銀杏葉提取物10 mg/kg表現(xiàn)出緩解海馬區(qū)CA1神經(jīng)元遲發(fā)性死亡，改善實驗組動物的神經(jīng)行為學(xué)評分[21]；制備前30 min皮下注射銀杏內(nèi)酯A（50 mg/kg）和銀杏內(nèi)酯B（100 mg/kg），可顯著減小腦梗死面積。這些處理顯著抑制由缺血引起的CA1區(qū)COX-3 mRNA的減少，提示線粒體參與了其保護機制[22]。NV-31作為一種銀杏內(nèi)酯衍生物，在制備小鼠MCAO模型前60 min和制備成功后立即給予腹腔注射10 mg/kg及20 mg/kg可顯著減小梗死面積[23]。同樣的沙鼠短暫性全腦缺血模型制備前口服Egb761（37.5～150 mg/kg）15 d，結(jié)果顯示與小鼠類似的結(jié)果并呈劑量依賴性，其作用機制可能為抑制脂質(zhì)過氧化和一氧化氮的形成[24]。

銀杏，俗稱白果，營養(yǎng)豐富，原產(chǎn)于中國，入藥已有幾個世紀(jì)，關(guān)注其在神經(jīng)保護中的作用將是今后研究的重點。

1.4 姜黃 姜黃，藥用植物姜黃屬的根莖粉末，它的黃色來源于姜黃素（1，7-雙［4-羥基-3-甲氧基苯基］-1，6-庚二烯-3，5-二酮）。姜黃素最顯著的特征之一便是能夠清除活性氧和氮自由基，抑制NF-κB的活化并可提升外源性代謝解毒酶活性，如谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase，NADPH）的活性。由于這些抗氧化特性，姜黃素可作為治療腦缺血損傷的潛在藥物。

大鼠CCAO模型制備成功后30 min腹腔注射姜黃素200 mg/kg，可減小梗死面積和水腫體積，并通過降低黃嘌呤氧化酶的活性，脂質(zhì)過氧化及超氧自由基的產(chǎn)生而減弱缺血再灌注所造成的損傷[25]。而小鼠顱內(nèi)血腫（intracerebral hemorrhage，ICH）模型制備成功后腹腔注射姜黃素150 mg/kg同樣可以改善小鼠腦出血損傷和減少腦組織水腫；緩解神經(jīng)功能缺失[26]。

姜黃，作為食品調(diào)味劑及著色劑被廣泛應(yīng)用，在嚙齒類動物缺血模型中也觀察到明確的神經(jīng)保護作用，具有開發(fā)成保健品及神經(jīng)保護藥物的潛力。

1.5 其他植物提取物/多酚 除以上幾種已被廣泛關(guān)注的植物多酚外，越來越多的研究已經(jīng)開始關(guān)注不同來源多酚的抗氧化特性，重點關(guān)注其抗腦缺血神經(jīng)保護作用。研究內(nèi)容從藥物到普通水果都有，如藍莓生物制品。

槲皮素又名櫟精，存在于許多植物的花、葉、果實中，多以苷的形式存在，主要用作抗氧化劑及天然染料。在大鼠MCAO及CCAO模型中，缺血前30 min或缺血后3 d腹腔注射30～50 mg/kg槲皮素，抑制微血管通透性，抑制白細胞附著力以及活性氧形成；減小梗死面積，改善神經(jīng)功能障礙；抑制神經(jīng)元丟失；降調(diào)p53表達；上調(diào)抗氧化狀態(tài)；下調(diào)硫代巴比妥酸水平，抑制MMP-9的上調(diào)；降低血腦屏障通透性和腦水腫；改善海馬CA1區(qū)空間記憶障礙及神經(jīng)元損傷[27-29]。

漢黃芩素（5，7-二羥基-8-甲氧基黃酮）是黃芩中提取的植物黃酮，具有神經(jīng)保護作用。實驗研究表明，漢黃芩素抑制iNOS而抑制NO產(chǎn)生，同時它也是環(huán)氧化酶2的直接抑制劑[30-31]。大鼠CCAO模型及MCAO模型缺血前30 min和缺血后4 h腹腔注射漢黃芩素20 mg/kg，可減少海馬神經(jīng)元細胞遲發(fā)性死亡，減少海馬區(qū)iNOS的釋放，減小梗死面積，改善神經(jīng)行為學(xué)缺失，降低TUNEL陽性細胞數(shù)，降調(diào)NAD水平[30，32]。

自大豆中提取的金雀異黃酮，也是一種植物雌激素，作為抗氧化劑和蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑廣泛應(yīng)用。大鼠MCAO模型中，缺血前連續(xù)14 d口服金雀異黃酮500 ppm可顯著減小梗死面積[33]。小鼠MCAO模型中，缺血前連續(xù)14 d口服金雀異黃酮10 mg/kg，可減小梗死面積，改善神經(jīng)缺失，抑制神經(jīng)細胞凋亡，抑制活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）釋放，增強SOD活性、GPX活性，改善線粒體功能異常[34]。沙鼠短暫性全腦缺血模型體內(nèi)實驗研究實驗發(fā)現(xiàn)，缺血前30 min腹腔注射金雀異黃酮200 ng/kg阻斷酪氨酸磷酸化和抑制海馬CA1區(qū)的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[35]。

石菖蒲提取物其中主要包括α細辛醚、β細辛醚和鉤藤提取物等。大鼠MCAO模型制備成功后連續(xù)3周口服石菖蒲提取物100 mg/kg，可改善學(xué)習(xí)和記憶缺失，并保護海馬、紋狀體和皮層對抗氧化損傷[36]。

矮灌木藍莓（狹葉越桔）含有高水平的多酚并且具有高抗氧化活性。大鼠CCAO模型制備前連續(xù)6周在飲食中添加14.3%的藍莓，發(fā)現(xiàn)對海馬CA1和CA2區(qū)有神經(jīng)保護作用[37]。

在大鼠反復(fù)缺血模型中，缺血前連續(xù)21 d口服蕎麥多酚600 mg/kg表現(xiàn)出對海馬神經(jīng)元死亡的保護，抑制谷氨酰胺的過量釋放和NO上升，并改善學(xué)習(xí)和記憶功能缺失[27]。

在沙鼠短暫性腦缺血模型制備前連續(xù)7 d給予口服紅參粉末，可緩解海馬區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡以及改進空間學(xué)習(xí)能力[38]。證據(jù)表明，可能是通過抑制小膠質(zhì)細胞活化而保護神經(jīng)元[39-40]。人參的另一種成分，人參皂苷Rg1在沙鼠短暫性腦缺血模型中缺血后腹腔注射10 mg/kg具有改善神經(jīng)功能異常、提升海馬區(qū)新生細胞的存活率、改善血腦屏障功能以及抑制星形膠質(zhì)細胞凋亡等功能[41]。

多酚具有預(yù)防和治療腦缺血/再灌注損傷的潛力。雖然相關(guān)臨床試驗并未實施，但高多酚含量的膳食未見任何有毒或其他不良反應(yīng)的報道。關(guān)于它們在人體中的生物利用率，吸收和代謝仍需要更多的研究，研究其在臨床前以及臨床中可能的作用機制尤其重要。不同提取物中的復(fù)合物可協(xié)同作用，因此在缺血性卒中治療過程中使用多種多酚協(xié)同作用可能有更佳的效果。

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【點睛】

本文對植物多酚的神經(jīng)保護作用及在缺血模型中應(yīng)用進行綜述，提出植物多酚在卒中治療中的建議。