甲狀腺功能亢進與moyamoya綜合征的研究進展

肖伏龍，高培毅，2

moyamoya病的診斷需符合以下特點[1]：雙側頸內(nèi)動脈末端、大腦前動脈及大腦中動脈起始部血管狹窄或閉塞，伴受累血管近端異常血管網(wǎng)形成。而對于那些不完全符合moyamoya病的特點而又與其相似的疾病，稱為moyamoya綜合征[2]，該綜合征有以下特點：雙側或單側血管受累，頸內(nèi)動脈、大腦中動脈及大腦前動脈近端狹窄或閉塞伴代償性血管增生，同時伴有其他疾病[3]（如鐮狀細胞貧血、慢性基底部腦膜炎、神經(jīng)纖維瘤、放射性腦病、高同型半胱氨酸血癥、唐氏綜合征）。與moyamoya病相比，moyamoya綜合征尚未形成典型的異常血管網(wǎng)，因此有學者認為[1，4-5]，moyamoya綜合征中顱內(nèi)動脈狹窄可能是moyamoya病的一個亞型或早期表現(xiàn)，且與moyamoya病存在相同的病理生理學機制。moyamoya綜合征的另一個特點是伴有其他疾病，因此也有學者稱moyamoya綜合征為“繼發(fā)性moyamoya病”[3]。甲狀腺功能亢進繼發(fā)moyamoya綜合征比較少見，目前僅見有散在的病例報道，缺乏系統(tǒng)的流行病學研究，本文就近幾年關于該病的研究進展綜述如下。

1 臨床特點

甲狀腺功能亢進繼發(fā)moyamoya綜合征多見于女性，發(fā)病年齡介于10～54歲，主要以短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或缺血性卒中為首發(fā)癥狀，發(fā)病形式與年齡無關[1，6]；此點與moyamoya病不同，青少年型moyamoya病大多以TIA或缺血性卒中為首發(fā)癥狀，而成年型moyamoya病則多表現(xiàn)為腦出血[6]。另外，大部分甲狀腺功能亢進繼發(fā)moyamoya綜合征患者于甲狀腺毒癥期發(fā)病[1]，且大多數(shù)患者的癥狀在甲狀腺功能糾正后逐漸緩解。

2 發(fā)病機制

無論是moyamoya病還是moyamoya綜合征，其共同特點之一為存在顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞，引起這種病變的主要病理生理學機制包括[2-3，6-10]：自身免疫性血管壁損傷、顱內(nèi)動脈硬化、血流動力學異常、交感神經(jīng)興奮性增強。本文就以上幾方面病理生理學機制展開綜述。

2.1 自身免疫性破壞 moyamoya病中異常血管網(wǎng)的形成及甲狀腺功能亢進患者體內(nèi)自身抗體的產(chǎn)生均與T細胞功能紊亂相關[7]，在自身免疫性甲狀腺疾病中，淋巴細胞毒性抗體的產(chǎn)生可以使抑制性T細胞功能紊亂。與moyamoya病或moyamoya綜合征發(fā)病直接相關的甲狀腺抗體包括甲狀腺抗過氧化物酶抗體（antithyroid peroxidase antibody，TPOAb）及抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）[8]。有研究指出，與其他非moyamoya病的卒中患者相比，moyamoya病患者血中可檢測到高抗甲狀腺抗體[5，10]。另有文獻報道[6，10]，由甲狀腺功能亢進繼發(fā)的moyamoya綜合征患者在接受激素聯(lián)合血漿置換治療后，腦血管病癥狀明顯得到緩解。目前僅有1例關于moyamoya病患者的尸檢報告指出[11-13]，受累血管完全由血栓堵塞，血管內(nèi)皮細胞下纖維組織增生，內(nèi)膜下大量T淋巴細胞浸潤。但導致T淋巴細胞浸潤的具體機制目前仍不十分明確。而這種由淋巴細胞浸潤導致的管壁增厚狹窄與動脈粥樣硬化的病理學改變明顯不同，提示甲狀腺功能亢進可以通過自身免疫性機制破壞動脈內(nèi)膜，引起血管狹窄，進而導致煙霧狀血管網(wǎng)的行成。

2.2 血流動力學異常 目前廣泛采用β僵硬系數(shù)（stiffness β）描述動脈硬化疾病中大血管壁的順應性，β僵硬系數(shù)增高提示大血管壁順應性下降[14]。一項針對無動脈粥樣硬化（一種引起甲狀腺功能亢進的常見疾?。┘捌渌哪X血管危險因素的Graves病患者的頸動脈超聲臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗甲狀腺藥物治療后，β僵硬系數(shù)及提示血管損傷的血清標志物（血栓調(diào)節(jié)蛋白、凝血因子Ⅷ、vW因子）均明顯降低，但β僵硬系數(shù)的降低僅與脈壓和血流量的降低相關，而每搏量是決定脈壓和血流量的重要因素，說明甲狀腺功能亢進導致的每搏量增加是造成大動脈順應性下降（即β僵硬系數(shù)增高）的主要原因，且獨立于動脈粥樣硬化及其他心腦血管危險因素[15]，大血管壁的變化可以用β僵硬系數(shù)的變化表示，而小血管壁的變化則可通過相應血清標志物水平的變化表示[15]，而在這些Graves患者中還發(fā)現(xiàn)，由甲狀腺功能亢進導致的β僵硬系數(shù)的變化與血管損傷的血清標志物變化無關，提示甲狀腺功能亢進可能通過其他機制對小血管造成損傷[15]。在目前報道的與甲狀腺功能亢進相關的moyamoya病例中，幾乎所有患者的腦缺血癥狀發(fā)作均同時伴隨有高甲狀腺素水平[16-17]，提示甲狀腺素可能通過改變血流動力學狀態(tài)及增強交感神經(jīng)的興奮性，誘發(fā)moyamoya病腦缺血事件的發(fā)生。

2.3 動脈粥樣硬化 高同型半胱氨酸血癥是導致動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一[11]。甲狀腺功能亢進可以導致高同型半胱氨酸血癥，且在甲狀腺功能糾正后，高同型半胱氨酸血癥也隨之消失[18]；甲基丙二酸，與同型半胱氨酸相同，也可作為描述維生素B12的代謝指標[15]。在甲狀腺功能亢進患者中發(fā)現(xiàn)血清維生素B12的絕對水平與血清同型半胱氨酸、血清甲基丙二酸及血清甲狀腺素水平并無相關性[16]，而且在同型半胱氨酸及甲基丙二酸水平異常的患者中并未發(fā)現(xiàn)血清維生素B12水平的異常[18]，提示由甲狀腺功能亢進導致的高同型半胱氨酸血癥可能與維生素B12的功能性缺乏或組織利用維生素B12障礙有關[19]，而非血清中維生素B12的絕對缺乏?？梢娂谞钕俟δ芸哼M可以導致動脈粥樣硬化，進而引起血管狹窄閉塞，使相應供血區(qū)域腦組織處于缺血狀態(tài)，促使煙霧狀血管的形成[20]。2.4 交感神經(jīng)興奮性增強 甲狀腺素可增強血管對兒茶酚胺的敏感性，使顱內(nèi)動脈長期處于痙攣狀態(tài)，導致顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞[20]。頸內(nèi)動脈分叉及以上的血管受頸上神經(jīng)節(jié)支配，而這些血管又為moyamoya病的易受累血管，有文獻報道[21]，切除頸上神經(jīng)節(jié)可使moyamoya病患者腦血流量增加18.8%。由于頸上神經(jīng)節(jié)毗鄰甲狀腺，有學者通過頸動脈超聲研究發(fā)現(xiàn)[22]，甲狀腺功能亢進合并moyamoya綜合征的患者中，甲狀腺功能亢進導致頸上神經(jīng)節(jié)功能紊亂，致使受頸上神經(jīng)節(jié)支配的頸動脈分叉以上血管舒張性障礙，引起腦血流動力學局部異常[23]。

除以上4種機制外，還有研究發(fā)現(xiàn)[23]，甲狀腺功能亢進繼發(fā)moyamoya綜合征的發(fā)病有一定的遺傳因素，并通過家系研究發(fā)現(xiàn)可能為線粒體遺傳。血管平滑肌參與調(diào)節(jié)血管舒張性，影響局部腦組織血流，血管平滑肌異常也參與moyamoya病的發(fā)生，體外動物研究發(fā)現(xiàn)[24]，血管平滑肌肌動蛋白α基因（smooth muscle alpha-actin，ACAT2）的突變與moyamoya病的發(fā)生相關，而該基因的突變會導致血管平滑肌細胞異常增生。血管平滑肌在一定的刺激下可能發(fā)生表型的改變，即由收縮表型向合成表型轉變，而離體研究也證實[25]，moyamoya病患者頭皮血管平滑肌對細胞有絲分裂原的反應較正常人敏感，提示moyamoya病患者血管平滑肌更易增殖，而血管平滑肌的過度增殖可能會引起管壁的狹窄[18，22]，促使煙霧狀血管的形成[23，25]。

3 治療

甲狀腺功能亢進繼發(fā)moyamoya綜合征的治療首要是糾正甲狀腺功能。目前治療甲狀腺功能亢進的方法包括藥物治療、放射性碘治療、手術治療3類，但在治療甲狀腺功能亢進過程中需特別注意的是，驟然改變患者血清甲狀腺素水平可能會誘發(fā)缺血性卒中的發(fā)生，特別是對于接受放射性碘治療的患者[26]，在放射性碘治療的初期，由于大量甲狀腺素的釋放，會造成“甲狀腺風暴”（thyroid storm），此時大量的甲狀腺素會增強腦組織代謝水平；同時增強血管對兒茶酚胺的敏感性，使得本來已狹窄或閉塞的血管痙攣，加重腦組織缺血缺氧，嚴重時可危及生命。有研究顯示[27-28]，甲狀腺功能亢進患者在甲狀腺功能糾正后，外周血管阻力平均增加30%，因此在對繼發(fā)moyamoya綜合征的患者進行抗甲狀腺藥物治療過程中要避免投藥劑量過大，以防甲狀腺素水平降低過快，增加二次卒中風險[29]。因此對于這些患者，在甲狀腺功能亢進治療過程中要求實現(xiàn)甲狀腺功能“平穩(wěn)過渡”，既不能出現(xiàn)“甲狀腺風暴”，也不能大劑量應用抗甲狀腺藥物，因為甲狀腺素水平過大的波動會增加缺血性卒中的風險。

對于繼發(fā)moyamoya綜合征的治療，可行根治性顱內(nèi)-顱外動脈旁路移植術，但手術必須在甲狀腺功能糾正后進行，否則術后二次卒中的風險很高[30]。另外，對于有自身免疫性因素參與的患者，行血漿置換也可使病情得到改善[30]。

總之，甲狀腺功能亢進繼發(fā)moyamoya綜合征是在長期的自身免疫性血管壁損傷、顱內(nèi)動脈硬化及血流動力學異?；A上逐漸發(fā)生的慢性疾病，往往以甲狀腺素水平過大波動為誘因而急性起病。臨床上發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈狹窄或煙霧病時，應常規(guī)篩查甲狀腺功能；而對于甲狀腺功能亢進患者也應密切關注神經(jīng)系統(tǒng)病變，特別是顱內(nèi)動脈的變化。治療上以平穩(wěn)控制甲狀腺功能為首要，可輔以手術治療解決顱內(nèi)血管異常。

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【點睛】

本文對甲狀腺功能亢進相關的Moyamoya綜合征的病理生理學機制及臨床診斷治療中應注意的問題進行綜述。