杏仁核對情緒刺激加工的研究進展*

萬峻萊 石玉秀

①中國.中國醫(yī)科大學97 期4 班七年制(遼寧沈陽) 110001 ②中國醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院組培教研室

杏仁核是大腦獲得和表達條件性恐懼的關鍵部位，情緒的加工介于應激刺激和機體反應之間［1］。杏仁核是情緒學習和記憶的重要結構，但有時也能造成記憶損傷。杏仁核的啟動涉及復雜的神經機制。

1 杏仁核的生理結構

杏仁核位于顳葉中部，由至少13 個具有復雜內外部聯(lián)系的子核組成的杏仁型結構，屬于邊緣系統(tǒng)。杏仁核大致分為兩部，基底外側核群和皮質內側群。

2 杏仁核與應激記憶

杏仁核在應激性情感經歷的記憶過程中起到關鍵作用。杏仁核是條件性恐懼記憶形成和儲存的部位，條件性恐懼記憶由條件刺激和非條件刺激配對訓練而形成［2］。強烈情感性事件和長期慢性應激暴露可以產生創(chuàng)傷性記憶，包括創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)和抑郁性疾?。?］。由應激性或情感性事件導致記憶的增強是適應性反應的表現(xiàn)，這種記憶的增強并不局限于恐懼情緒，更涉及憤怒、悲傷、高興、驚奇等基本情緒的加工［4］。

杏仁核過度興奮不僅會產生創(chuàng)傷性記憶，這類興奮還導致介導恐懼學習和恐懼記憶檢索的神經環(huán)路的功能改變。近期有一篇報道做了相關研究。分別檢測跟蹤和延遲恐懼條件反射時短時程和長時程杏仁核啟動的效應。在記憶提取后，分析立即早期基因c－fos 的蛋白質產物Fos 的神經活性模式，發(fā)現(xiàn)興奮在跟蹤調節(jié)任務中并不影響記憶的獲得但會選擇性的損毀恐懼記憶的提取。而在延遲調節(jié)任務中，興奮會同時破壞記憶的獲取和提取。并進一步發(fā)現(xiàn)杏仁核興奮誘導的記憶損壞伴隨著Fos 蛋白表達的下降，大鼠呆立時間減少。這些結果暗示杏仁核興奮引起涉及特殊類型恐懼學習和記憶腦區(qū)的功能性改變［5］。

總之，杏仁核是情緒學習和記憶的重要結構。但也可能造成記憶損傷。

3 杏仁核參與記憶加工的特點

3.1 雙環(huán)路加工

關于杏仁核參與恐懼情緒反應的機制，認為存在兩條恐懼反射的通路:一條是“低路”，另一條是“高路”?！暗吐贰笔谴碳さ母杏X信息先傳至感覺丘腦，然后由丘腦直接傳送到杏仁核。這條通路繞過了皮層，加工速度更快，可以保證做出迅速反應。丘腦在向杏仁核傳遞信息的同時也將信息輸送到了皮層結構進行高級加工。因此，“高路”的速度雖然稍慢，但比“低路”的加工更全面更徹底［6］。

3.2 外顯學習和內隱學習

情緒的外顯學習是指在沒有親身經歷的情況下，個體通過外部線索對刺激產生的情緒反應。內隱學習，是通過行為或生理反應間接表現(xiàn)出來的［7］。

3.3 杏仁核的偏側化

大腦兩側的杏仁核在功能上的確存在偏側化。右側杏仁核可能負責的是早期的、基礎的、不易被檢測到的情緒工作，左側杏仁核負責隨后具體的、持續(xù)的、容易被檢測到的的情緒工作。

3.4 恐懼記憶的閾上加工和閾下加工

關于恐懼加工是有意識還是無意識的問題一直處于爭論中:一種觀點認為加工依賴于邊緣神經系統(tǒng)，且加工是迅速的、自動的、無意識的。而另一種觀點認為，加工是有意識的，是在中樞神經系統(tǒng)參與下的閾上加工，邊緣系統(tǒng)對其只是起到了調節(jié)作用［8］。

4 調節(jié)杏仁核活性的神經機制

我們都知道杏仁核復合體在記憶鞏固和采取應激反應中發(fā)揮重要作用?？墒切尤屎说膯由婕皬碗s的神經機制，研究較多的是GABA 能抑制性調節(jié)機制和去甲腎上腺素能易化機制，還有很多神經遞質、神經肽、激素及相應受體參與到調控杏仁核記憶加工中。

4.1 GABA 能抑制性調節(jié)機制

杏仁核的活動受到GABA 能中間神經元的復雜網絡的控制和調節(jié)［9］。大量報道證明，在基底外側核群中GABA 能中間神經元對突起的谷氨酸能神經元有著強大的抑制性調控作用。事實上，GABA 能神經調控作用的下降對于應激誘導的恐懼記憶的出現(xiàn)和神經元長時程加強的產生至關重要。在面對環(huán)境威脅時，基底外側核群整合自皮層和亞皮層突起傳來的感覺信息，然后參與相應情緒加工和產生一定的情緒反應。

基底外側核群是情緒加工中至關重要的腦區(qū)。而中央杏仁核被認為是與傳出相關的腦區(qū)，信號自中央杏仁核傳入腦干，機體有選擇地表達并作出相應情感反應。信號從基底外側核群流向中央杏仁核是沒有方向的，但受到來自中間穿入神經元的調控。傳入杏仁核的主要是以谷氨酸作為神經遞質的興奮性突起。GABA 能中間神經元通過前饋抑制和后饋抑制對突起的谷氨酸能神經元起強大的抑制作用。杏仁復合體中的GABA 能系統(tǒng)是調節(jié)對應激刺激的情緒反應的關鍵部分。

4.1.1 正性調節(jié)GABA 能系統(tǒng) 有一藥理學證據可以證明以上觀點，BLA 內注入GABA 位點的正性調節(jié)劑咪達唑侖(MDZ)，可以防止應激動物表現(xiàn)出的增強的情緒反應。

4.1.2 負性調節(jié)GABA 能系統(tǒng) 實驗表明，由于GABA 能神經抑制作用的下降，一次單一抑制體驗就會引出BLA 中神經元的高興奮性。另外，阻斷BLA 中的GABA 受體可以引出類似應激導致的情緒反應。BLA 在易化應激誘導的情緒記憶的鞏固中起到重要作用。條件恐懼會弱化GABA 能神經遞質的傳遞，誘導長時程增強。而弱化GABA 能神經遞質將增加谷氨酸能信號在BLA 中的傳遞，這對恐懼記憶的鞏固是必要的。總之，BLA 是GABA 能調節(jié)應激誘導情緒反應的關鍵部位。GABA 能神經遞質在BLA 中調控谷氨酸活性，作為動力門控機制，根據恐懼學習中的情感狀態(tài)調整恐懼記憶編碼。

4.2 去甲腎上腺素能易化機制

另外，大量資料表明BLA 中的去甲腎上腺素能機制涉及到應激和應急激素導致的負面情緒記憶鞏固的易化過程中。訓練后激動BLA 中的β－受體能夠提高記憶鞏固，該作用是通過啟動cAMP 通路。啟動BLA 的α1 受體同樣能夠增強記憶。然而，α1這一受體類型的激動并不是直接啟動cAMP 通路，而是通過提高β－受體cAMP 通路的活性來增強記憶［10］。并且，BLA 中α 和β 受體拮抗劑會損傷去甲腎上腺素誘導的記憶加工。此外，應激相關激素的一種，糖皮質激素也會增強負性誘導記憶。而且，去甲腎上腺素能機制在BLA 中調控應激激素的效應。與此一致的是，β 腎上腺素能受體的啟動會增強從外側核團傳入錐體神經元的皮質的長時程加強［11］。

除GABA 能和去甲腎上腺素能兩個主要的神經調節(jié)機制外，影響杏仁核激活程度的物質有很多。

例如PSA－NCAM，聽覺性條件恐懼會上調杏仁核中PSA－NCAM 水平。實驗證明，杏仁核上調PSA－NCAM 會阻礙恐懼的消散，而將PSA 從PSA－NCAM 上裂開可以加速恐懼記憶的消散［12］。再如一些杏仁核中的受體調控記憶的加工。大麻素受體(cannabinoid receptors)作為異源受體可以抑制谷氨酸能神經遞質的釋放。大麻素可以降低杏仁核對恐懼的學習能力［13］。生長抑素2 型受體表達在杏仁核，在恐懼誘導下生長抑素2 型受體會增加。但它的作用人們卻知之甚少。分別在恐懼習得前和恐懼表達前將特異的生長抑素2 型受體拮抗劑L－054，264 注入大鼠杏仁核。實驗證明，生長抑素2型受體對于條件性恐懼的表達起很大作用，但對恐懼的習得作用不大［14］。

在記憶加工過程中，許多研究關注的重點已轉向了基因水平，例如RAG 基因。中樞神經系統(tǒng)中有重組啟動基因1(RAG1)的轉錄，并且表達的部位主要集中于海馬、邊緣系統(tǒng)等與學習記憶有關的腦區(qū)，采用RNA 干擾技術，對杏仁核區(qū)RAG1 的表達進行了基因沉默，比較基因沉默前后大鼠學習和記憶能力的變化。慢病毒載體注射到杏仁核后，能引起RAG1mRNA 表達水平的顯著性降低。杏仁核內RAG1 的表達抑制能夠造成大鼠恐懼記憶能力降低。杏仁核內RAG1 的表達抑制后其突觸數(shù)量較正常組減少［15］。

杏仁核涉及記憶加工的神經機制十分復雜，記憶加工可分為習得、鞏固、再鞏固、消退這4 個明顯的階段。許多物質涉及其中的一個或幾個階段，例如內源性大麻素［16］參與了條件性恐懼的消退、神經肽S 在外側杏仁核中同時調控記憶的形成和消退［17］。目前仍沒有針對杏仁核腦區(qū)涉及記憶加工的神經物質有系統(tǒng)的了解，研究的對象也有限。而且由于科技的限制，對具體作用機制了解也有限。我認為下一階段可以整合已有關于杏仁核神經機制的研究資料，了解各個子核的具體分工。還有，將研究集中在杏仁核在應激對更大范圍神經網絡的效應中起的作用，這不僅幫助我們理解應激與記憶的復雜相關關系，也將揭示對于應激相關精神障礙治療性干預的靶點。

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