葡萄籽原花青素對慢性阻塞性肺疾病合并睡眠呼吸暫停綜合征患者呼吸功能及焦慮情緒的影響

孫利柱 戈艷蕾 郭 霞 王紅陽

1.河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北玉田 064200；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北唐山 063000

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是臨床常見的兩種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，兩病并存成為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。 近年來由于受環(huán)境的污染、經(jīng)濟條件及生活方式的改變等因素的影響，COPD 及OSAHS 兩病并存及相互影響給疾病的控制帶來了難度，極大地影響了患者的生命質(zhì)量[1-2]。 葡萄籽原花青素（grape seed proanthocyanidin extract，GSPE）是從葡萄籽中提取出的生物類黃酮物質(zhì)，目前已被應(yīng)用于心腦血管疾病及糖尿病、腫瘤等領(lǐng)域，取得了良好的防治效果[3-4]。 本研究在對COPD 合并OSAHS 患者進行綜合肺康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用GSPE 進行干預(yù)，觀察臨床效果及對呼吸功能和心理狀態(tài)的影響，旨在為臨床COPD 合并OSAHS 制訂更好的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年6 月～2014 年6 月在河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的COPD 合并OSAHS 患者90 例，其中男48 例，女42 例；年齡49～78 歲，平均（66.10±4.72）歲。 所有患者臨床癥狀均表現(xiàn)為打鼾、憋醒、白天困倦以及嗜睡等。 納入標準：①符合2007 年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的COPD 診斷標準[5]，處于COPD 穩(wěn)定期。 ②經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測（polysonmography，PSG）診斷為OSAHS，符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南2011 年修訂版有關(guān)OSAHS 的診斷標準[6]：口鼻氣流在睡眠過程中呈10 s 消失可評為睡眠呼吸暫停，口鼻氣流幅度在睡眠過程中與基礎(chǔ)水平比較呈持續(xù)10 s 以上的50%減弱并伴隨血氧飽和度（SpO2）呈3%下降的評為低通氣。 在睡眠呼吸暫停中睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù) （apnea hypopnea index，AHI）≥5 診 斷 為OSAHS，5≤AHI＜15 為 輕 度，15≤AHI＜30 為中度，AHI≥30 為重度。即同時具有OSAHS及COPD 診斷標準者診斷為OS。 ③年齡均≥60 歲，初中及以上文化程度，神志清楚。 ④符合ICD-10F06.4器質(zhì)性焦慮障礙的診斷標準，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14 分。排除標準：①已接受針對OSAHS治療的患者；②有其他心、腦血管或肝、腎疾病患者；③惡性腫瘤患者；④合并其他肺部疾病如哮喘或支氣管擴張癥的患者；⑤精神異?；颊?。 本研究征得所有研究對象的知情同意。

采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（45 例）和觀察組（45 例）。 治療前兩組患者的年齡、性別、受教育時間、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 性別（例，男/女）受教育時間（年）體重指數(shù)（kg/m2） 病程（年）觀察組對照組45 45 65.31±4.75 67.08±4.63 25/22 23/20 10.5±3.0 10.2±2.9 23.11±3.28 25.09±5.09 15.34±7.25 14.85±7.35

1.2 方法

兩組患者均進行平行、開放試驗，所有患者均給予常規(guī)治療（包括呼吸機治療以及低流量吸氧、抗菌譜類似的抗生素、平喘治療，必要時吸入激素，避免使用鎮(zhèn)咳、祛痰藥物及免疫調(diào)節(jié)劑）；肺康復(fù)措施包括康復(fù)宣教、有氧呼吸操訓(xùn)練（包括縮唇呼吸和腹式呼吸訓(xùn)練）5 次/周、并進行上、下肢訓(xùn)練（包括擺臂運動、30 m平路往返行走，運動訓(xùn)練以不引起患者明顯不適為宜），5 次/周，每次20 min，總療程為4 周。觀察組在此基礎(chǔ)上加用GSPE（天津市尖峰天然產(chǎn)物研究開發(fā)有限公司，規(guī)格：100 mg/粒，批號：20060705），2 粒/次，2 次/d，療程4 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 PSG 監(jiān)測 所有受試者采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的多導(dǎo)睡眠儀進行夜間連續(xù)7 h 的PSG 監(jiān)測，次日分析并記錄睡眠監(jiān)測結(jié)果。 根據(jù)2002 年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的診治指南判定呼吸暫停和低通氣（呼吸氣流停止超過10 s為呼吸暫停，呼吸氣流未停止但伴有SpO2下降超過4%為低通氣），計算AHI 和夜間最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSpO2）。 檢查前24 h 內(nèi)禁止服用安眠藥，禁煙酒、茶、咖啡等，監(jiān)測時間共7 h，檢查時不予吸氧、靜脈注射、口服藥物等臨床治療。

1.3.2 焦慮評分 采用HAMA 焦慮量表評定，共14 項，總分56 分。 ＞10～14 分為可能有焦慮；＞14～21 分為肯定有焦慮；＞21～29 分為肯定有明顯焦慮；＞29 分為嚴重焦慮。

1.3.3 動脈血氣檢測 檢查日上午抽取動脈血，用全自動血氣分析儀測定動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.4 肺功能測定 應(yīng)用德國耶格公司Master Screen Diffusion 肺功能檢測儀。 測定第1 秒用力呼氣量（FEV1）、每分鐘最大通氣量（MVV）。 每項測定指標重復(fù)測定3 次，取最高值。

1.3.5 呼吸肌耐力指標觀察 采用Drager evite4 型呼吸機測量吸氣時間比例（Ti/Ttot）、呼吸淺快指數(shù)（呼吸頻率/潮氣量，即f/VT）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

對照組1 例死亡，觀察組1 死亡，1 例退出實驗，上述3 例患者被剔除，其余患者的數(shù)據(jù)資料均進入統(tǒng)計分析。

2.1 兩組患者治療前后HAMA 評分、肺功能、呼吸肌耐力的變化

治療前，兩組HAMA 評分、肺功能、呼吸肌耐力各項指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組其各項指標顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；治療后觀察組HAMA 評分、肺功能、呼吸肌耐力的改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后HAMA 評分、肺功能和呼吸肌耐力的變化（±s）

表2 兩組治療前后HAMA 評分、肺功能和呼吸肌耐力的變化（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP ＜0.05；FEV1：第1 秒用力呼氣量；MVV：每分鐘最大通氣量；Ti/Ttot：吸氣時間比；F/VT：淺快指數(shù)；HAMA：漢密爾頓焦慮量表

肺功能FEV1（L） MVV（L）組別 HAMA 評分（分）呼吸肌力F/VT Ti/Ttot觀察組（43 例）治療前治療后對照組（44 例）治療前治療后0.48±0.14 0.98±0.18＊Δ 0.49±0.17 0.71±0.20＊34.02±3.16 41.97±4.13＊Δ 33.97±3.11 36.42±4.21＊6.08±1.15 15.58±3.81＊Δ 6.12±1.17 11.37±3.54＊0.35±0.41 0.24±0.03＊Δ 0.32±0.27 0.30±0.07＊14.43±5.29 10.04±2.15＊Δ 14.62±5.38 12.25±2.02＊

2.2 兩組治療前后血氣分析及PSG 監(jiān)測結(jié)果的變化

治療前，兩組PaO2、PaCO2及PSG 監(jiān)測的AHI 和LSpO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，與 治 療 前 比 較，PaO2、PaCO2及AHI、LSpO2得 到 顯 著改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組PaO2、PaCO2及AHI、LSpO2的改善情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后血氣分析及PSG 監(jiān)測結(jié)果比較（±s）

表3 兩組治療前后血氣分析及PSG 監(jiān)測結(jié)果比較（±s）

注：與本組治療前比較，＊P ＜0.05 ；與對照組治療后比較，ΔP ＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa；PaO2：血氧分壓；PaCO2：二氧化碳分壓；AHI：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)；LSpO2：最低血氧飽和度；PSG：多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測

組別 血氣分析PaO2（mmHg） PaCO2（mmHg）PSG 監(jiān)測結(jié)果AHI（次/h） LSpO2（%）觀察組（43 例）治療前治療后對照組（44 例）治療前治療后61.36±8.96 80.44±4.53＊Δ 46.39±4.93 30.54±5.22＊Δ 45.69±25.71 5.07±1.12＊Δ 65.81±18.32 90.01±1.76＊Δ 60.83±7.64 75.37±5.40＊47.03±5.64 36.65±4.50＊45.47±26.02 9.07±1.65＊66.63±19.01 81.01±1.45＊

3 討論

COPD 患者存在通氣和換氣障礙，機體長期低氧，而OSAHS 夜間反復(fù)發(fā)生的呼吸障礙和通氣不足，導(dǎo)致反復(fù)血氧下降，因此COPD 合并OSAHS 患者治療的關(guān)鍵是改善通氣。對于OSAHS 來說，呼吸機治療可以克服OSAHS 患者咽部狹窄造成的阻塞，減少氣道阻力，增加氣道肌張力，阻止睡眠時上氣道塌陷，起到改善通氣的作用。國內(nèi)多數(shù)學(xué)者報道了呼吸機治療在OSAHS 及COPD 合并OSAHS 中的治療效果[7-8]。 肺臟有突出的功能潛能，通過科學(xué)合理的康復(fù)訓(xùn)練，可產(chǎn)生良好的代償，可從呼吸運動本身提高肌肉協(xié)調(diào)能力，并有助于患者建立有效的呼吸模式，提高機體的耐力，從而起到有效延緩和控制緩解期肺功能進一步惡化的作用[9-10]。 本研究中兩組患者都給予了呼吸機治療，并循序漸進地進行呼吸肌訓(xùn)練、阻抗訓(xùn)練和運動耐力訓(xùn)練等肺康復(fù)訓(xùn)練，這是兩組患者低氧情況得以改善的主要原因。 本次研究中，觀察組患者在上述基礎(chǔ)上還應(yīng)用GSPE 治療，研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療前后PaO2、PaCO2、AHI 及LSpO2變化均顯著優(yōu)于對照組，說明GSPE 可用于治療COPD 合并OSAHS 患者，與目前國外將抗氧化劑應(yīng)用于慢性低氧性疾病的治療效果相似[8]。 本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者FEV1、MVV、呼吸肌耐力均明顯高于對照組，說明GSPE 可改善患者呼吸功能。 GSPE 具有極強的抗氧化和清除自由基作用，是VitE 的50 倍、VitC 的20 倍，與超氧化物歧化酶（SOD）相當，該藥可降低機體的耗氧量、增強機體對缺氧的耐受能力[11]。 結(jié)合文獻[12-15]本研究認為，GSPE 一方面可拮抗呼吸肌組織內(nèi)氧自由基的損傷，減輕OS 患者呼吸肌組織的疲勞；另一方面提高大腦的低氧耐受能力，減輕COPD 合并OSAHS 患者中樞性疲勞，最終改善患者的呼吸肌及通氣功能，從而改善血氧供應(yīng)。

COPD 和OSAHS 患者大多存在焦慮情緒， 二病并存時這種負性情緒更為顯著，使其治療依從性下降，機體免疫功能低下，加重呼吸困難的主觀感受，嚴重影響患者的生命質(zhì)量。 COPD 合并OSAHS 患者情緒障礙病理基礎(chǔ)是疾病低氧導(dǎo)致調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)如內(nèi)側(cè)額葉前皮質(zhì)、杏仁核、海馬和基底核的腹內(nèi)側(cè)受損以及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、白細胞介素-1等釋放紊亂產(chǎn)生的[16-17]。 此外，患者反復(fù)覺醒、睡眠紊亂、生命質(zhì)量下降等亦可造成患者情緒異常。 本研究發(fā)現(xiàn)GSPE 可顯著改善患者的焦慮情緒。 GSPE 是從葡萄籽中提取出的生物類黃酮，對缺血缺氧腦損傷有較好的保護作用。研究證實，GSPE 可減輕睡眠呼吸暫停模式低氧對大鼠腦組織額葉和海馬區(qū)結(jié)構(gòu)的損傷，調(diào)控腦內(nèi)5-羥色胺和白細胞介素-1 等蛋白的釋放，這可能是GSPE 改善COPD 合并OSAHS 患者焦慮情緒的機制[18-19]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)GSPE 對COPD 合并OSAHS有一定的治療作用，可改善患者呼吸功能和心理狀態(tài)。本研究的樣本量較小，尚需進一步擴大樣本證實GSPE在COPD、OSAHS 以及COPD 合并OSAHS 中的臨床效果。

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