牽牛子散聯(lián)合托吡酯對難治性癲癇療效及認知功能的影響

梁桂美，麥綺紅，陸曉暉

(廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院，廣東 佛山 528300)

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科常見的腦部慢性疾病，臨床表現(xiàn)為間歇性神志昏迷、肢體抽搐、口吐涎沫等[1]。由于發(fā)病機理復雜，目前尚難以治愈，臨床治療主要以減少發(fā)病次數(shù)、控制病情進展為目的，其中70% ～80%的患者經(jīng)規(guī)范化治療后可正常學習、工作和生活，但約30%的患者仍難以控制發(fā)作，遷延進展成為難治性癲癇[2]。難治性癲癇患者認知功能普遍受損，成為其社會功能缺失、生活質(zhì)量下降、意外受傷甚至死亡的重要原因[3]。筆者觀察了牽牛子散聯(lián)合托吡酯治療難治性癲癇的療效及對認知功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫(yī)院2011 年10 月至2013 年12 月收治的難治性癲癇患者100 例，參考2001 年國際抗癲癇聯(lián)盟制訂的診斷標準[4]，均行臨床和腦電圖確診。納入標準:既往至少單用或合用一線抗癲癇藥物超過2 年，血藥濃度達到治療劑量，仍不能有效控制發(fā)作，過去平均每月至少發(fā)作4 次;有家族遺傳史或大型發(fā)病史;神志清晰，聽力和言語功能正常，配合檢查;患者及家屬對試驗內(nèi)容充分了解并簽署知情同意書。排除標準:顱內(nèi)病變或其他神經(jīng)系統(tǒng)病變;合并其他內(nèi)、外科疾病;嚴重心、肺、腎、肝等功能損害;妊娠期或哺乳期婦女。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。將100 例患者隨機分為兩組，各50 例。對照組中，男29 例，女21 例;年齡2 ～56 歲，平均(29.3 ±16.5)歲;病程1 ～8 年，平均(4.3±1.7)年。觀察組中，男32 例，女18 例;年齡1 ～57 歲，平均(31.3 ±16.9)歲;病程1 ～8 年，平均(4.5±1.9)年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組患者給予丙戊酸鈉片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32020847，規(guī)格為每片0.2 g)，起始劑量為5.0 ～10.0 mg/(kg·d)，1 日1 次，逐周增加給藥劑量，每次增加量為5.0 ～10.0 mg/(kg·d)，直至出現(xiàn)顯著療效為止，此劑量作為維持劑量，1 日2 次，治療上限劑量為30.0 mg/(kg·d);同時給予托吡酯片(西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555，規(guī)格為每片25 mg)，起始劑量為0.50 ～1.00 mg/(kg·d)，1 日1 次，逐周增加給藥劑量，每次增加量為0.60 ～0.80 mg/(kg·d)，直至出現(xiàn)顯著療效為止，此劑量作為維持劑量，1 日2 次，治療上限劑量為8.00 mg /(kg·d)。觀察組患者給予牽牛子散和托吡酯片治療。牽牛子散為院內(nèi)制劑，將牽牛子曬干后，與石菖蒲、枯礬、龍骨、地龍等藥物研磨成粉狀，裝入膠囊內(nèi)口服，1 次3 粒，1 日3 次，小兒減量;托吡酯用法與對照組相同;1 個月為1 個療程。兩組患者均治療12 個療程，即1 年。

1.3 觀察指標及療效判定標準[5]

于治療3 個月及1 年時對比臨床療效。治愈:治療后每周定期復查1 次，臨床癥狀消失，腦電圖檢查正常，停藥1 年未復發(fā);有效:發(fā)病間期延長，發(fā)作次數(shù)減少50%以上，持續(xù)時間短，癥狀減輕，腦電圖檢查有明顯好轉(zhuǎn);無效:發(fā)作次數(shù)減少50%以下，或治療后短期內(nèi)癥狀有所減輕但維持時間短、停藥即復發(fā)和腦電圖無改變。于治療前、治療3 個月及1 年時應用韋氏成人(兒童)智力量表測定認知功能，大于81 分為正常，71 ～80 分為輕度認知障礙，61 ～70 分為中度認知障礙，小于60 分為重度認知障礙。定期檢查肝腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)，密切觀察治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表1 至表3。治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)異常現(xiàn)象。對照組有18 例患者出現(xiàn)不良反應，包括體重減輕、惡心嘔吐、嗜睡、注意力不集中、性格改變或出現(xiàn)精神癥狀等，發(fā)生率為36.00%。觀察組有19 例患者出現(xiàn)不良反應，包括體重減輕、惡心、輕微腹痛或腹瀉、嗜睡、注意力不集中及精神癥狀等，發(fā)生率為38.00%，未出現(xiàn)嚴重腹瀉，患者耐受性較好，未影響治療。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n=50]

表2 兩組患者發(fā)病次數(shù)比較( ± s，次)

表2 兩組患者發(fā)病次數(shù)比較( ± s，次)

注:與本組治療前比較，#P ＜0.05;與對照組治療1 年后比較，＊P ＜0.05。表3 同。

組別對照組(n=50)觀察組(n=50)治療前4.8 ±0.5 4.8 ±0.6治療3 個月3.9 ±0.8#3.8 ±0.7#治療1 年3.0 ±1.1#1.9 ±0.9#＊

表3 兩組患者認知功能評分比較( ± s，分)

表3 兩組患者認知功能評分比較( ± s，分)

組別治療前 治療3 個月 治療1 年對照組(n=50)觀察組(n=50)81.5 ±5.9 80.8 ±5.7 73.8 ±5.3#77.8 ±5.0#＊67.4 ±7.7#71.5 ±6.2#＊

3 討論

流行病學調(diào)查表明，我國癲癇的發(fā)病率為4.6‰ ～4.7‰，其中80.9%的患者認知功能顯著低于正常人[6]。認知功能的下降與癲癇發(fā)作都會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，其致殘的可能性也遠超癲癇發(fā)作本身。尤其對于難治性癲癇患者，治療目的已從完全控制癲癇發(fā)作轉(zhuǎn)為最大限度地提高生活質(zhì)量。但研究顯示，常規(guī)一線抗癲癇藥在減少發(fā)作次數(shù)的同時，會造成器質(zhì)性或可逆性認知功能損害[7]。其中，托吡酯通過多重抗癲癇的作用機制成為治療難治性癲癇的有效藥物之一，但該藥對中樞神經(jīng)的損害也不容忽視，主要表現(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中、找詞困難、語言流暢性差等[8]。其與丙戊酸鈉等廣譜抗癲癇藥聯(lián)用，雖有一定的協(xié)同作用，能提高臨床療效，但也會進一步損害認知功能[9]。

中醫(yī)對癲癇早有認識，《黃帝內(nèi)經(jīng)》認為，“癲”即癲狂，表示發(fā)作時的意識障礙;“癇”即抽搐，表示發(fā)作時的痙攣狀態(tài)。痰瘀滯氣，氣機阻遏失暢，則內(nèi)旋上逆，即謂“內(nèi)風作崇”而致癇癥發(fā)作，因此痰瘀是致癇之本，風寒濕火、飲食勞倦、七情過激等為發(fā)病誘因。治療方面，發(fā)作期時首先治標，盡快解除患者昏厥和抽搐的危急狀態(tài)，宜豁痰開竅、熄風止痙;在休止期或緩解期時治本，以健脾化痰、補益肝腎、養(yǎng)心安神為治療原則，除其痰、風之源，防止復發(fā)。牽牛子是牽牛子系旋花科植物裂葉牽?；驁A葉牽牛的干燥成熟種子，始載于《名醫(yī)別錄》，具有瀉水通便、消痰滌飲殺蟲攻積的功效。牽牛子散中牽牛子為君藥，瀉下去積，降上擾之風痰;石菖蒲芳香開竅，和中化濕;枯礬取其酸苦涌泄，能吐利風熱之痰涎;龍骨、地龍有鎮(zhèn)驚、潛陽、通經(jīng)活絡等抗癲癇作用。諸藥合用，既能控制急性發(fā)作，又可從根本上祛除病因。本研究結果顯示，觀察組的治愈率顯著高于對照組(P ＜0.05)，表明牽牛子散聯(lián)合托吡酯治療難治性癲癇的長期療效優(yōu)于對照組。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，牽牛子粗提物具有激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的作用，能明顯改善記憶，對老年癡呆癥和精神病有一定療效。本研究結果顯示，治療3 個月和1 年時，觀察組患者的認知功能水平均明顯高于對照組(P ＜0.05)，上述藥理學機制可能是產(chǎn)生這一差異的原因[10]。值得注意的是，牽牛子有小毒，劑量過大可引起嘔吐、腹痛、腹瀉等，因此患者需嚴格遵照醫(yī)囑服用，體弱、大便溏瀉、呼吸氣短、脈弱者禁用，在治療開始時，先試用較小劑量，再根據(jù)病情適當調(diào)整，身體出現(xiàn)不適時應立即進院檢查，防止其他并發(fā)癥發(fā)生。但本研究結果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

綜上所述，牽牛子散聯(lián)合托吡酯治療難治性癲癇的長期療效好，對患者認知功能的損害較小，在醫(yī)生指導下用藥不會增加不良反應，值得臨床推廣。

[2] 吳立文. 難治性癲癇的診斷和治療[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2002，35(1):55.

[3] Mohanraj R，Norrie J，Stephen LJ，et al.Mortality in adults with newly diagnosed and chronic epilepsy:a retrospective comparative study[J].Lancet Neurol，2006(5):481 -487.

[4] 吳 江. 神經(jīng)病學[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:264.

[5] 周秀榮. 聯(lián)合用藥與單藥治療癲癇臨床療效的對比[J]. 沈陽中醫(yī)學院學報，2013，35(3):197 -199.

[6] 洪 震，黃茂盛. 癲癇患者的認知功能狀況分析[J]. 臨床神經(jīng)電生理學雜志，2002(2):88 -90.

[7] Stephen LJ，Kwan P，Brodie MJ.Does the cause of localisation-related epilepsy influence the response to antiepileptic drug treatment？ [J] .Epilepsia，2001，42(3):357 -362.

[8] Lee HW，Jung DK，Sub CK，et al.Congitive effects of low-dose topiramate monotherapy in epilepsy patients:a 1 year followup[J]. Epilepsy Behav，2006，8(4):736 -741.

[9] 朱 權，袁賢瑞，孫之洞. 癲癇的流行病學與社會學分析和我國的研究現(xiàn)狀及對策[J]. 山西醫(yī)科大學學報:基礎醫(yī)學教育版，2005，7(2):218.

[10] 敖冬梅，魏 群. 牽牛子研究進展[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志，2003，10(4):77 -80.