利拉魯肽治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征伴肥胖的早發(fā)2 型糖尿病臨床觀察

李 偉，張 勤，袁南兵，陳 輝

(四川省成都市第一人民醫(yī)院，四川 成都 610000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸障礙疾病，在睡眠期間反復(fù)發(fā)生呼吸道部分或完全阻塞，引起呼吸暫停和低氧血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。OSAHS 是高血壓、心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年逐漸受到重視，與肥胖、胰島素抵抗、2 型糖尿病相關(guān)[1]。肥胖是OSAHS 的常見誘因，故控制體重對(duì)伴肥胖的2 型糖尿病患者尤為重要。利拉魯肽為新型降糖藥物，既能有效降糖，又有保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能、抑制食欲、減輕體重、降低血壓和調(diào)節(jié)血脂等多種作用。目前關(guān)于OSAHS 伴肥胖的早發(fā)2 型糖尿病應(yīng)用利拉魯肽治療方面的經(jīng)驗(yàn)不足，但在缺氧狀況下使用二甲雙胍又存在較大風(fēng)險(xiǎn)。為此，本研究中對(duì)利拉魯肽或二甲雙胍聯(lián)用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)治療中重度OSAHS 伴肥胖的早發(fā)2 型糖尿病進(jìn)行了臨床觀察，并對(duì)血壓、血脂、血糖及呼吸紊亂指數(shù)等指標(biāo)進(jìn)行了比較，旨在為利拉魯肽提供臨床應(yīng)用依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010 年8 月至2013 年7 月收治的OSAHS 伴肥胖的早發(fā)2 型糖尿病患者。診斷標(biāo)準(zhǔn):2 型糖尿病診斷依據(jù)2010 年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》，糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖不低于11.1mmol/L，或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷后2 h 血糖不低于11.1 mmol/L，無(wú)糖尿病癥狀者需改日重復(fù)檢查;肥胖符合2002 年《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》或1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)亞太地區(qū)肥胖標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2;OSAHS 診斷依據(jù)2002 年《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)》[2]，根據(jù)呼吸暫停-低通氣指數(shù)(AHI)異常程度分為輕度、中度、重度。納入標(biāo)準(zhǔn):符合2 型糖尿病及OSAHS 診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18 ～70 歲;病程不超過(guò)1 年;BMI≥28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn):慢性呼吸系統(tǒng)疾患;其他內(nèi)分泌代謝性疾病、心腦血管疾病、肝腎功能不全及胃腸道疾病、嚴(yán)重感染及應(yīng)激狀態(tài)、酮癥酸中毒等疾患等;小下頜畸形和顱、面、頸部畸形等。納入對(duì)nCPAP 治療耐受性和依從性較好的患者20 例，其中男13 例，女7 例;年齡24 ～58 歲，平均(45.59 ±11.10)歲;BMI 為(34.3 ±2.8)kg/m2;糖尿病病程10 d 至1 年;糖尿病家族史1 例;合并非酒精性脂肪肝8 例，高血壓14 例;OSAHS 病情嚴(yán)重程度中度7例，重度13 例。按隨機(jī)數(shù)字表法將20 例患者分為二甲雙胍組(對(duì)照組)和利拉魯肽組(觀察組)，各10 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=10)

1.2 方法

多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(cè):以美國(guó)偉康(Resplronics)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀對(duì)兩組患者進(jìn)行整夜PSG 監(jiān)測(cè)，記錄腦電圖、心電圖、眼動(dòng)圖、下頜肌動(dòng)圖、口鼻及胸腹式呼吸和手指脈搏氧飽和度，口鼻氣流采用壓力傳感器，胸腹式呼吸使用呼吸感應(yīng)體積描記器，血氧飽和度(SpO2)使用Nellcor 指尖血氧探頭儀，所有記錄結(jié)果均由專人根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(AASM)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手動(dòng)判斷分析。檢查當(dāng)日患者禁飲咖啡及濃茶，停用鎮(zhèn)靜劑。睡眠過(guò)程中口鼻呼吸氣流消失10 s 以上評(píng)為睡眠呼吸暫停(SA)，口鼻呼吸氣流幅度較基礎(chǔ)水平降低50%以上并伴隨SaO2下降不低于4%評(píng)為低通氣;OSAHS 是指每夜7 h 睡眠過(guò)程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30 次以上，或AHI 不低于每小時(shí)5 次，5 次≤AHI ＜20 次為輕度，20 次≤AHI ＜40 次為中度，AHI≥40 次為重度。

nCPAP 治療:采用澳大利亞ResMed nCPAP 治療儀對(duì)兩組患者進(jìn)行每夜5 ～7 h 的nCPAP 治療，療程均為12 周。

藥物治療:所有患者均行糖尿病健康宣教，囑其注意合理飲食及運(yùn)動(dòng)。在nCPAP 治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服鹽酸二甲雙胍片(商品名格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371，規(guī)格為每片850 mg)，每次850 mg，3 次/日。觀察組患者皮下注射利拉魯肽注射液(商品名諾和力，丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110026，規(guī)格為每支3 mL ∶18 mg)，起初劑量為0.6 mg /d，1 周后調(diào)整為1.2 mg /d 皮下注射;根據(jù)患者血糖情況，2 周后維持1.2 mg /d，共治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)與測(cè)定方法

收集患者年齡、性別、糖尿病病程等一般資料，于治療前及治療12 周時(shí)分別測(cè)定患者身高(cm)、體重(kg)、腰圍(cm)、腰/臀、頸圍(cm)、血壓(mmHg)，計(jì)算BMI(kg/m2)。采用貝克曼AU5800型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FPG 及2 h PG(己糖激酶法)、血脂，采用Premier HB9210 型高效液相色譜儀測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1C)，采用貝克曼DX800 型全自動(dòng)生化分析儀電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(FINS)及餐后2 h 胰島素(2 h-FINS)，利用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。測(cè)定AHI 及最低脈搏容積血氧飽和度(LSpO2)。記錄低血糖發(fā)生次數(shù)以及可能與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2?；颊呔闯霈F(xiàn)低血糖事件，無(wú)退出藥物治療者。觀察組中，2 例患者在應(yīng)用利拉魯肽最初幾日內(nèi)出現(xiàn)輕微的一過(guò)性惡心、腹脹，未作特殊處理而自行緩解;治療12 周后，3 例患者完全停用降血糖藥物，僅通過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)、繼續(xù)nCPAP 治療，血糖維持正常水平。

3 討論

超重的2 型糖尿病患者是臨床治療的難點(diǎn)，而2 型糖尿病合并OSAHS 患者多肥胖且伴慢性低氧血癥，且二甲雙胍在缺氧狀況下使用又存在較大風(fēng)險(xiǎn)。此類患者血糖往往控制較差，體重減輕不滿意，心血管并發(fā)癥多，多有血壓、血脂方面的困擾，居高不下的血糖濃度使得很多患者必須應(yīng)用大劑量的胰島素，隨之而來(lái)的卻是體重持續(xù)增長(zhǎng)、胰島素抵抗不斷加重。利拉魯肽是人類胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的受體激動(dòng)劑，具有抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增生、抑制細(xì)胞凋亡、改善胰島功能、抑制食欲、減輕體重等作用，就降糖療效而言，較二甲雙胍更適合OSAHS 伴肥胖的2 型糖尿病患者。目前，關(guān)于OSAHS 伴肥胖早發(fā)2 型糖尿病應(yīng)用利拉魯肽治療的相關(guān)研究報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，單用二甲雙胍或利拉魯肽均可使患者獲得良好的血糖控制，但利拉魯肽治療后還有更多獲益:患者體重、BMI 及HOMA-IR 均較治療前顯著下降，且低于單用二甲雙胍。有研究顯示，利用nCPAP 治療OSAHS 合并糖尿病，受試者nCPAP 治療6 個(gè)月可改善血氧飽和度和胰島素敏感性，使血糖得到糾正，但BMI 無(wú)顯著變化[3-4]。本研究中發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病合并OSAHS 患者予以nCPAP，確實(shí)可以改善通氣功能和低氧血癥，與文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道一致。

表2 兩組患者觀察指標(biāo)比較( ± s，n=10)

表2 兩組患者觀察指標(biāo)比較( ± s，n=10)

注:與本組治療前比較，△P ＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，▲P ＜0.01。SBP 為收縮壓，DBP 為舒張壓，TC 為總膽固醇，TG 為三酰甘油。

觀察組 對(duì)照組指標(biāo)血壓 SBP(mmHg) DBP血脂 TC(mmol/L) TG血糖 FPG(mmol/L) 2 h PG BMI(kg/m2)HbA1C(%)FINS(ng/mL)HOMA-IR AHI(次/小時(shí))LSpO2(%)治療前142.57±2.98 89.16±3.49 5.73±1.93 3.56±2.39 11.54±3.61 23.21±6.97 38.39±2.29 8.98±2.93 9.42±6.10 3.61±1.95 70.12±14.11 68.42±1.08治療后125.67±3.77△▲75.51±2.16△▲5.07±1.10 1.88±0.68△▲6.02±0.24△▲8.48±1.52△▲29.59±3.36▲6.4±0.87▲6.1±3.9▲2.8±2.08▲3.2±1.4▲90.57±9.42▲治療前140.44±3.76 87.32±5.44 5.65±2.01 2.88±1.06 9.63±2.22 19.08±4.47 34.76±4.73 8.18±2.51 12.63±3.18 3.99±1.21 68.2±12.10 72.93±1.22治療后137.42±2.98 85.16±3.49 5.38±1.09 2.04±2.03△6.47±1.83△13.88±2.62△34.18±2.0 7.47±0.65△9.42±6.10△3.61±1.95△12.7±2.6△88.78±8.74△

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用利拉魯肽治療后患者的AHI 均較單用二甲雙胍者低，而LSpO2則較高。這種呼吸功能改變可能的機(jī)制有:利拉魯肽嚴(yán)格控制血糖，降低了高糖的毒性作用;利拉魯肽調(diào)節(jié)血脂，降低了脂毒性作用;利拉魯肽降低體重和BMI，抑制胰高血糖素分泌，增強(qiáng)胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，抑制了體內(nèi)炎癥因子水平，阻斷了OSAHS 與糖尿病互相影響的共同通路，從而可改善睡眠呼吸暫停的發(fā)生、發(fā)展。

利拉魯肽對(duì)糖尿病的療效系列研究(LEAD)[5]證實(shí)，它還具有減少低血糖事件發(fā)生率、減輕體重、調(diào)節(jié)血脂、改善胰島功能等多種降糖以外的額外收益，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)降糖藥物的不足，為2 型糖尿病治療提供了新的途徑。LEAD-3 研究結(jié)果顯示，52 周后1.2 mg 利拉魯肽可使HbA1C降低0.84%，F(xiàn)PG 降低0.84 mmol/L，餐后血糖降低1.71 mmol/L，低血糖事件發(fā)生率僅為格列美脲的1 /6[6]。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽1.2 mg/d 治療12 周后，患者FPG，2 h PG，HbA1C水平均明顯下降;與LEAD 試驗(yàn)相比，血糖降幅更大。這可能與選取的研究對(duì)象均為肥胖的初診早發(fā)2 型糖尿病患者有關(guān)，該類患者糖尿病平均病程短，在應(yīng)用利拉魯肽治療后，更能迅速解除高糖毒性對(duì)β 細(xì)胞功能的抑制;另外，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究顯示，合并OSAHS 的糖尿病患者經(jīng)nCPAP 治療，有利于血糖控制[4-7]，因此血糖能更好地被控制。本研究中患者未發(fā)生低血糖事件。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療12 周后血脂水平均有改善，但對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，觀察組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。利拉魯肽能減輕體重，且隨著BMI 的增加，減重效果更顯著，尤其對(duì)于BMI≥35 kg/m2的患者效果最明顯[8]。利拉魯肽可通過(guò)減少胃排空增加飽腹感，飲食可控制空間更大，經(jīng)一定時(shí)期穩(wěn)定治療后減輕體重及降糖效果更佳。本研究中，觀察組患者的體重下降優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)，可能對(duì)于OSAHS 伴肥胖的2 型糖尿病，利拉魯肽聯(lián)合nCPAP 更有利于體重的下降。

綜上所述，與二甲雙胍相比，利拉魯肽聯(lián)合nCPAP 治療OSAHS 伴肥胖的早發(fā)2 型糖尿病患者的降糖、減重效果更顯著，改善胰島功能更有優(yōu)勢(shì)。本研究的不足之處在于治療觀察時(shí)間僅3 個(gè)月且樣本量較少，故關(guān)于利拉魯肽長(zhǎng)期應(yīng)用有無(wú)不良反應(yīng)、能否持續(xù)穩(wěn)定維持降糖及減重效果、停藥后體重及血糖是否會(huì)反彈等問(wèn)題，有待進(jìn)一步研究。

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