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    硝基咪唑類PET腫瘤乏氧顯像劑的研究總結(jié)和展望

    2015-01-17 07:24:20王振光陳成成劉思敏
    核化學(xué)與放射化學(xué) 2015年6期
    關(guān)鍵詞:咪唑類顯像劑結(jié)構(gòu)式

    于 倩,王振光,陳成成, 劉思敏,石 彬

    青島大學(xué)附屬醫(yī)院 PET/CT中心,山東 青島 266000

    硝基咪唑類PET腫瘤乏氧顯像劑的研究總結(jié)和展望

    于 倩,王振光*,陳成成, 劉思敏,石 彬

    青島大學(xué)附屬醫(yī)院 PET/CT中心,山東 青島 266000

    乏氧顯像劑能選擇性的滯留在乏氧組織或細(xì)胞中。隨著正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)技術(shù)的發(fā)展,PET腫瘤乏氧顯像可無創(chuàng)性評估實(shí)體瘤的乏氧狀態(tài),對腫瘤的治療指導(dǎo)、療效評價(jià)和預(yù)后判斷具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。18F-硝基咪唑(18F-FMISO)是目前廣泛用于臨床研究的硝基咪唑類乏氧顯像劑,然而其存在某些缺點(diǎn),新的硝基咪唑類乏氧顯像劑正在廣泛研究。本文就近年來正電子核素標(biāo)記的硝基咪唑類腫瘤乏氧顯像劑的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要概述。

    腫瘤乏氧;PET;硝基咪唑類乏氧顯像劑

    發(fā)射正電子的核素主要有18F、68Ga、11C、13N、62Cu、15O、82Rb、122I、64Cu、124I、76Br等,其中在核醫(yī)學(xué)研究以及臨床工作中最常應(yīng)用的正電子核素有11C、13N、15O和18F等。18F-硝基咪唑(18F-FMISO)是目前廣泛用于臨床研究的硝基咪唑類乏氧顯像劑,在過去的20年里一直被用于腫瘤乏氧檢測,是第一個(gè)用于腫瘤乏氧檢測的PET乏氧顯像劑,但是正常組織對18F-FMISO的清除率慢、乏氧區(qū)域和周圍正常組織對比不明顯、成像時(shí)間晚進(jìn)而造成影像質(zhì)量下降、患者等待時(shí)間長等缺點(diǎn),一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。因此需要在不減低乏氧檢測靈敏度的同時(shí)克服18F-FMISO的缺點(diǎn)發(fā)展一種更理想的乏氧顯像劑。而乏氧顯像靈敏度的影響因素包括:乏氧顯像劑在乏氧組織中的滯留量、滯留時(shí)間以及在正常組織中清除的速率。近年來有關(guān)正電子核素標(biāo)記的硝基咪唑類腫瘤乏氧顯像劑的研究取得不少進(jìn)展,本文對硝基咪唑類PET腫瘤乏氧顯像劑進(jìn)行簡要概述,把該類顯像劑按結(jié)構(gòu)分為MISO衍生物類、依他硝唑(ETA)衍生物類、多拉達(dá)唑(DORA)衍生物類、124I-碘代硝基咪唑核苷(124I-IAZA)類似物、68Ga標(biāo)記的硝基咪唑類衍生物等。

    1 MISO衍生物類腫瘤乏氧顯像劑

    部分MISO衍生物類腫瘤乏氧顯像劑結(jié)構(gòu)式示于圖2。

    圖1 硝基咪唑顯像原理Fig.1 2-nitroimidazole imaging principle

    圖2 MISO衍生物類腫瘤顯像劑Fig.2 MISO derivative tumor imaging

    1.118F-氟赤硝基咪唑

    18F-氟赤硝基咪唑(18F-FETNIM)是一種親水性強(qiáng)、毒性低、正常組織攝取較低的腫瘤乏氧顯像劑,對18F-FMISO的結(jié)構(gòu)稍加改造修飾即可得到。18F-FETNIM在腦和骨骼中分布較少,在腎和腸中分布較多,且體內(nèi)消除速率快,是近年來的研究熱點(diǎn)[1]。18F-FETNIM的周圍組織代謝率、脫氟率和乏氧組織代謝率均適用于PET/CT,且優(yōu)于18F-FMISO,是一種高度穩(wěn)定、耐用的放射性顯像劑。與18F-FMISO、18F-FDG相比,18F-FDG的腫瘤/血放射性攝取比值最高,18F-FETNIM[2]次之,而18F-FETNIM的腫瘤/肌肉比值要明顯高于18F-FDG和18F-FMISO。通過腫瘤的放射性自顯影顯示,乏氧區(qū)域吸收的18F-FETNIM要比正常區(qū)域多。然而18F-FETNIM在組織中早期攝取值是多變的,受局部血流灌注的影響較大。研究表明,18F-FETNIM反映腫瘤乏氧和氧合狀態(tài)的效果比較滿意,且治療后生存周期短的患者往往治療前就有較高的18F-FETNIM攝取值[3]。18F-FETNIM攝取值受幾種生物學(xué)可變因素影響如乏氧、糖代謝和血管再生術(shù),與18F-FMISO的PET/CT聯(lián)合顯像能為放射治療確定乏氧和再增殖生物學(xué)靶區(qū),以通過劑量調(diào)強(qiáng)放療提高再增殖和乏氧區(qū)域的放療劑量,從而提高腫瘤的局部控制率和患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[4]。18F-FETNIM作為第二代腫瘤乏氧顯像劑,具有良好的應(yīng)用前景[5]。

    1.218F-HX4

    18F-4-2-硝基-1H-咪唑基-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-(2-硝基苯磺酰氧基)丙醇乙酯(18F-HX4)的制備方法簡單、方便、安全、可靠,能選擇性地濃聚于惡性腫瘤,可用于腫瘤組織乏氧情況的檢測,主要經(jīng)腎臟及膽囊排泄,與腸道無關(guān)。對于頭頸部腫瘤,18F-HX4注射后55~80 min時(shí)即可顯示良好的腫瘤/肌肉放射性攝取比值(T/M,1.4),而其他顯像劑通常需要等待120~240 min后可進(jìn)行顯像。在肺癌中,18F-HX4的T/M值與18F-FMISO相似,且隨顯像時(shí)間的延長略微增高,較短的等待時(shí)間(約90 min)即可進(jìn)行顯像。18F-HX4比18F-FMISO有更高的乏氧組織敏感性和特異性,在一定程度上克服了18F-FMlSO清除率慢、乏氧區(qū)域和周圍正常組織對比不明顯、成像時(shí)間晚等缺陷[6]。18F-HX4作為一種反映腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)的顯像劑,與內(nèi)源性乏氧標(biāo)志物CAIX高度相關(guān),比18F-FMISO更真實(shí)地反映腫瘤乏氧,是近年來研究的一種新型乏氧顯像劑,研究前景看好[7]。

    1.318F-哌莫硝唑

    18F-哌莫硝唑(18F-FPIMO)在生長的腫瘤模型鼠中有攝取,給藥3 h后,腫瘤組織的放射性攝取是肌肉的2~6倍。18F-FPIMO的放射自顯影結(jié)果與免疫組化相似。研究表明,18F-FPIMO與18F-氟代氨氯酶素糖苷(18F-FAZA)相比,主要通過肝、腎代謝并且血流代謝迅速導(dǎo)致腫瘤絕對值攝取低,并不具備成為良好乏氧顯像劑的潛力[8]。

    1.418FPN 、18FON 、4-Br18FPN

    18F-1-(3-氟丙基)-2-硝基咪唑(18FPN)、18F-1-(8-氟丙基)-2-硝基咪唑(18FON)與18F-FMISO相比,具有更高的初始腦攝取、腦清除迅速,在腫瘤組織中的攝取不明顯。18F-4-溴-1-(3-氟丙基)-2-硝基咪唑(4-Br18FPN)初始腦攝取量明顯高于18F-FMISO,但清除迅速,在腫瘤中的定位效應(yīng)不及18F-FMISO[9]。以上三種均未表現(xiàn)出作為腦乏氧顯像劑的潛力。

    2 ETA衍生物類腫瘤乏氧顯像劑

    部分ETA衍生物類腫瘤乏氧顯像劑結(jié)構(gòu)式示于圖3。

    放射性增敏劑(Parent radiosensitizers):ETA;生物標(biāo)志物(Biomarker analogs):18F-EF1,18F-FETA,18F-EF3,18F-EF5圖3 ETA衍生物類腫瘤乏氧顯像劑Fig.3 ETA derivative tumor imaging

    2.118F-依他硝唑

    18F-依他硝唑(18F-FETA)與18F-EF1結(jié)構(gòu)非常相似,其區(qū)別在于酰胺基團(tuán)支鏈少了一個(gè)碳原子[10]。研究表明,注射4 h后,18F-FETA在心臟、腸、腎和腫瘤中的攝取與18F-FMISO類似,但在肝臟和肺中18F-FETA的攝取比18F-FMISO要低。18F-FETA能夠快速的通過血腦屏障,注射4 h后的腦/血流值為1.07±0.31。18F-FETA作為一種乏氧顯像劑,并未得到比18F-FMISO更好的效果[11]。

    2.218F-EF系列

    18F-EF系列主要包括EF1、EF3和EF5等,與18F-FMISO相比,EF系列的2-硝基咪唑支鏈上的羥基換成了酰胺基團(tuán),與乏氧細(xì)胞的結(jié)合更具有特異性,同時(shí)毒性明顯下降。EF系列主要通過泌尿系統(tǒng)代謝。其中18F-2-(2-硝基-1-咪唑)-N-(3-氟丙基)-乙酰胺(18F-EF1)在乏氧組織中的結(jié)合與滯留性質(zhì)與18F-FMISO相似,但其代謝比18F-FMISO慢,更適合于乏氧顯像[12]。18F-2-(2-硝基-1-咪唑)-N-(3,3,3-三氟丙基)-乙酰胺(18F-EF3)與18F-FMISO相比,毒性小。Mahy等[13]分析了不同氧濃度下18F-EF3的藥代動力學(xué)、生物學(xué)分布、代謝及特異性等情況,同時(shí)對18F-EF3和18F-2-(2-硝基-1-咪唑)-N-(3,3,3-五氟丙基)-乙酰胺(18F-EF5)在同一模型中用免疫熒光檢測方法進(jìn)行對比,結(jié)果顯示:18F-EF3的攝取量與氧濃度呈負(fù)相關(guān),18F-EF3的T/M值與18F-EF5的熒光強(qiáng)度有密切關(guān)系。18F-EF3的藥代動力學(xué)、生物學(xué)分布、代謝產(chǎn)物均與18F-FMISO相似,在注射后4 h,兩者有相似的瘤內(nèi)分布,但18F-EF3對乏氧的特異性較18F-FMISO差,比18F-FMISO有更快的血清除率,說明18F-EF3并不比18F-FMISO更具優(yōu)勢[14]。此外Mahy等[15-16]對18F-EF3進(jìn)行了臨床研究,發(fā)現(xiàn)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中有攝取和滯留,具有一定的應(yīng)用前景。18F-EF5注入人體后,能快速、均勻地分布到所有組織,并且在體內(nèi)的穩(wěn)定性高,是一種非侵入性評估腫瘤乏氧的有效方法[17-18]。18F-EF5注入腫瘤患者體內(nèi)后,4~6 h腫瘤組織顯像清晰,且輻射劑量在安全范圍內(nèi),不同類型的腫瘤均可采用18F-EF5進(jìn)行PET/CT乏氧顯像[19]。

    3 DORA衍生物類腫瘤乏氧顯像劑

    部分DORA衍生物類腫瘤乏氧顯像劑結(jié)構(gòu)式示于圖4。

    生物標(biāo)志物(Biomarker analogs):18F-FRP-170,18F-FAZA圖4 DORA衍生物類腫瘤顯像劑Fig.4 DORA derivative tumor imaging

    3.118F-氟代氨氯酶素糖苷

    18F-FAZA中2-硝基咪唑的支鏈?zhǔn)且粋€(gè)五元環(huán)。18F-FAZA可特異性聚集于乏氧細(xì)胞內(nèi),其腫瘤/肌肉放射性攝取比值、腫瘤/血流放射性攝取比值均較高,有較好的生物動力學(xué)。與18F-FMISO相比,18F-FAZA在腫瘤中的攝取較低,但具有更快的血液和非靶組織清除率,主要經(jīng)腎臟排泄,腸道內(nèi)放射性低,對于腹部腫瘤顯像具有明顯的優(yōu)勢。多項(xiàng)研究已證實(shí)18F-FAZA作為乏氧顯像劑的可行性以及較高的圖像質(zhì)量,并可根據(jù)其顯像結(jié)果確定乏氧區(qū),從而制定放療方案,且高的18F-FAZA攝取值是腫瘤預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子[20-22]。

    3.2 1-[2-氟-1-(羥甲基)-乙氧基]甲基-2-硝基咪唑

    1-[2-氟-1-(羥甲基)-乙氧基]甲基-2-硝基咪唑(18F-FRP-170)是一種新的乏氧放射增敏劑。與18F-FMISO相比,2-硝基咪唑支鏈上的羥基置換成了醚鍵,具有較低的親水性。18FRP-170可以濃聚在活的乏氧細(xì)胞中,但是不能在低代謝的乏氧細(xì)胞如凋亡細(xì)胞中攝取。18FRP-170的SUV值與TpO2有顯著的關(guān)系。在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中,18FRP-170[23]的高攝取代表該區(qū)域存在高密度的乏氧細(xì)胞,從而確定乏氧區(qū)域。18FRP-170與脫氧葡萄糖在診斷缺血但存活的心肌時(shí)同樣有效,PET顯像適用于缺血但存活心肌的定量估測或者急性心肌損害的準(zhǔn)確診斷。由此可以得出18FRP-170是一種新的有前途的乏氧顯像劑,對于臨床乏氧區(qū)域的診斷有很大幫助[24]。

    4 18FDG-2-硝唑等雜合化合物

    部分18FDG-2-硝唑等雜合化合物結(jié)構(gòu)式示于圖5。放射性示蹤劑被動擴(kuò)散進(jìn)入乏氧細(xì)胞,為獲得較高攝取值和較長滯留時(shí)間的乏氧顯像劑,將對乏氧敏感的2-硝基咪唑和活性傳輸分子如葡萄糖、絡(luò)氨酸結(jié)合,以促進(jìn)細(xì)胞攝取。Patt等[25]將2-硝基咪唑基團(tuán)與18FDG直接相連,得到18FDG-2-硝唑(18FDG-2-Nim)。18FDG-2-Nim的優(yōu)點(diǎn)是合成產(chǎn)率高,在腫瘤細(xì)胞中有初始攝取,但在乏氧組織中不能很好地滯留,從而影響了應(yīng)用。此外還有18F-GAZ、18F-FNT等,未見放射性顯像評價(jià)。

    圖5 部分18FDG-2-硝唑等雜合化合物結(jié)構(gòu)式Fig.5 18FDG-2-Nim derivative tumor imaging

    5 18F-silamisonidazoles衍生物

    圖6 18F-silamisonidazales衍生物Fig.6 18F-silamisonidazales derivative

    18F-silamisonidazoles衍生物結(jié)構(gòu)式示于圖6。Bernard-Gauthier等[26]提供一種合成方法,將硅-氟化物受體(SIFA-IE)進(jìn)行同位素交換,從而進(jìn)行18F標(biāo)記。這種方法不需要標(biāo)記物與前體分離,并且反應(yīng)條件溫和。Yoann等[27]利用這種方法合成了18F-氟硅苯叔丁基-MISO(18F-SiFA-MISO)。18F-氟硅苯叔丁基-MISO在體內(nèi)穩(wěn)定,其中硅與18F的親和力要比碳與18F大,18F-SiFA-MISO具有親油性(lgD=2.12),在正常組織中清除慢,但是在乏氧組織中有攝取,還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究來驗(yàn)證其作為腫瘤乏氧顯像劑的可能性。

    6 68Ga-標(biāo)記的硝基咪唑類衍生物

    68Ga-標(biāo)記的硝基咪唑類衍生物結(jié)構(gòu)式示于圖7。68Ga-NOTA-NI、68Ga-DOTA-NI、68Ga-SCN-NOTA-NI、68Ga-SCN-Bz-DOTA-NI都是68Ga標(biāo)記的硝基咪唑類乏氧顯像劑。其中68Ga-NOTA-硝基咪唑(68Ga-NOTA-nitroimidazole)和68Ga-SCN-Bz-DOTA-硝基咪唑(68Ga-SCN-Bz-DOTA-nitroimidazole)在注射60 min后的瘤/肉放射性攝取比值為0.65,比18F-FAZA和18F-FMISO在同一時(shí)間點(diǎn)低。68Ga標(biāo)記的硝基咪唑類衍生物的優(yōu)點(diǎn)在于68Ga通過發(fā)生器(68Ga/68Ge)生成,不需要使用回旋加速器,從而節(jié)省成本。但是68Ga標(biāo)記的硝基咪唑類衍生物作為乏氧顯像劑并沒有超過18F-FMSIO,臨床研究及應(yīng)用前景有限。

    圖7 68Ga標(biāo)記的硝基咪唑類衍生物Fig.7 68Ga-labeled NOTA complex containing a 2-nitroimidazole moiety

    7 糖基-硝基咪唑類化合物(124I-IAZA類似物)

    124I是一個(gè)半衰期為4.2 d的正電子核素,但124I并沒有被廣泛應(yīng)用,原因如下:(1)124I正電子衰變的分支比(0.24)比18F的正電子衰變的分支比(0.97)低;(2) 具有較高的能量導(dǎo)致了較長的輻射范圍和較差的影像分辨率;(3)124I衰變非常復(fù)雜,包括幾種高能量的γ射線。

    7.1124I-碘代硝基咪唑核苷

    Reischl等[28]比較了124I-碘代硝基咪唑核苷(124I-IAZA)(圖8)、18F-FAZA和18F-FMISO三種顯像劑,其中18F-FAZA具有明顯高的腫瘤/本底值(5.19±0.73),而18F-FMISO和124I-IAZA分別為3.98±0.66和2.06±0.26。盡管124I半衰期比18F長,但是124I-IAZA并沒有更好的腫瘤/正常組織放射性攝取比值,臨床意義不大。

    圖8 124I-IAZA結(jié)構(gòu)式Fig.8 Structural formula of 124I-IAZA

    7.2124I-半乳糖苷-2-硝基咪唑

    124I-半乳糖苷-2-硝基咪唑[29](124I-IAZG)(圖9)水溶性強(qiáng),在荷瘤小鼠血液中清除快,注射后在腫瘤細(xì)胞中的顯像隨時(shí)間緩慢持續(xù)的下降,但腫瘤/正常組織放射性攝取比值增加。與18F-FMISO比較,并未表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢。

    圖9 124I-IAZG的結(jié)構(gòu)式Fig.9 Structural formula of 124I-IAZG

    7.3124I-吡喃半乳糖苷-2-硝基咪唑

    124I-吡喃半乳糖苷-2-硝基咪唑(124I-IAZGP)[30-31]在體內(nèi)清除速率快、安全,但在腫瘤組織中攝取不足,作為腫瘤乏氧顯像劑應(yīng)用于臨床的前景有限。

    8 [64Cu]ATSM-Nim

    64Cu標(biāo)記的雙-三氯甲級砜(bisthiosemicarbazone, BTS)衍生物是另一個(gè)研究熱點(diǎn),以64Cu-ATSM為代表,[64Cu]ATSM-Nim結(jié)構(gòu)式示于圖10,其顯像機(jī)制并不明確,初步認(rèn)為其通過異常線粒體還原機(jī)制選擇性滯留于乏氧細(xì)胞,具有較高的細(xì)胞攝取量和更快的從正常氧合組織清除的速率。利用硝基咪唑明確的顯像機(jī)制,將64Cu-ATSM與2-硝基咪唑進(jìn)行雜合,顯示在乏氧細(xì)胞中并沒有更高的腫瘤攝取值,應(yīng)用前景有限[32]。

    圖10 [64Cu]ATSM-Nim結(jié)構(gòu)式Fig.10 [64Cu]ATSM-Nim structural formula

    9 總結(jié)和展望

    PET因其具有更高的空間分辨率和更精確的定量定位分析能力,能提供有價(jià)值的功能和代謝方面的信息,對檢測腫瘤乏氧具有更大的優(yōu)勢。乏氧組織顯像劑[33-37]有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景,尤其是在腫瘤的診斷、治療方案的選擇以及預(yù)后評價(jià)方面具有優(yōu)越性,隨著研究的不斷深入,乏氧顯像劑將在臨床診治中發(fā)揮越來越重要的作用。目前最好的應(yīng)用于臨床的腫瘤乏氧顯像劑只有18F-FMISO和64Cu-ATSM。而18F-FMISO存在很多缺陷,64Cu-ATSM顯像機(jī)制并不明確,且64Cu核素生產(chǎn)成本高,對加速器要求高,限制了其臨床應(yīng)用。硝基咪唑類腫瘤乏氧顯像劑因其顯像機(jī)理明確,藥代動力學(xué)和藥理作用清楚,隨著各種硝基咪唑的衍生物不斷深入研究,更理想的適用于臨床應(yīng)用的腫瘤乏氧顯像劑值得期待。

    本文對正電子標(biāo)記的硝基咪唑類腫瘤乏氧顯像劑進(jìn)行了綜述。對硝基咪唑類腫瘤乏氧顯像劑進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,按結(jié)構(gòu)分MISO衍生物類(18F-FETNIM、18F-FPIMO、18F-HX4等)、ETA衍生物類(18F-FETA、18F-EF系列)、DORA衍生物類(18F-FAZA、18F-FRP-170)、124I-IAZA類似物、68Ga標(biāo)記的硝基咪唑類衍生物等。由于常規(guī)乏氧顯像劑存在著各自的缺陷,一系列新的化合物被提出,如2-硝基咪唑和64Cu-ATSM雜合形成的64Cu-ATSM-Nim,利用氟-硅化合物受體進(jìn)行同位素交換等方法合成的18F-SiFA-MISO,對尋找性能更優(yōu)的硝基咪唑類腫瘤乏氧顯像劑起到很大作用。此外隨著計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù)的發(fā)展對于有效縮短新藥篩選時(shí)間、研究藥物作用機(jī)理提供很大幫助。

    隨著測定方法的不斷改進(jìn)及不同測定技術(shù)的合理聯(lián)合應(yīng)用,對腫瘤氧合狀態(tài)的精確測定將會有效的應(yīng)用于臨床,乏氧顯像有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。

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    Progress of Tumor Hypoxia Imaging Agents Containing Nitroimidazole for Positron Emission Tomography

    YU Qian, WANG Zhen-guang*, CHEN Cheng-cheng, LIU Si-min, SHI Bin

    PET/CT Center, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266000, China

    Hypoxia imaging agents can selectively accumulate in hypoxic tissues or cells. With the advance of PET imaging technique, tumor hypoxia imaging for PET has great clinical value for guiding tumor therapy, evaluating therapeutic efficacy and estimating prognosis.18F-FMISO is the widely studied PET tumor hypoxia imaging agent containing nitroimidazole, but it still has some disadvantages. Up to now, more and more novel PET tumor hypoxia imaging agents containing nitroimidazole are under investigation. This review briefly introduced some the research progress of tumor hypoxia imaging agents containing nitroimidazole for PET.

    tumor hypoxia; PET; nitroimidazole hypoxia imaging

    2014-12-16;

    2015-08-03

    于 倩(1983—),女,山東聊城荏平縣人,碩士研究生,藥師,放射性藥物化學(xué)專業(yè)

    *通信聯(lián)系人:王振光(1967—),男,山東煙臺海洋人,博士,高級醫(yī)師,從事腫瘤核素顯像研究

    R817

    A

    0253-9950(2015)06-0385-08

    10.7538/hhx.2015.37.06.0385

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