亞胺培南西司他丁治療老年肺部感染的藥代動(dòng)力學(xué)研究及臨床療效評(píng)價(jià)

裴宏亮 袁金星

1.河南省西峽縣人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，河南西峽474500；2.河南省西峽縣人民醫(yī)院呼吸科，河南西峽474500

亞胺培南西司他丁治療老年肺部感染的藥代動(dòng)力學(xué)研究及臨床療效評(píng)價(jià)

裴宏亮1袁金星2

1.河南省西峽縣人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，河南西峽474500；2.河南省西峽縣人民醫(yī)院呼吸科，河南西峽474500

目的探討亞胺培南西司他丁治療老年肺部感染的藥代動(dòng)力學(xué)并評(píng)價(jià)其臨床療效。方法將90例老年肺部感染患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，分別采用亞胺培南西司他丁鈉治療和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，并檢測觀察組5例患者的血藥濃度動(dòng)態(tài)變化及6例氣管肺泡灌洗液中的藥物濃度，比較兩種方法的細(xì)菌學(xué)療效及臨床療效。結(jié)果①觀察組5例肝腎功能正常的肺部感染患者亞胺培南西司他丁鈉藥動(dòng)學(xué)變化顯示，峰值濃度為（28.46±0.79）mg/L，半衰期約1 h、8 h后血藥濃度為（2.21±0.76）mg/L；②觀察組6例患者靜滴亞胺培南西司他丁鈉靜滴1.5 h后肺泡灌洗液中亞胺培南西司他丁鈉的平均濃度為（1.312±0.169）mg/L，蛋白量為（0.202±0.016）g/L，藥物濃度/蛋白量為（6.645±1.189）mg/g；③觀察組細(xì)菌清除率為94.1%，對(duì)照組細(xì)菌清除率達(dá)77.1%，觀察組細(xì)菌清除率大于對(duì)照組（P＜0.05）；④治療1個(gè)療程后，觀察組總有效率為93.3%，對(duì)照組總有效率為86.7%，觀察組總有效率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；⑤兩組不良反應(yīng)均較少。結(jié)論亞胺培南西司他丁半衰期較短，肺部組織中藥物濃度高，臨床療效顯著。

亞胺培南西司他??；肺部感染；藥代動(dòng)力學(xué)

老年肺部感染是呼吸科常見病和多發(fā)病，隨著人口老齡化，加之老年人各臟器功能衰退，免疫力降低，肺部感染的發(fā)生率明顯增加。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咳痰及喘息等癥，如果得不到有效控制，將嚴(yán)重影響患者的健康，甚至危及生命。亞胺培南西司他丁屬于碳青霉烯類抗生素，其抗菌譜廣，幾乎對(duì)所有細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺滅作用[1]。本研究旨在探討檢測亞胺培南西司他丁在老年肺部感染患者中的藥動(dòng)學(xué)變化、支氣管肺泡灌洗液中的藥物濃度，并觀察對(duì)肺部感染患者的臨床療效，為在老年肺部感染患者中的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2014年12月在我院呼吸內(nèi)科住院并被診斷為肺部感染的90例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)臨床表現(xiàn)、體征、胸片、CT及細(xì)菌學(xué)檢查確診為肺部感染；②2 d內(nèi)未接受抗生素治療；③知情同意并完成治療療程者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺部腫瘤及全身其他部位腫瘤的患者；②嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功能損害者；③對(duì)頭孢類抗生素及亞胺培南西司他丁等抗生素過敏者；④孕婦及精神疾病患者；⑤不能堅(jiān)持完成治療療程者。所有入選患者均按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。觀察組男27例，女18例，年齡55～81歲，平均（61.4± 9.5）歲，社區(qū)獲得性肺炎22例，繼發(fā)于慢性阻塞性肺疾病12例，繼發(fā)于支氣管擴(kuò)張7例，醫(yī)院獲得性肺炎4例；對(duì)照組男25例，女20例，年齡57～80歲，平均（60.9±9.3）歲，社區(qū)獲得性肺炎20例，繼發(fā)于慢性阻塞性肺疾病15例，繼發(fā)于支氣管擴(kuò)張8例，醫(yī)院獲得性肺炎2例。兩組患者的性別、年齡及疾病類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法①觀察組采用亞胺培南西司他丁鈉治療。亞胺培南西司他丁鈉（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20067765）1.0 g以生理鹽水100 mL溶解，靜滴，每8小時(shí)1次，療程為7 d。②對(duì)照組采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020597）3.0 g以生理鹽水100 mL溶解，靜滴，每8小時(shí)1次，療程均為7 d。

1.2.2 血樣采集從觀察組中選取5例志愿者進(jìn)行血藥濃度動(dòng)態(tài)檢測。分別于靜滴后即刻（0 h）、0.25 h、0.5 h和1、2、4、6、8 h在對(duì)側(cè)肘靜脈取血2 mL，肝素抗凝，立刻送檢。

1.2.3 支氣管肺泡灌洗從觀察組中選取6例志愿者在治療3 d后進(jìn)行支氣管肺泡灌洗[2]。當(dāng)亞胺培南西司他丁鈉靜滴1.5 h后，選右肺中葉或左肺舌葉，用生理鹽水20 mL，分2次灌洗，灌洗液立即肝素抗凝并送檢。

1.2.4 細(xì)菌學(xué)檢查兩組患者于治療前后采用自然咳痰法留取痰液標(biāo)本，培養(yǎng)并分離病原菌。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察組5例志愿者亞胺培南西司他丁鈉的血藥濃度變化；②觀察組6例志愿者亞胺培南西司他丁鈉的肺泡灌洗液濃度變化；③觀察臨床癥狀、體征及血常規(guī)、血生化、痰培養(yǎng)、胸片及胸部CT等輔助檢查；④用藥不良反應(yīng)：包括皮疹、胃腸道反應(yīng)、肌肉抽搐、精神神經(jīng)癥狀等不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)[3]

痊愈：患者體溫降至正常，痰培養(yǎng)病原菌被清除，精神狀態(tài)恢復(fù)，胸部CT肺部炎性病灶吸收≥50%；顯效：體溫有下降，痰培養(yǎng)病原菌部分清除，精神狀態(tài)明顯改善。胸部CT肺部炎性滲出病灶吸收＜50%；有效：病情有所好轉(zhuǎn),但不明顯；無效：患者病情無好轉(zhuǎn)或加重，體溫不退或升高，痰培養(yǎng)病原菌未清除，精神狀態(tài)未改善，胸部CT肺部炎性病灶較前增大。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 亞胺培南西司他丁鈉血藥濃度動(dòng)態(tài)變化

觀察組5例肝腎功能正常的肺部感染患者亞胺培南西司他丁鈉藥動(dòng)學(xué)變化顯示：0 h、0.25 h、0.5 h、 1 h、2 h、4 h、6 h、8 h均值分別為（28.46±0.79）mg/L、（23.97±0.51）mg/L、（19.23±0.36）mg/L、（16.42±0.76）mg/L、（8.12±0.55）mg/L、（4.45±0.46）mg/L、（3.01±0.32）mg/L、（2.21±0.76）mg/L。峰值濃度為（28.46±0.79）mg/L，半衰期約1 h。

2.2 肺泡灌洗液中亞胺培南西司他丁鈉的濃度

觀察組6例患者靜滴亞胺培南西司他丁鈉1.5 h，肺泡灌洗液中亞胺培南西司他丁鈉的平均濃度為（1.312±0.169）mg/L，蛋白量為（0.202±0.016）g/L，藥物濃度/蛋白量為（6.645±1.189）mg/g。

2.3 兩組細(xì)菌學(xué)療效比較

患者痰液中菌株分離種類主要為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、肺炎球鏈球菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、表皮葡球菌、陰溝腸桿菌及親水假單胞菌。觀察組分離出菌株51株，其中48株菌株被清除，清除率為94.1%；對(duì)照組分離出菌株48株，其中有37株菌株被清除，清除率達(dá)77.1%。觀察組細(xì)菌清除率大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.947，P＜0.05），見表1。

表1 兩組細(xì)菌學(xué)療效比較[n（%）]

2.4 兩組臨床療效比較

治療1個(gè)療程后，觀察組總有效率為93.3%，對(duì)照組總有效率為86.7%，觀察組總有效率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.167，P＞0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.5 不良發(fā)應(yīng)

兩組的不良反應(yīng)均較少,觀察組1例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，3例用藥后出現(xiàn)惡心嘔吐，停藥后均恢復(fù)。對(duì)照組有2例谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶均輕度升高，停藥后恢復(fù)正常。

3 討論

老年患者因各器官功能減退，機(jī)體免疫抵抗力降低，加之并存疾病多，若發(fā)生肺部感染，死亡率較高。臨床治療老年肺部感染主要是予以抗感染治療。對(duì)不同細(xì)菌導(dǎo)致的肺部感染而選擇針對(duì)性的抗生素治療就變成了臨床上的難點(diǎn)。一方面，對(duì)初次就診的老年肺部感染患者，因不清楚是什么細(xì)菌感染，因此抗生素的選擇帶有盲目性；另一方面，雖然臨床上可通過血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)檢測出敏感細(xì)菌，從而進(jìn)行針對(duì)性的治療，然而，由于藥敏試驗(yàn)需要3 d后才能得出檢查結(jié)果，因此，在抗生素早期選擇上仍缺乏針對(duì)性。臨床研究表明，如果起初抗感染治療不當(dāng)，將明顯提高肺炎患者的死亡率[4]。所以經(jīng)驗(yàn)性初始抗菌藥物的選擇是治療成功的關(guān)鍵，在抗生素選擇上應(yīng)該具有抗菌譜覆蓋所有可能的病原體、起效快、療效好、安全性高的特點(diǎn)。

一般認(rèn)為，引起肺部感染的細(xì)菌主要有銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、革蘭陰性腸桿菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯桿菌、真菌、支原體及衣原體等[5]。然而，不同的抗生素產(chǎn)生的臨床療效也不相同。亞胺培南西司他丁是新型β-內(nèi)酰胺類超廣譜抗生素,亞胺培南是屬于硫霉素類抗生素,其特點(diǎn)是抗菌譜非常廣泛，對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、需氧菌及厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活性[6]。西司他丁是腎肽酶抑制劑,可防止亞胺培南在腎中被破壞，使其在體內(nèi)保持活性，且能降低其腎毒性，使其充分發(fā)揮抗菌作用[7]。頭孢哌酮舒巴坦為復(fù)方制劑，頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成達(dá)到殺菌作用，舒巴坦不但能抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，從而增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)產(chǎn)酶耐藥菌株的抗菌活性，且兩者的協(xié)同可產(chǎn)生強(qiáng)大的抗菌活性[8]。

本研究結(jié)果顯示，使用亞胺培南西司他丁的觀察組患者細(xì)菌學(xué)有效率為94.1%，而對(duì)照組為77.1%，觀察組細(xì)菌清除率大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；在總體療效方面，觀察組總有效率為93.3%，對(duì)照組總有效率為86.7%，觀察組總有效率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與張平等[9]報(bào)道一致。在不良反應(yīng)方面，兩組不良反應(yīng)均較少，說明在臨床上兩種抗生素都比較安全。

肺部感染治療的成功還與抗生素在感染區(qū)域的濃度密切相關(guān)。亞胺培南西司他丁對(duì)絕大部分致病菌的最小抑菌濃度（MIC）均小于4 μg/mL，有關(guān)亞胺培南西司他丁在肺組織中的滲透強(qiáng)度的相關(guān)報(bào)道較少[10]。本研究通過肺泡灌洗測定亞胺培南西司他丁的濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)灌洗液中其藥物濃度為（1.312±0.169）μg/mL，每單位蛋白量中的藥物濃度為（6.645±1.189）μg/mg，研究表明后者更能顯示藥物在肺組織的實(shí)際濃度[11]。

另外，抗生素使用的劑量和使用的時(shí)間直接影響抗感染療效。因此使用亞胺培南西司他丁時(shí)對(duì)其藥動(dòng)學(xué)的了解至關(guān)重要。本研究通過檢測5例腎功能正常的老年肺部感染患者的血藥濃度的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果顯示其峰值濃度為（28.46±0.79）mg/L，半衰期約1 h，用藥8 h后血漿濃度為（2.21±0.76）mg/L，提示亞胺培南西司他丁有效血濃度時(shí)間可達(dá)8 h左右，因此，應(yīng)該對(duì)肺部感染患者可每8小時(shí)給藥1次，以維持有效的血藥濃度，從而達(dá)到良好的治療效果。

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Pharmacokinetic study of imipenem and cilastatin in the treatment of elderly pulmonary infection and assessment of its clinical efficacy

PEI Hongliang1YUAN Jinxing2

1.Section of Clinical Pharmacology,Xixia County People’s Hospital in He’nan Province,Xixia474500,China; 2.Department of Pneumology,Xixia County People’s Hospital in He’nan Province,Xixia474500,China

ObjectiveTo discuss the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin in the treatment of elderly pulmonary infection and to assess its clinical efficacy.MethodsNinety elderly patients with pulmonary infection were randomly assigned to the observation group and the control group.They were given the treatment of imipenem and cilastatin,and the treatment of cefoperazone sodium and sulbactam sodium respectively.Dynamic changes of plasma concentration of 5 patients in the observation group,as well as the drug concentration in bronchoalveolar lavage fluid in 6 patients were tested.Bacteriological effect and clinical efficacy of the twoMethodswere compared.Results①In 5 patients with pulmonary infection and normal renal and hepatic function in the observation group,pharmacokinetic changes of imipenem and cilastatin showed that:peak concentration was(28.46±0.79)mg/L,and half life was about 1 h. The plasma concentration after 8h was(2.21±0.76)mg/L.②In the 6 patients in the observation group,after 1.5 h of intravenous injection of imipenem and cilastatin,the mean concentration of imipenem and cilastatin in bronchoalveolar lavage fluid was(1.312±0.169)mg/L,the content of protein was(0.202±0.016)g/L,and the drug concentration/content of protein was(6.645±1.189)mg/g.③The clearance rate of bacteria was 94.1%in the observation group;the clearance rate of bacteria in the control group was 77.1%.The clearance rate in the observation group was higher than that in the control group(P＜0.05).④After one course of treatment,the total effective rate in the observation group was 93.3%,and the total effective rate in the control group was 86.7%.The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group,but the difference was not statistically significant(P＞0.05).⑤The adverse effects were relatively few in both groups.Conclusion The half life of imipenem and cilastatin is shorter,the drug concentration in pulmonary tissues is higher,and the clinical efficacy is significant.

Imipenem and cilastatin;Pulmonary infection;Pharmacokinetics

R96

B

1673-9701（2015）18-0106-03

2015-02-27）