ER、PR的表達(dá)與乳腺癌患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究

王尚虎，程懷東，李煩繁，王小磊，王年飛，洪艷艷，陳振東

ER、PR的表達(dá)與乳腺癌患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究

王尚虎，程懷東，李煩繁，王小磊，王年飛，洪艷艷，陳振東

目的探討雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）與乳腺癌患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙（CICI）的相關(guān)性。方法 60例術(shù)后輔助化療后乳腺癌患者作為乳腺癌組，其中ER和PR雙陰性患者30例為A組、ER和PR雙陽(yáng)性患者30例為B組；另以年齡及教育程度相匹配的60例健康女性志愿者為對(duì)照組。分別對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）和中文聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT）測(cè)查。結(jié)果乳腺癌組與對(duì)照組MMSE成績(jī)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝－12.824，P＜0.05）；A組和B組在MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績(jī)方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝－3.311、－3.616、－2.264，P＜0.05）。結(jié)論化療后乳腺癌患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，且ER和PR雙陰性患者在總體認(rèn)知功能及記憶方面損害較ER和PR雙陽(yáng)性患者顯著（P＜0.05），提示ER、PR的不同表達(dá)可能與乳腺癌CICI的異質(zhì)性有關(guān)。

雌激素受體；孕激素受體；乳腺癌；化療相關(guān)認(rèn)知障礙；記憶

化療相關(guān)認(rèn)知障礙（chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI）是指在化療過(guò)程中或化療后所導(dǎo)致的記憶、注意、執(zhí)行功能等認(rèn)知功能的損害［1］。首次提出CICI概念是在20世紀(jì)70年代，系統(tǒng)的研究始于20世紀(jì)90年代。乳腺癌患者CICI是影響其生活質(zhì)量的重要方面，甚至超過(guò)了乳腺癌本身的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，乳腺癌CICI成為腫瘤心理學(xué)熱門研究之一，有研究［2］報(bào)道乳腺癌CICI存在異質(zhì)性，但其發(fā)生異質(zhì)性的機(jī)制尚不明確。臨床實(shí)踐中不同激素受體表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后存在差異，乳腺癌CICI的發(fā)生是否與其激素受體表達(dá)有關(guān)，目前尚無(wú)報(bào)道。該研究以30例雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）雙陰性和30例ER、PR雙陽(yáng)性乳腺癌患者為研究對(duì)象，擬探討激素受體的表達(dá)是否與乳腺癌CICI的發(fā)生有關(guān)。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心60例經(jīng)病理組織和免疫組化確診的、資料完整的女性乳腺癌患者（乳腺癌組），其中ER和PR雙陰性患者30例（A組），ER和PR雙陽(yáng)性患者30例（B組）。另選取年齡、教育程度和體能狀況等與乳腺癌組相匹配的60例健康女性志愿者（對(duì)照組）。所有被試測(cè)查經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得被試者的知情同意。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)①有術(shù)后病理學(xué)證據(jù)和具體免疫組化結(jié)果，原發(fā)腫瘤最大?＞1 cm，接受過(guò)6個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)劑量輔助化療后的乳腺癌患者；②為右利手，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）體力狀況評(píng)分0～1分；無(wú)聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、語(yǔ)言、智力等功能的障礙；③具備足夠的基線骨髓及臟器功能儲(chǔ)備，具體為中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5 ×109／L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109／L以及血紅蛋白濃度≥80 g／L，血清肌酐≤1.5倍正常上限、谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常上限，血膽紅素≤1.5倍正常上限，左室射血分?jǐn)?shù)≥50%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①晚期惡病質(zhì)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)前己經(jīng)接受過(guò)輔助治療，包括化療、放療、內(nèi)分泌治療或靶向治療；②伴有明顯的焦慮、抑郁、妄想、躁狂及其他精神癥狀者；③其他可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的軀體和精神疾患；④有酒精／藥物依賴史；⑤服用相關(guān)改善認(rèn)知功能的藥物；⑥無(wú)足夠的基線骨髓及臟器功能儲(chǔ)備或合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦及造血系統(tǒng)疾病。

1.4 評(píng)估方法乳腺癌患者在完成標(biāo)準(zhǔn)劑量輔助化療6個(gè)周期后（1～2周內(nèi)）進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini mental state examination，MMSE）及中文聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（auditory verbal learning test，AVLT）測(cè)查。所有測(cè)查在安靜無(wú)干擾的環(huán)境下進(jìn)行，調(diào)查員均經(jīng)過(guò)集中培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查方法。本研究對(duì)總體認(rèn)知功能評(píng)分采用MMSE量表進(jìn)行評(píng)估，主要包括以下7個(gè)方面：時(shí)間、地點(diǎn)、即刻記憶、延遲記憶、注意力及計(jì)算力、語(yǔ)言、視空間能力。共30題，每項(xiàng)正確回答得1分，不知道或回答錯(cuò)誤得0分，分?jǐn)?shù)越高表示認(rèn)知功能越好。AVLT量表評(píng)估：檢查者讀出12個(gè)雙字組成的名詞性詞語(yǔ)，受試者聽(tīng)完后立即回憶，連續(xù)并回憶3次稱即刻記憶；予非言語(yǔ)詞匯測(cè)驗(yàn)間隔約5 min后，回憶剛才的12個(gè)詞語(yǔ)稱延遲記憶。每項(xiàng)正確回答得1分，不知道或回答錯(cuò)誤得0分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示。統(tǒng)計(jì)分析使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)分析使用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌組與對(duì)照組年齡、教育水平及MMSE成績(jī)比較兩組在年齡、教育水平上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MMSE成績(jī)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 乳腺癌組與對(duì)照組年齡、教育水平及MMSE成績(jī)比較（n＝60，±s）

表1 乳腺癌組與對(duì)照組年齡、教育水平及MMSE成績(jī)比較（n＝60，±s）

項(xiàng)目乳腺癌組對(duì)照組t值P值年齡（歲）50.20±8.3348.92±8.18 0.8510.396教育水平（年）6.17±3.816.17±3.430.0001.000 MMSE（分）26.12±1.3928.92±0.96－12.8240.000

2.2 A組、B組臨床特征及MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績(jī)比較A、B兩組在人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態(tài)、病理類型、化療方案、年齡和教育水平上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績(jī)上的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

目前關(guān)于乳腺癌CICI的研究越來(lái)越多，提示CICI涉及到記憶、注意、執(zhí)行功能和處理速度等多個(gè)方面［3］，而乳腺癌CICI是否與激素受體表達(dá)有關(guān)目前尚不清楚。本研究顯示化療后的乳腺癌患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，與研究［4］結(jié)果一致，且不同激素受體的表達(dá)可能與乳腺癌CICI的異質(zhì)性有關(guān)。

乳腺癌CICI的確切機(jī)制目前尚不清楚，但近年來(lái)，有研究［5］報(bào)道化療藥物多柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇及氟尿嘧啶等具有明確的認(rèn)知功能損傷，此類藥可直接引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損傷和血液灌注改變、外周血淋巴細(xì)胞氧化損傷和氧化應(yīng)激、氧化應(yīng)激釋放的自由基促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損傷，使化療藥物更易透過(guò)血腦屏障。因此CICI的一個(gè)可能機(jī)制是化療藥物通過(guò)血腦屏障導(dǎo)致特定區(qū)域腦結(jié)構(gòu)及功能的改變。海馬和前額葉與人類高級(jí)認(rèn)知功能關(guān)系密切，其中海馬是負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)、記憶以及空間定位能力；前額葉負(fù)責(zé)記憶、注意、情緒等高級(jí)認(rèn)知功能。近年來(lái)腦功能成像的研究為探索CICI的發(fā)生機(jī)制提供了有益的證據(jù)，如Ferguson et al［6］對(duì)一對(duì)單卵雙胞胎（其中一位是接受化療的乳腺癌患者，另一位是沒(méi)有任何腫瘤疾病的健康者）研究，接受化療的雙胞胎雙額葉的功能活性表現(xiàn)出顯著的差異。通過(guò)功能磁共振成像研究［7］，表明化療后乳腺癌患者其前額葉、扣帶回、海馬旁回和楔前葉區(qū)的腦白質(zhì)和灰質(zhì)的體積均較化療前有所減小?；熀蠡颊咔邦~葉白質(zhì)區(qū)及腦白質(zhì)的整體性上存在改變［8］。乳腺癌CICI的發(fā)生與特定區(qū)域腦結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)，上述功能影像學(xué)的研究為乳腺癌CICI的特定區(qū)域腦結(jié)構(gòu)及功能的改變提供直接證據(jù)。

表2 A、B組臨床特征及MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績(jī)比較（n＝30，±s）

表2 A、B組臨床特征及MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績(jī)比較（n＝30，±s）

CAF＝環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；TEC＝紫杉醇，表阿霉素，環(huán)磷酰胺；TA＝紫杉醇，阿霉素；AC→T＝阿霉素，環(huán)磷酰胺→紫杉醇；GP＝吉西他濱，順鉑

項(xiàng)目A組B組χ2／t值P值HER-2狀態(tài)（n）0.6350.426 HER-2陽(yáng)性2017 HER-2陰性1013病理類型（n）3.2660.325浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌2925浸潤(rùn)性小葉癌12浸潤(rùn)性梭形癌01導(dǎo)管內(nèi)原位癌02化療方案（n）1.1641.000 CAF×6周期1718 TEC×6周期44 TA×6周期55（AC→T）×6周期33 GP×6周期10年齡（歲）48.47±9.16 51.93±7.13 －1.6350.107教育水平（年）5.97±3.766.37±3.91－0.4040.688 MMSE（分）25.57±1.2226.67±1.35－3.3110.002即刻記憶（分）2.72±0.953.78±1.30－3.6160.001延遲記憶（分）0.87±0.771.37±0.93－2.2640.027

本研究顯示激素受體的表達(dá)與乳腺癌CICI異質(zhì)性有關(guān)，可能是激素受體在認(rèn)知功能過(guò)程中發(fā)揮著重要保護(hù)作用。雌激素和孕激素在腦內(nèi)除具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用外，而且還能增強(qiáng)和維持言語(yǔ)、記憶能力［9－10］，臨床實(shí)踐中雌激素和孕激素可用于治療記憶力減退和注意力下降等癥狀。Silverman et al［11］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌激素或雌孕激素聯(lián)合治療的患者額顳葉代謝水平顯著改變。Orr et al［12］通過(guò)給小鼠海馬注射黃體酮后，發(fā)現(xiàn)小鼠認(rèn)知能力有所改善。激素的治療可通過(guò)改變相應(yīng)的腦結(jié)構(gòu)和功能使特定的腦功能區(qū)代謝發(fā)生變化，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是雌激素和孕激素的主要靶器官之一，在前額葉和海馬相關(guān)記憶區(qū)域存在大量ER和PR。雌激素和孕激素影響認(rèn)知功能是通過(guò)與腦內(nèi)相應(yīng)的受體結(jié)合，迅速激活信號(hào)級(jí)聯(lián)，調(diào)節(jié)突觸可塑性過(guò)程，這一過(guò)程在認(rèn)知過(guò)程中起關(guān)鍵作用。然而也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)直接支持激素受體與認(rèn)知功能的密切關(guān)系，如Foster et al［13］通過(guò)對(duì)剔除ER表達(dá)基因的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其記憶力下降，Liu et al［14］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明PR具有神經(jīng)保護(hù)作用。綜上所述，ER和PR在認(rèn)知功能過(guò)程中發(fā)揮著重要保護(hù)作用，不同激素受體表達(dá)的乳腺癌患者CICI可能存在著一定差異。

本研究分別對(duì)ER、PR雙陰性和ER、PR雙陽(yáng)性乳腺癌患者的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試表明，ER、PR雙陰性化療后乳腺癌患者的總體認(rèn)知功能及記憶方面損害較ER、PR雙陽(yáng)性患者顯著，提示不同激素受體的表達(dá)可能與乳腺癌CICI的異質(zhì)性有關(guān)。本研究首次報(bào)道不同激素受體表達(dá)的乳腺癌患者CICI可能存在著一定差異，這一結(jié)論為進(jìn)一步探索乳腺癌CICI的發(fā)生機(jī)制及其早期干預(yù)提供了一定的理論依據(jù)。研究的不足在于：①樣本量較小；②在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未能全面考慮到影響結(jié)果的混雜因素，有待進(jìn)一步研究ER、PR在乳腺癌CICI中的發(fā)生機(jī)制。

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Correlative study of the expression of ER，PR and breast cancer patients chemotherapy-induced cognitive impairment

Wang Shanghu，Cheng Huaidong，Li Fanfan，et al（Dept of Oncology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

ObjectiveTo investigate the correlation between estrogen receptor（ER），progesterone receptor（PR）and chemotherapy-induced cognitive impairment（CICI）of patients with breast cancer.MethodsTake 60 breast cancer patients who had received adjuvant chemotherapy after operation as breast cancer group，in which group A included 30 patients with ER and PR double negative，group B included 30 patients with ER and PR double positive.In addition，we also selected 60 cases of healthy women volunteers with age and education level matched as control group.All participants were administered with mini mental state examination（MMSE）and auditory verbal learning test（AVLT）tasks.ResultsDifferences of MMSE score between breast cancer group and control group were statistically significant（t＝－12.824，P＜0.05；diifferences between group A and group B in MMSE socre，immediate memory and delay memory score were statistically significant（t＝－3.311，－3.616，－2.264，P＜0.05）.ConclusionPatients with breast cancer after chemotherapy exist in different extent of cognitive impairment，and the general cognitive function and memory damage of patients with ER and PR double negative are obvious while comparing to patients with ER and PR double positive（P＜0.05），implying that different ER and PR expression may be related to the heterogeneity of CICI in breast cancer.

estrogen receptor；progesterone receptor；breast cancer；chemotherapy-induced cognitive impairment；memory

R 737.9

1000－1492（2015）02－0206－04

2014－09－30接收

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81372487、81141103）

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心，合肥 230601

王尚虎，男，碩士研究生；

陳振東，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：chenzhendong＠csco.org.cn