胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤組織中m iR-142-5p及m iR-155表達(dá)及其臨床意義

章志堅 丁如良 王榮國 林雪君 廖南生 許喜娟 韓少良 吳秀玲

1.浙江省臺州市第一人民醫(yī)院胃腸外科，浙江臺州318020;2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，浙江溫州325000

胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤組織中m iR-142-5p及m iR-155表達(dá)及其臨床意義

章志堅1丁如良1王榮國1林雪君1廖南生1許喜娟1韓少良2吳秀玲2

1.浙江省臺州市第一人民醫(yī)院胃腸外科，浙江臺州318020;2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，浙江溫州325000

目的篩選胃黏膜相關(guān)組織(MALT)淋巴瘤的microRNAs(miRNAs)譜，并探討miRNAs表達(dá)與胃MALT淋巴瘤臨床病理生物學(xué)行為的關(guān)系。方法收集臺州市第一人民醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2003年1月～2013年6月間手術(shù)治療胃MALT淋巴瘤47例，檢測手術(shù)切除標(biāo)本的石蠟miRNAs水平，并比較miRNAs譜中miR-142-5p及miR-155的表達(dá)及其臨床意義。結(jié)果胃MALT淋巴瘤組織中有38條miRNA上調(diào)，包括差異17倍miR-142-5p和4.5倍miR-155;另外，有28條下調(diào)包括miR-34a表達(dá)差異為4.9倍。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃MALT淋巴瘤組織miR-142-5p及miR-155表達(dá)顯著高于相應(yīng)正常胃黏膜(P＜0.01)，且Hp感染陽性胃MALT淋巴瘤病例miR-142-5p相對表達(dá)量顯著低于Hp感染陰性病例(0.65比1.29，P=0.022)，且較大腫瘤(≥5 cm)病例的miR-142-5p相對表達(dá)量顯著高于小腫瘤(＜5 cm)病例(1.63比1.36，P=0.038)，腫瘤浸潤深度超過肌層及全層病例的m iR-142-5p表達(dá)顯著高于腫瘤浸潤局限于黏膜及黏膜下層病例(1.19比0.67，P=0.041)，且Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期組miR-142-5p相對表達(dá)量顯著高于Ⅰ期病例(1.36比0.67，P=0.034)。另外，本資料表明Hp感染陽性胃MALT淋巴瘤病例miR-155相對表達(dá)量顯著低于Hp感染陰性病例(1.34比11.46，P=0.010)，且較大腫瘤(≥5 cm)病例的miR-155相對表達(dá)量顯著低于小腫瘤(＜5 cm)病例(1.34比4.36)(P=0.048)，腫瘤浸潤深度超過肌層及全層病例的miR-155表達(dá)顯著高于腫瘤浸潤局限于黏膜及黏膜下層病例(1.86比1.37，P=0.048)，且Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期組miR-155相對表達(dá)量顯著高于Ⅰ期病例(13.90比1.81，P=0.009)。結(jié)論胃MALT淋巴瘤組織與正常胃組織之間miRNAs表達(dá)差異顯著，尤其是miR-142-5p及miR-155基因，且這兩種基因表達(dá)與腫瘤大小、核分裂像及惡性程度等密切相關(guān)，提示miRNA在胃惡性淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤曰m iRNA曰生物學(xué)行為

胃淋巴瘤是常見的結(jié)外淋巴瘤，以侵襲性高、對常規(guī)化療不敏感及預(yù)后差的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)為主。黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤是一組惰性的低度惡性淋巴瘤，但隨著疾病的進(jìn)展可轉(zhuǎn)化為高度惡性的DLBCL［1-3］。microRNAs(miRNAs)是近年來研究發(fā)現(xiàn)的一類長度約22個核苷酸的非編碼小分子RNA，它是對基因具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，miRNAs通過直接剪切靶mRNA或者通過完全/不完全與靶miRNAs的3＇端互補(bǔ)結(jié)合，引起mRNA降解或翻譯抑制，從而對基因轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行調(diào)控［4-5］。近年來研究表明miRNAs在人體多種生物學(xué)過程中起著至關(guān)重要的作用，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡等，且這些miRNAs的表達(dá)異常能導(dǎo)致疾病甚至腫瘤的發(fā)生，有類似于抑癌基因或癌基因的功能［4-10］。

最近研究表明一些miRNAs(包括miR-142-5p、miR-155及miR-34a)與B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4-6］。miR-155對應(yīng)的是非編碼RNA的一個外顯子，轉(zhuǎn)錄于21號染色體B細(xì)胞整合簇(BIC)區(qū)域，主要表達(dá)在造血細(xì)胞［5-8］，且在霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和胰腺癌中均表達(dá)增高［7-9］。BIC是一個不含開放讀碼框的基因，過表達(dá)BIC可促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。位于BIC第三個外顯子內(nèi)的miR-155表達(dá)水平受BIC的轉(zhuǎn)錄水平和miRNA加工等調(diào)控，miR-155與BIC的表達(dá)水平在B細(xì)胞淋巴瘤(霍奇金、彌漫大B淋巴瘤)和乳腺癌等腫瘤中發(fā)生上調(diào)，但在Burkitt淋巴瘤中表達(dá)水平偏低［10］。且過表達(dá)miR-155的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)B細(xì)胞異常增殖。但到目前為止，有關(guān)miRNAs表達(dá)與胃MALT型淋巴瘤生物學(xué)行為和預(yù)后影響的研究尚未見文獻(xiàn)報道。本研究篩選胃MALT淋巴瘤的miRNAs譜，并探討miRNAs表達(dá)與胃MALT淋巴瘤臨床病理生物學(xué)行為的關(guān)系?，F(xiàn)報道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集浙江省臺州市第一人民醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2003年1月～2013年6月間手術(shù)治療胃MALT淋巴瘤47例，其相應(yīng)的非瘤正常胃組織取自距腫瘤邊緣10 cm非瘤胃黏膜。所有對象術(shù)前均未接受幽門螺旋桿菌清除治療等。本組包括男30例，女17例，男女比例為1.8∶1，年齡27～76歲，平均(59.5± 7.3)歲，其中≥60歲31例，腫瘤直徑2～14 cm，平均(3.7±2.4)cm，所有病例均經(jīng)免疫組織化學(xué)染色確診，記錄臨床資料、胃鏡檢查結(jié)果、病理資料、用藥情況及生存情況等。

1.2 病理檢查

參照Isaacson胃腸黏膜相關(guān)淋巴瘤的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)1994年修訂的Real分類和2001年新淋巴瘤分類所選擇的病例進(jìn)行組織學(xué)分類，由兩位主任醫(yī)師對所有的病例進(jìn)行病理重新觀察，選用LCA及CD系列抗體:CD5、CD10、CD19、CD20、CD79α、CD23、CD45RO等單克隆抗體對所有病例進(jìn)行標(biāo)記，進(jìn)一步作出正確分類診斷，去除其他B細(xì)胞型淋巴瘤(套細(xì)胞型、小淋巴細(xì)胞型或濾泡型)，根據(jù)Musshoff分期系統(tǒng)(1994年)分期法進(jìn)行臨床分期。

1.3 Hp感染情況檢測

用快速尿素酶試驗和組織學(xué)堿性品紅法檢測胃MALT淋巴瘤組織Hp表達(dá)情況。

1.4 石蠟組織總RNA抽提

切取石蠟標(biāo)本10μm厚切片×6張，按照High Pure miRNA Isolation Kit試劑說明書提取總RNA，DEPC處理過的蒸餾水溶解。采用德國Eppendorf公司分光光度儀檢測RNA溶液OD260/OD280吸光值，計算RNA濃度和純度，OD260/OD280比值＞1.8方可用于檢測。1%瓊脂糖變性凝膠電泳檢測RNA的完整性。

1.5 m iRNA的表達(dá)分析

①4μg總RNA分別以miRNA莖環(huán)RT引物進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，反應(yīng)條件為:16℃30min，42℃30min，75℃15min，反應(yīng)結(jié)束后-20℃保存。②以15μL反應(yīng)體系進(jìn)行Real-time定量PCR。MiRNA檢測反應(yīng)體系包括: 1μLRT產(chǎn)物，1×SYBRGreenⅠMastermix，0.5μmol/L miRNA特異前向引物、0.5μmol/L通用的反向引物。Real-time定量PCR條件為:95℃10min后，95℃15 s，60℃1 min，40次循環(huán)。Real-time定量PCR使用Applied Biosystems 7500儀器進(jìn)行。所有樣品做3個復(fù)孔。PCR產(chǎn)物經(jīng)8%PAGE電泳分析。記錄每個反應(yīng)管中的熒光信號到達(dá)所設(shè)定的域值時所經(jīng)歷的循環(huán)數(shù)即Ct值。③根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［11］，以miR-let7a作為內(nèi)參，分析miRNAs的表達(dá)。④采用定量PCR中的相對定量法［11］，以2-ΔΔCt表示腫瘤組織目的基因的表達(dá)相對于配對的正常組織的變化倍數(shù)，其中ΔΔCt=(腫瘤CtmiRNA-腫瘤Ctlet-7a)-(正常CtmiRNA-正常Ctlet-7a)(表1)。

1.6 隨訪

對出院后用藥情況、復(fù)發(fā)時間、生存時間及死亡原因等進(jìn)行隨訪，直至數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計時(2013年6月)。

表1 miRNA莖環(huán)RT Real time PCR檢測相關(guān)引物序列

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 m iRNAs芯片檢測結(jié)果

以let-7a為內(nèi)參，檢測66條與胃淋巴瘤發(fā)生相關(guān)的miRNAs，與正常胃黏膜表達(dá)相比，胃MALT淋巴瘤組織中有38條miRNA上調(diào)(let-7c、miR-100、miR-103、miR-107、miR-123、miR-125b、miR-126、miR-130a、miR-140、miR-142-5p、miR-143、miR-145、miR-146a、miR-15a、miR-15b、miR-150、miR-151-5p、miR-155、miR-16、miR-192、miR-194、miR-195、miR-203、miR-210、miR-214、miR-22、miR-223、miR-23a、miR-23b、miR-28、miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30e、miR-338-3p、miR-497、miR-768-3p、miR-93)，包括表達(dá)差異17倍miR-142-5p和4.5倍miR-155;另外，有28條下調(diào)(miR101、miR-132、miR138、miR-139-5p、miR-181c、miR-186、miR-190、miR-191、miR-196a、miR-197、miR-30d、miR-32、miR-340、miR-34a、miR-345、miR-423-3p、miR-423-5p、miR-424、miR-486-5p、miR-499-5p、miR-505、miR-532-3p、miR-590-5p、miR-744、miR-9、miR-93、miR-96、miR-99a)，其中miR-34a表達(dá)差異為4.9倍。

為進(jìn)一步篩選miRNA芯片所得結(jié)果，筆者通過生物學(xué)方法對芯片所得的miRNAs的靶基因進(jìn)行預(yù)測，所有靶標(biāo)預(yù)測工具為:DIANA-microT(strict、loose、betaversion)，PicTar及TScan［11］。所得結(jié)果中與胃MALT淋巴瘤相關(guān)的miRNA有miR-142-3p、miR-142-5p、miR-138、miR-146、miR-155、miR-223、miR-34a、miR-378、miR-572及miR-93(表2)。

表2 胃MALT淋巴瘤組織中miRNAs表達(dá)情況

2.2 胃MALT淋巴瘤組織中m iR-142-5p及m iR-155表達(dá)

以其對應(yīng)的非瘤正常胃組織為對照，結(jié)果胃MALT淋巴瘤組織miR-142-5p和miR-155表達(dá)情況見圖1(因篇幅限制，本圖僅列出21份標(biāo)本結(jié)果)，其中位數(shù)分別為1.19和8.33。采用非參數(shù)秩和檢驗，胃MALT淋巴瘤組織中的miR-142-5p及miR-155表達(dá)顯著高于相應(yīng)正常胃黏膜(P＜0.01)(圖1～3)。

圖1 胃MALT淋巴瘤組織中m iR-142-5p和m iR-155表達(dá)情況

圖2 21例胃MALT淋巴瘤組織及非瘤正常胃組織中m iR-155表達(dá)情況

圖3 21例胃MALT淋巴瘤組織及非瘤正常胃組織中miR-142-5p表達(dá)情況

2.3 胃MALT淋巴瘤組織中m iR-142-5p表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，Hp感染陽性胃MALT淋巴瘤病例miR-142-5p相對表達(dá)量顯著低于Hp感染陰性病例(0.65比1.29，P=0.022)，且較大腫瘤(≥5 cm)病例的miR-142-5p相對表達(dá)量顯著高于小腫瘤(＜5 cm)病例(1.63比1.36，P=0.038)，腫瘤浸潤深度超過肌層及全層病例的miR-142-5p表達(dá)顯著高于腫瘤浸潤局限于黏膜及黏膜下層病例(1.19比0.67，P=0.041)，且Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期組miR-142-5p相對表達(dá)量顯著高于Ⅰ期病例(1.36比0.67，P=0.034)。但胃MALT淋巴瘤病例miR-142-5p相對表達(dá)量與年齡及性別無相關(guān)性(P＞0.05)。見表3。

表3 胃MALT淋巴瘤組織中miR-142-5p表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系

2.4 胃MALT淋巴瘤組織中m iR-155表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，Hp感染陽性胃MALT淋巴瘤病例miR-155相對表達(dá)量顯著低于Hp感染陰性病例(1.34比11.46，P=0.010)，且較大腫瘤(≥5 cm)病例的miR-155相對表達(dá)量顯著低于小腫瘤(＜5 cm)病例(1.34比4.36)(P=0.048)，腫瘤浸潤深度超過肌層及全層病例的miR-155表達(dá)顯著高于腫瘤浸潤局限于黏膜及黏膜下層病例(1.86比1.37，P=0.048)，且Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期組miR-155相對表達(dá)量顯著高于Ⅰ期病例(13.90比1.81，P=0.009)。但胃MALT淋巴瘤病例miR-155相對表達(dá)量與年齡及性別無相關(guān)性(P＞0.05)。見表4。

表4 胃MALT淋巴瘤組織中m iR-155表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系

3 討論

胃MALT淋巴瘤屬于低度惡性的腫瘤，早期MALT型淋巴瘤使用抗菌素能使70%的病例獲得治愈，但隨著疾病的進(jìn)展可轉(zhuǎn)化為高度惡性的彌漫性大細(xì)胞型B細(xì)胞淋巴瘤、Hp根除治療抵抗性或腫瘤復(fù)發(fā)［1-3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)miRNA在多種生物學(xué)過程中起著至關(guān)重要的作用，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡等，且其表達(dá)異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮類似于抑癌基因或癌基因的功能［7，11-12］。Robertus等［13］用qRT-PCR和原位雜交技術(shù)檢測50例denovo DLBCL的15種miRNAs (miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-17-3p、miR-17-5p、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a、miR-21、miR-92、miR-127、miR-155、miR-181a和miR-221)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miRNAs表達(dá)均定位于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，而背景細(xì)胞則無表達(dá)，尤其以miR-21及miR-19b表達(dá)最高。Lawrie等［14］報道12個miRNAs可準(zhǔn)確預(yù)測＞85%病例的惡性轉(zhuǎn)化DLBCL，6個miRNAs(miR-223、miR-217、miR-222、miR-221、let-7i、let-7b)可準(zhǔn)確預(yù)測濾泡狀淋巴瘤(FCL)的惡性轉(zhuǎn)化(P＜0.05)，提示miRNAs可作為淋巴瘤的診斷和預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，也可作為DLBCL和FCL患者轉(zhuǎn)化為高度惡性腫瘤風(fēng)險評價指標(biāo)。

Eis等［7］發(fā)現(xiàn)DLBCL等B細(xì)胞淋巴瘤中的miR-155拷貝數(shù)高出正常循環(huán)B細(xì)胞10%～30%，尤其激活的B細(xì)胞DLBCL，后者臨床轉(zhuǎn)歸不佳。在B細(xì)胞淋巴瘤中，BIC基因編碼的miR-155前體RNA出現(xiàn)10～30倍的蓄積現(xiàn)象;而在非霍奇金淋巴瘤中失表達(dá)。DLBCLmiR-155拷貝數(shù)是正常細(xì)胞的10～30倍。兒童Burkitt淋巴瘤患者的miR-155/BICRNA表達(dá)量高度增加，是其他兒童白血病的100倍，提示miR-155在B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)活化B細(xì)胞型DLBCL的miR-155表達(dá)量明顯高于生發(fā)中心型DLBCL，且前者預(yù)后較差，故認(rèn)為miR-155表達(dá)可作為DCBCL診斷和預(yù)后判定的重要指標(biāo)。Kluiver等［10］研究發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤中的BIC表達(dá)與miR-155水平一致，提示BIC可能為miR-155的前體。Lawrie等［14］通過檢測DLBCL患者末梢血中miR-155、miR-210和miR-21，發(fā)現(xiàn)上述miRNAs表達(dá)明顯高于對照組，且miR-21表達(dá)與DLBCL患者的無瘤生存期密切相關(guān)。孫冠星等［11］報道與正常對照組相比，miR-155在DLBCL中顯著高表達(dá)，且miR-155在non-GCB型的表達(dá)明顯高于GCB型，這提示對DLBCL的診斷分型有一定參考價值。本組資料表明Hp感染陽性胃MALT淋巴瘤病例miR-155相對表達(dá)量顯著低于Hp感染陰性病例(1.34比11.46，P=0.010)，且較大腫瘤(≥5 cm)病例的miR-155相對表達(dá)量顯著低于小腫瘤(＜5 cm)病例(1.34比4.36，P=0.048)，腫瘤浸潤深度超過肌層及全程病例的miR-155表達(dá)顯著高于腫瘤浸潤局限于黏膜及黏膜下層病例(1.86比1.37，P= 0.048)，且Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期組miR-155相對表達(dá)量顯著高于Ⅰ期病例(13.90比1.81，P=0.009)。但胃MALT淋巴瘤病例miR-155相對表達(dá)量與年齡及性別無相關(guān)性(P＞0.05)。

總之，胃MALT淋巴瘤組織與正常胃組織之間miRNAs表達(dá)差異顯著，尤其是miR-142-5p及miR-155基因，且這兩種基因表達(dá)與腫瘤大小、核分裂像及惡性程度等密切相關(guān)，提示miRNA在胃惡性淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

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miR-142-5p and miR-155 expressions and their clinical significance in gastric MALT lymphoma tissue

ZHANG Zhijian1DING Ruliang1WANG Rongguo1LIN Xuejun1LIAO Nansheng1XU Xijuan1HAN Shaoliang2WU Xiuling2

1.Department of Gastrointestinal Surgery,the First People＇s Hospital of Taizhou,Zhejiang Province,Taizhou 318020, China;2.Department of Gastrointestinal Surgery,the First Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Zhejiang Province,Wenzhou 325000,China

ObjectiveTo screen miRNAs spectrum of gastric MALT lymphoma and investigate the relationship between miRNAs expression and the pathologo-biological behavior of gastric MALT lymphoma.Methods 47 cases of gastric MALT lymphoma were collected from the First People＇s Hospital of Taizhou and the First Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University between January 2003 to June 2013,and the miRNAs levels were detected in those surgical resected specimens paraffin,and the miR-142-5p and miR-155 expressions were compared with and their clinical significance.Results38 miRNAs,including miR-142-5p with 17 times and miR-155 with 4.5 times in gastric MALT lymphoma tissues,and 28 miRNAs down-regulated(including 4.9 times miR-34a)in these samples.The results revealed that miR-142-5p miR-155 expressions in gastric MALT lymphoma tissues were significantly higher than those in the corresponding normal mucosa(P＜0.01),the relative expression of miR-142-5p was significantly lower than that in Hp infection-negative(0.65 vs 1.29,P=0.022).Moreover,the relative expression of miR-142-5p in larger tumors (≥5 cm)was significantly higher than that in small tumors(＜5 cm)(1.63 vs 1.36,P=0.038),the miR-142-5p expression in tumor invasion deep above muscularwas significantly higher than that of tumor invasion limited to the mucosa and submucosa(1.19 vs 0.67,P=0.041),and the the relative expression of miR-142-5p in stageⅡ+Ⅲ+Ⅳgroup was significantly higher than that in stageⅠpatients(1.36 vs 0.67,P=0.034).Furthermore,the relative expression of miR-155 in positive Hp infection gastric MALT lymphoma was significantly lower than that in Hp infection-negative(1.34 vs 11.46,P=0.010),and the miR-155 relative expression level in larger tumors(≥5 cm)was significantly lower than that in small tumors(＜5 cm)(1.34 vs 4.36,P=0.048.In addition,the miR-155 expression in tumor-infiltrattion deeper than the muscle was significantly higher than that in the tumor invasion limited in the mucosa and submucosa(1.86 vs 1.37,P=0.048),and the relative expression of miR-155 in stage Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ group was significantly higher than that in stageⅠpatients(13.90 vs 1.81, P=0.009).ConclusionThe miRNAs expression between gastric MALT lymphoma tissue and normal gastric tissue are significantly different,especially miR-142-5p and miR-155 genes,and those expressions are correlated with tumor size,mitosis and malignant potential,this suggests that the miRNAs may play an important role in the development of gastric malignant lymphoma.

Gastric MALT lymphoma;miRNA;Biological behavior

R733.1

A

1673-7210(2015)03(a)-0058-06

2014-11-19本文編輯:衛(wèi)軻)

浙江省臺州市市級科技資金項目(編號121KY10)。

章志堅(1966-)，男，碩士，主任醫(yī)師;研究方向:胃腸道腫瘤。