乳腺癌組織中沉默信息調(diào)節(jié)因子和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的表達(dá)及臨床意義

高琳璐 于國(guó)華 張居民

1.濰坊醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，山東濰坊261000；2.山東省濰坊市人民醫(yī)院，山東濰坊261000

乳腺癌組織中沉默信息調(diào)節(jié)因子和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的表達(dá)及臨床意義

高琳璐1于國(guó)華2張居民2

1.濰坊醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，山東濰坊261000；2.山東省濰坊市人民醫(yī)院，山東濰坊261000

目的探討沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT1）和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）在乳腺癌組織中的表達(dá)及其與臨床病理指標(biāo)之間的關(guān)系。方法收集濰坊市人民醫(yī)院2014年1～6月經(jīng)病理明確診斷的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌石蠟標(biāo)本60例和乳腺纖維瘤標(biāo)本15例，應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)乳腺癌組織和乳腺纖維腺瘤組織中SIRT1和SPARC的表達(dá)情況。結(jié)果SIRT1在乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率（61.7%，37/60）明顯高于乳腺纖維腺瘤組織（33.3%，5/15），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；有乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SIRT1高表達(dá)率（72.0%，18/25）高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（25.7%，9/35），TNM分期為Ⅲ期的乳腺癌中SIRT1高表達(dá)率（77.3%，17/22）高于Ⅰ、Ⅱ期（26.3%，10/38），差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。SPARC在乳腺癌間質(zhì)細(xì)胞的高表達(dá)率（73.3%，44/60）明顯高于腫瘤細(xì)胞（10.0%，6/60）和乳腺纖維腺瘤間質(zhì)細(xì)胞（40.0%，6/15），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SPARC在乳腺癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高表達(dá)率（96.0%，24/25）高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的（74.3%，26/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論乳腺癌中SIRT1、SPARC的高表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

乳腺癌；乳腺腫瘤；SIRT1；SPARC

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)資料顯示，2000年全球新發(fā)女性乳腺癌病例超過(guò)100萬(wàn)，標(biāo)化發(fā)病率為35.66/10萬(wàn)，標(biāo)化病死率為12.5/10萬(wàn)，乳腺癌已成為全球婦女首發(fā)惡性腫瘤。在乳腺癌的病理類型中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌惡性程度較高，預(yù)后較差。沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT1）基因位于10q22.1，長(zhǎng)約33 kb，蛋白分子量約為60 kU，具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依賴的脫乙?；富钚?，其廣泛存在于人體各個(gè)細(xì)胞內(nèi)。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC），是一種非膠原糖蛋白，它在腫瘤中的作用是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移，并改變腫瘤細(xì)胞基質(zhì)成分。兩者均與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究采用免疫組化檢測(cè)SIRT1和SPARC在乳腺癌組織中的表達(dá)情況，并進(jìn)一步分析SIRT1、SPARC與臨床病理因素之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

標(biāo)本均為來(lái)源于濰坊市人民醫(yī)院2014年1～6月經(jīng)病理明確診斷的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌石蠟60例和乳腺纖維瘤15例，均為女性，年齡≥18歲，中位年齡43歲。所有乳腺癌患者均接受乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)，術(shù)前均未行任何放療及化療治療，無(wú)嚴(yán)重、未控制的內(nèi)科疾病及感染，無(wú)病生存時(shí)間≥6個(gè)月。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究通過(guò)，本研究均在患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)的條件下進(jìn)行。依據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分別為22、16、22例，且伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者25例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者35例，每例標(biāo)本均有免疫組化法檢測(cè)的雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)情況。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

SIRT1鼠抗人單克隆抗體（一抗，工作濃度1∶400）及SPARC兔抗人單克隆抗體（一抗，工作濃度1∶200）均購(gòu)自北京博奧森生物技術(shù)有限公司，免疫組化試劑盒、抗體稀釋液、PBS沖洗液均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。免疫組化采用Envision法，組織標(biāo)本依次經(jīng)過(guò)常規(guī)切片，脫蠟入水，高壓修復(fù)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。以已知陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照，用磷酸鹽緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判定

經(jīng)兩位有經(jīng)驗(yàn)的病理科專家對(duì)結(jié)果進(jìn)行判定，SIRT1在細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)為黃色或棕黃色，SPARC在細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)為棕黃色［1］。根據(jù)染色程度及陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)數(shù)進(jìn)行評(píng)分：不著色記為0分，著色淡者記為1分，著色中等記為2分，著色深者記為3分，陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)數(shù)：≤5%記為0分，＞5%～25%記為1分，＞25%～50%記為2分，＞50%記為3分；兩者得分乘積為最后得分。0～1分記為陰性（-），2～3分記為弱陽(yáng)性（+），4～6分記為陽(yáng)性（++），＞6分記為強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。在統(tǒng)計(jì)分析中將表達(dá)（-）～（+）劃分為低表達(dá)，（++）～（+++）劃分為高表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，SIRT1和SPARC的表達(dá)及其與臨床病理因素的分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SIRT1在乳腺癌和乳腺纖維腺瘤組織中的表達(dá)

免疫組化染色結(jié)果顯示（圖1，封三），SIRT1主要表達(dá)于乳腺癌腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。在乳腺纖維腺瘤及乳腺癌中，SIRT1的陽(yáng)性表達(dá)率分別為33.3%（5/15）及61.7%（37/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 SPARC在乳腺癌和乳腺纖維腺瘤組織中的表達(dá)

免疫組化染色結(jié)果顯示（圖2，封三），SPARC表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中，以細(xì)胞質(zhì)表達(dá)為主。SPARC在乳腺癌間質(zhì)細(xì)胞的高表達(dá)率（73.3%，44/60）明顯高于乳腺癌腫瘤細(xì)胞（10.0%，6/60）和乳腺纖維腺瘤間質(zhì)細(xì)胞（40.0%，6/15），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示SPARC在乳腺癌間質(zhì)細(xì)胞中呈高表達(dá)，而在腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)低表達(dá)。

2.3 乳腺癌組織中SIRT1的表達(dá)與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系

乳腺癌中SIRT1的表達(dá)與患者年齡、腫物大小、ER、PR等因素均無(wú)關(guān)（P＞0.05），但與TNM分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表1。2.4乳腺癌組織中SPARC的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

表1 乳腺癌組織中SIRT1的表達(dá)與病理指標(biāo)的關(guān)系（例）

乳腺癌中SPARC的表達(dá)與患者年齡、腫物大小、ER、PR、TNM分期均無(wú)關(guān)（P＞0.05），但與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌組織中SPARC表達(dá)與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系（例）

3 討論

SIRTl是組蛋白脫乙酰酶（HDAC）第Ⅲ類蛋白質(zhì)家族的成員之一，并且是NAD+依賴性組蛋白和蛋白脫乙?；?。SIRT1不僅可以通過(guò)組蛋白脫乙酰誘導(dǎo)染色質(zhì)沉默，并且可以通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，在細(xì)胞的生理及病理過(guò)程中起重要作用，如基因沉默、DNA損傷修復(fù)、腫瘤發(fā)生等［13］。SIRT1表達(dá)水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。樊林等［14］研究認(rèn)為，胃癌組織中SIRT1的表達(dá)較正常組織表達(dá)增高，且浸潤(rùn)深度越深、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期越高時(shí)，表達(dá)隨之升高。另有學(xué)者研究證明，SIRT1的高表達(dá)率在子宮內(nèi)膜癌、肝癌、結(jié)直腸癌中明顯上升，且在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)水平與臨床分期呈正相關(guān)［15］，在結(jié)直腸癌中的表達(dá)與分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)［16］，這可能與Wang等［17］發(fā)現(xiàn)的SIRT1是通過(guò)P13K/PTEN/AKT途徑促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。后期進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，STRT1還通過(guò)脫乙?；饔谜{(diào)控著諸多與腫瘤關(guān)系密切的信號(hào)因子，進(jìn)而影響著腫瘤的各種特性［18-20］。例如：Powell等［21］的研究表明SIRTl的缺失可誘導(dǎo)前列腺上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生，表明了SIRT1的抗腫瘤作用。但關(guān)于SIRT1在乳腺癌組織中的表達(dá)研究較為少見(jiàn)。本研究顯示，在乳腺纖維腺瘤中SIRT1的陽(yáng)性表達(dá)率為33.3%，明顯低于乳腺癌中SIRT1的陽(yáng)性表達(dá)率（61.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期為Ⅲ期的乳腺癌中SIRT1的高表達(dá)率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅰ、Ⅱ期（P＜0.05），這與宋新峰［22］研究結(jié)果一致。SIRT1的表達(dá)與患者年齡、性別、腫物大小、ER、RP表達(dá)情況無(wú)關(guān)（P＞0.05）。提示SIRT1可作為乳腺癌的診斷、病程判斷、預(yù)示乳腺癌的惡性程度的重要參考指標(biāo)。

SPARC是一種含有大量半胱氨酸（Cys）的酸性分泌蛋白，又稱骨連接蛋白（osteonec-fin）或基底膜40蛋白（BM40），編碼SPARC蛋白的基因位于人類染色體5q31.3～q32，包含10個(gè)外顯子，全長(zhǎng)25.9 kb，為單拷貝基因［2］。SPARC蛋白的主要功能是阻止細(xì)胞黏附、促使細(xì)胞變形、改變細(xì)胞周期、調(diào)整細(xì)胞分化及抑制某些生長(zhǎng)因子對(duì)細(xì)胞的刺激，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，并能影響新生血管的生成［3］。SPARC具有明顯的組織特異性，已有研究表明，SPARC在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，在絕大多數(shù)異常痣中呈現(xiàn)中等表達(dá)［4-5］；在前列腺癌的部分原發(fā)灶中呈現(xiàn)低表達(dá)或中等表達(dá)，在大部分前列腺癌轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)［6］，此外，SPARC在惡性腫瘤中的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。楊錫貴等［7］研究認(rèn)為在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管鱗癌患者中，SPARC蛋白陽(yáng)性表達(dá)率較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組升高；另有學(xué)者研究表明，在肺癌組織［8］及子宮內(nèi)膜癌組織［9］中，SPARC的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。學(xué)者將正常表達(dá)SPARC的小鼠和SPARC敲除小鼠進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移明顯慢于后者。這可能與SPARC表達(dá)減少后影響ECM聚集，導(dǎo)致膠原沉著和纖維形成減少，抑制腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移有關(guān)［10］。本研究結(jié)果表明，SPARC在乳腺癌組織和乳腺纖維腺瘤組織中表達(dá)存在差異性，在乳腺癌間質(zhì)細(xì)胞的高表達(dá)率（73.3%）高于乳腺纖維腺瘤中高表達(dá)率（40.0%），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在乳腺癌的間質(zhì)細(xì)胞中SPARC的高表達(dá)率明顯高于腫瘤細(xì)胞（10.0%）（P＜0.05），這與張雪梅［11］研究結(jié)果相一致。乳腺癌中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SPARC高表達(dá)率（96.0%）高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（74.3%）（P＜0.05），這與孫孝媛等［4］研究結(jié)果一致。說(shuō)明在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中SPARC的表達(dá)強(qiáng)度可能與乳腺癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有關(guān)，這可能與Rotllant等［12］研究認(rèn)為的SPARC通過(guò)溶解細(xì)胞黏著斑、促使細(xì)胞變圓、促進(jìn)細(xì)胞骨架重排來(lái)完成其抗黏附作用，增加腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力有關(guān)。SPARC在TNM分期為Ⅲ期的高表達(dá)率（94.4%）高于Ⅰ、Ⅱ期（76.3%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮本研究納入乳腺癌患者例數(shù)較少，Ⅰ、Ⅱ期患者占63.3%。SPARC在乳腺癌組織中的表達(dá)是否與TNM分期有關(guān)，雖然本研究尚未得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但可能隨著樣本量的增加，會(huì)出現(xiàn)有意義的結(jié)果。本研究結(jié)果表明，SPARC在乳腺癌中的表達(dá)與患者年齡、ER、PR、腫物大小、病理分期等因素?zé)o關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。這些提示SPARC與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

綜上所述，SIRT1、SPARC在乳腺癌組織中均呈高表達(dá)。SIRT1和SPARC均參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，兩者之間的具體作用機(jī)制及兩者之間是否存在相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

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Expression and significance of SIRT1 and SPARC in breast invasive ductal carcinoma tissues

GAO Linlu1Y U Guohua2ZHANG Jumin2
1.Graduate School,Weifang Medical College,Shandong Province,Weifang 261000,China;2.Weifang People's Hospital,Shandong Province,Weifang 261000,China

ObjectiveTo explore the expressions and role of SIRT and SPARC in invasive ductal carcinoma of the breast.Methods60 samples of pathologically diagnosed breast invasive ductal carcinoma and 15 samples of bresat fibroadenomastromal tissues in Weifang People's Hospital from January to June 2014 were selected,the expressions of SIRT1 and SPARC in these samples were detected by immunohistochemical technique.ResultsSIRT1 positive expression rate in breast cancer cells(61.7%,37/60)was significantly higher than that in breast fibroadenoma(33.3%,5/15), the difference was statistically significant(P＜0.05);SIRT1 higher expression rate in invasive ductal carcinoma with lymph node metastasis(72.0%,18/25)was higher than that without lymph node metastasis(25.7%,9/35),the SIRT1 higher expression rate in TNMⅢ(77.3%,17/22)was significantly higher than that in TNMⅠ,Ⅱ(26.3%,10/38),the differences were statistically significant(P＜0.01).SPARC higher erexpression rate in breast cancer interstitial cells (73.3%,44/60)was significantly higher than those in breast cancer tumor cells(10.0%,6/60)and bresat fibroadenomastromal interstitial cells(40.0%,6/15),the differences were statistically significant(P＜0.05).SPARC higher expression rate in breast cancer with lymph node metastasis(96.0%,24/25)was higher that that without lymph node metastasis (74.3%,26/35).ConclusionThe higher expression of SIRT1 and SPARC in breast cancer are involved in breast cancer occurrence,development and prognosis.

Breast cancer,Breast neoplasms;SIRT1;SPARC

R737.9

A

1673-7210(2015）01(c）-0015-04

高琳璐，女，山東淄博人，濰坊醫(yī)學(xué)院2012級(jí)腫瘤學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：惡性腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究。

于國(guó)華，男，山東濱州人，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究工作。

2014-10-14本文編輯：蘇暢）