替莫唑胺聯(lián)合同步放療對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察

張 渝，陶海濤，汪進(jìn)良，馬俊勛，董偉偉，胡 毅（.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，北京 00853；2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 30000）

·臨床評(píng)價(jià)·

替莫唑胺聯(lián)合同步放療對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察

張 渝1,2，陶海濤1,2，汪進(jìn)良1，馬俊勛1，董偉偉1，胡 毅1（1.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，北京 100853；2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300100）

目的：評(píng)價(jià)替莫唑胺聯(lián)合同步全腦放療對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的有效性和安全性。方法：收集替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者24例，全腦放療總劑量40 Gy，2 Gy/次，5次/周。全腦放療后，對(duì)部分局部病灶三維適形局部加量至50 ～60 Gy。所有患者于放療第1天開始給予替莫唑胺75 mg·m-2口服治療，直至放療結(jié)束，如有不良反應(yīng)不可耐受則停用化療藥。后續(xù)根據(jù)患者的系統(tǒng)治療和耐受情況，患者在放療結(jié)束后接受系統(tǒng)化療或繼續(xù)替莫唑胺輔助治療（150 ～ 200 mg·m-2·d-1，5/28天），最多行6周期輔助治療，評(píng)價(jià)患者的療效與不良反應(yīng)。結(jié)果：24例患者全部完成顱腦的同步放化療，10例患者接受個(gè)體化選擇的系統(tǒng)化療，7例接受最佳支持治療，3例患者接受4個(gè)周期替莫唑胺輔助治療，3例患者接受了6周期輔助治療。放化療結(jié)束后顱內(nèi)病灶評(píng)價(jià)：完全緩解2例，部分緩解7例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展3例，總有效率37.5%，疾病控制率87.5%，中位PFS為5個(gè)月，中位顱內(nèi)病灶PFS為6個(gè)月。18例患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，其中3例（12.5%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性反應(yīng)。4例（16.7%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度非血液學(xué)毒性反應(yīng)。結(jié)論：替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移療效較滿意，不良反應(yīng)可耐受，治療依從性較好，遠(yuǎn)期生存獲益仍需進(jìn)一步的臨床研究予以驗(yàn)證。

替莫唑胺；全腦放療；腦轉(zhuǎn)移；肺癌

腦組織是惡性腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，臨床的發(fā)生率為10% ～ 30%[1]。不同部位的原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也不同，其中最常出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤是肺癌（約50%），臨床上80%的腦轉(zhuǎn)移來源于肺癌[2]。肺癌患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，則意味著生活質(zhì)量的下降和不良的預(yù)后，腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅為2 ～ 4個(gè)月[3]。腦轉(zhuǎn)移癌的治療手段有限，全腦放療是主要的治療方法，生存期可延長(zhǎng)至3 ～ 6個(gè)月[4]。由于大多數(shù)化療藥不能透過血腦屏障，化療在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療作用上較為局限。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種新型的咪唑四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，口服后可被迅速完全吸收，可透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期，是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的新型藥物[5]。單用替莫唑胺在多線治療以后的腦轉(zhuǎn)移瘤患者上獲得了37%的神經(jīng)癥狀控制率[6]，顯現(xiàn)了初步的療效，單就替莫唑胺聯(lián)合全腦放療在肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效性和安全性上還缺乏相關(guān)的研究。本文回顧性分析2012年8月 – 2013年10月我院使用替莫唑胺聯(lián)合同步放療治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者24例，以探索替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取我院2012年8月 – 2013年10月收治的24例肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，入組患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)病理確診為肺癌。（2）頭顱CT或MRI增強(qiáng)掃描等影像學(xué)檢查證實(shí)有腦轉(zhuǎn)移。（3）顱內(nèi)至少有一個(gè)可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的病灶。（4）患者年齡18 ～80歲，KPS≥60分，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。（5）外周血中性粒細(xì)胞≥3.5×109·L-1，血小板≥100×109·L-1，血紅蛋白≥100 g·L-1。血肌酐、膽紅素＜ 1.5倍正常上限，轉(zhuǎn)氨酶＜ 2倍正常上限。（6）未合并其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病。

1.2 治療方法

本組患者頭部放療為常規(guī)全腦放療，放療總劑量為40 Gy，2 Gy/次，5次/周，全腦放療后，根據(jù)腫瘤反應(yīng)情況，對(duì)部分局部病灶三維適形局部加量至50 ～ 60 Gy。放療同期給予口服替莫唑胺膠囊（默沙東）75 mg·m-2，直至放療結(jié)束，如有不良反應(yīng)不可耐受則停用化療藥。后續(xù)根據(jù)患者的系統(tǒng)治療和耐受情況，患者在放療結(jié)束后接受系統(tǒng)化療或繼續(xù)替莫唑胺輔助治療（150 ～ 200 mg·m-2·d-1，5/28天），最多行6周期輔助治療。替莫唑胺膠囊需空腹服用，服用前可予托烷司瓊或昂丹司瓊等5-HT類止吐藥。此外，根據(jù)患者病情變化使用甘露醇及地塞米松行脫水治療，以減輕全腦放療引起的腦組織水腫?；熗瑫r(shí)根據(jù)血象變化，及時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子及TPO皮下注射行升白細(xì)胞及血小板治療，必要時(shí)予甲氧氯普胺、昂丹司瓊等止吐治療。

1.3 隨訪

治療前完成顱腦MR、血常規(guī)、血生化、心電圖檢查作為基線標(biāo)準(zhǔn)，放化療同步治療期間，每周復(fù)查血常規(guī)、血生化。放療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)査顱腦MR評(píng)價(jià)近期療效，此后每2個(gè)月復(fù)查一次，除非中途出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。每周期服用替莫唑胺前復(fù)查血常規(guī)、血生化。

1.4 療效評(píng)價(jià)

近期療效評(píng)價(jià)按照RECIST實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。以客觀有效率（OR） = CR+PR作為主要觀察指標(biāo)，以總生存率（OS）、無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）及神經(jīng)癥狀作為次要生存觀察指標(biāo)。總生存時(shí)間定義為自治療開始之日起到患者死亡或最后1次隨診的時(shí)間間隔；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為治療開始之日至疾病進(jìn)展或者死亡的時(shí)間間隔；顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為自治療之日到患者出現(xiàn)顱內(nèi)病灶進(jìn)展或者死亡的時(shí)間。治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)按抗癌藥物毒副反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，主要記錄患者骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)情況，分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。以P ＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組情況

入組的24例患者中男性14例，女性10例，年齡23 ～ 75歲，中位年齡56歲，原發(fā)腫瘤：腺癌11例，鱗癌2例，小細(xì)胞癌11例。本組病例末次隨訪截止于2014年10月，隨訪時(shí)間為8 ～ 22個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月，失訪1例。死亡5例，其中1例死于腦轉(zhuǎn)移病灶，2例死于腦外病灶，2例死于非腫瘤疾病，存活患者中，腦轉(zhuǎn)移病灶控制良好?；颊叩囊话阗Y料見表1。

2.2 療效評(píng)價(jià)

24例患者全部完成同步化療。同步放化療結(jié)束后，10例患者接受個(gè)體化選擇的系統(tǒng)化療，7例接受最佳支持治療，3例患者接受4個(gè)周期替莫唑胺輔助化療，3例患者接受6周期輔助化療。放化療結(jié)束后顱內(nèi)病灶評(píng)價(jià)：完全緩解2例，部分緩解7例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展3例，總有效率37.5%，疾病控制率87.5%。其中2例1個(gè)轉(zhuǎn)移病灶的患者達(dá)到完全緩解；3例發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中，1例出現(xiàn)顱內(nèi)新發(fā)病灶；2例原有轉(zhuǎn)移瘤增大。具體近期療效評(píng)價(jià)情況見表2。該組患者中位PFS為5個(gè)月，中位顱內(nèi)病灶PFS為6個(gè)月，中位OS為13個(gè)月（詳見圖1、圖2）。

表1 24例接受替莫唑胺聯(lián)合同步全腦放療的患者臨床資料Tab 1 Characteristics of 24 patients treated with whole brain radiotherapy combined with temozolomide

表2 放化療后近期療效評(píng)價(jià)Tab 2 Recent therapeutic evaluation after radiotherapy and chemotherapy

2.3 不良反應(yīng)

同步放化療中5例患者在治療2周內(nèi)出現(xiàn)明顯頭暈頭痛反應(yīng)，考慮為放療引起腦水腫短暫加重造成顱內(nèi)壓增高所致，予對(duì)癥治療后癥狀均緩解。其余的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、血象降低等，具體情況詳見表3。同步放化療期間所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也未有患者因相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致替莫唑胺減量及放療停止，僅有2例患者因消化道癥狀較重導(dǎo)致放療延遲2 d。

圖1 全組PFS生存曲線Fig 1 The estimation of the PFS by Kaplan-Meier in this study

圖2 全組OS生存曲線Fig 2 The estimation of the OS by Kaplan-Meier in this study

表3 接受替莫唑胺聯(lián)合全腦放療患者的不良反應(yīng).例Tab 3 Adverse reactions during the treatment. case

3 討論

腦組織是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤常提示腫瘤已進(jìn)入了晚期，預(yù)后差。全腦放療是目前腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，單純?nèi)X放療的有效率為50%左右[7]，能改善患者神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，是不能手術(shù)患者的首選治療方法。但多數(shù)患者在放療后3 ～ 4個(gè)月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展，因此認(rèn)為有必要聯(lián)合化療提高療效。單純化療對(duì)治療腦轉(zhuǎn)移的療效一直存在爭(zhēng)議，由于血腦屏障的存在，化療藥物無(wú)法進(jìn)入腦脊液達(dá)到治療濃度，而靜脈化療與放療同步的嚴(yán)重副反應(yīng)使多數(shù)患者無(wú)法耐受，因此全腦放療聯(lián)合靜脈化療一直未在臨床中廣泛應(yīng)用[8]。文獻(xiàn)[9]研究證實(shí)腦部放療后血腦屏障通透性可由原來的22.1%升高到74.7%，這提示腦部放療可明顯開放血腦屏障增加化療藥物在血腦屏障的通透率，這為同步放化療提供了理論支持。

替莫唑胺是新型的口服烷化劑，能夠有效的通過血腦屏障，同時(shí)替莫唑胺能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯在G2/ M期，進(jìn)而發(fā)生凋亡，G2/M期是放療最敏感的階段，所以替莫唑胺在發(fā)揮細(xì)胞毒性作用同時(shí)有放療增敏作用[10]。近年來有多個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效進(jìn)行了研究。Antonadou等[11]報(bào)道了口服替莫唑胺聯(lián)合全腦同步放療對(duì)比單純?nèi)X放療在肺癌和乳腺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的治療研究，結(jié)果顯示替莫唑胺聯(lián)合放療組與單純放療組的客觀緩解率分別為96%和67%，兩組的中位生存期分別為8.6個(gè)月和7.0個(gè)月。雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.447），但同步放化療在治療中顯示出一定優(yōu)勢(shì)，總體的治療有效率及神經(jīng)癥狀改善程度聯(lián)合治療組均較單純放療組好，且治療過程具有良好的耐受性。廖愷等[12]的一項(xiàng)Meta分析共納入4個(gè)替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示替莫唑胺聯(lián)合全腦放療與單純?nèi)X放療相比，近期客觀緩解率方面前者是后者的1.55倍（P = 0.003），但遠(yuǎn)期的生存獲益相當(dāng)，推測(cè)可能是晚期非小細(xì)胞肺癌本身的生物學(xué)特性所致，替莫唑胺潛在的治療獲益可能被全身的治療控制失敗所抵消。本研究納入采用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者24例，放化療結(jié)束后顱內(nèi)病灶評(píng)價(jià)：完全緩解2例，部分緩解7例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展3例，總有效率37.5%，疾病控制率87.5%。全組患者1年OS為45.83%，6個(gè)月PFS為41.66%，中位PFS為5個(gè)月，中位顱內(nèi)病灶PFS 6個(gè)月，中位OS為13個(gè)月，表現(xiàn)出較好的療效。下一步可進(jìn)一步擴(kuò)大替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者病例數(shù)，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，且需要與單純?nèi)X放療的病例進(jìn)行比較，才能更加有效地說明替莫唑胺聯(lián)合同步全腦放療對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果。本研究提示聯(lián)合治療能夠給患者帶來臨床獲益，可考慮進(jìn)一步大樣本臨床研究加以證實(shí)。

不良反應(yīng)方面，本研究中在放化療同步治療期間及隨后的替莫唑胺輔助治療期間，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，肝功能損害，血象降低等，但多為Ⅰ～Ⅱ度的輕度不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀可緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。結(jié)果提示替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移癌不良反應(yīng)可耐受，有較好的安全性。

綜上，鑒于聯(lián)合治療良好的耐受性及有效性，可考慮進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究，并在可能的情況下對(duì)RPA進(jìn)行分層分析以進(jìn)一步證實(shí)替莫唑胺對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的作用。替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤已逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，改變替莫唑胺給藥方式、給藥劑量，以及與其他藥物聯(lián)合以進(jìn)一步提高腦轉(zhuǎn)移患者的生存期，改善生活質(zhì)量，將會(huì)是今后研究的主要方向。

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Efficacy of temozolomide combined with concurrent whole brain radiotherapy for lung cancer with brain metastases

ZHANG Yu1,2, TAO Hai-tao1,2, WANG Jin-liang1, MA Jun-xun1, DONG Wei-wei1, HU Yi1(1. Medical Oncology DepartmentⅠof PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300100, China)

Objective:To assess the efficacy and safety of temozolomide (TMZ) combined with whole brain radiotherapy in the treatment of lung cancer patients with brain metastases.Methods:A total of 24 lung cancer patients with brain metastases were enrolled in this retrospective study. The whole brain radiotherapy with the total dose of 40 Gy (2 Gy per time, 5 times per week) was given to all the patients, and another 10 – 20 Gy of intensity-modulated boosting therapy for local lesion was given if necessary. All patients took temozolomide (75 mg·m-2) concurrently during the whole course of radiotherapy. Temozolomide should be stopped, if the patient can not tolerate adverse reactions. After radiotherapy, the patients received systematical chemotherapy or continued TMZ therapy (150 – 200 mg·m-2·d-1, 5/28 d) for additional 0 – 6 cycles according to the condition of the patients. The efficacy and adverse reactions were evaluated statistically.Results:All the patients finished the radiotherapy combined with concurrent TMZ. Afterwards, 10 patients received systematical chemotherapy, 7 patients received the best supportive treatment, 3 patients received additional 4 cycles of TMZ adjuvant therapy, and 3 patients continued 6 cycles of TMZ chemotherapy. After radiotherapy and chemotherapy, 2 patients had complete response, 7 patients had partial response, 12 patients had stable disease, while the other 3 patients had progressed disease by evaluation of intracranial lesion. Therefore, the total effective rate achieved 37.5%, the disease control rate obtained 87.5%, the median PFS was 5 months, the median intracranial lesions PFS was 6 months. Acute side-effects were developed in 18 patients. GradeⅢorⅣhematologic toxicities were developed in 3 patients (12.5%), but gradeⅢ–Ⅳnonhematologic side-effects were developed in 4 patients (16.7%).Conclusion:Temozolomide was well tolerant, and showed significant improvements in response rate when combined with whole brain radiotherapy in lung cancer with brain metastases. While, the benefit of long-term survival needs to be verified by further clinical studies.

Temozolomide; Whole brain radiotherapy; Brain metastases; Lung cancer

R969.4

A

1672 – 8157(2015)03 – 0133 – 04

2014-12-10

2015-03-10）

[基金課題] 軍隊(duì)保健專項(xiàng)課題（14BJZ04）

胡毅，男，主任醫(yī)師，教授，研究方向?yàn)榉尾磕[瘤綜合治療。E-mail：huyi0401@aliyun.com

張渝，女，腫瘤學(xué)碩士研究生，研究方向：肺癌的靶向治療。E-mail：nkdxzy@163.com