含奈韋拉平方案治療艾滋病引起相關(guān)性干眼癥/失明(附病例報(bào)告2例)

方世平，高世成，陳曉敏，嚴(yán)月華，榮玉萍

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院 1.藥學(xué)部；2.感染科；3.眼科；4.皮膚科，武漢 430071；5.湖北省艾滋病臨床指導(dǎo)培訓(xùn)中心，武漢 430071)

含奈韋拉平方案治療艾滋病引起相關(guān)性干眼癥/失明(附病例報(bào)告2例)

方世平1，高世成2，陳曉敏3，嚴(yán)月華4，榮玉萍5

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院 1.藥學(xué)部；2.感染科；3.眼科；4.皮膚科，武漢 430071；5.湖北省艾滋病臨床指導(dǎo)培訓(xùn)中心，武漢 430071)

以臨床2例含奈韋拉平方案治療艾滋病引起相關(guān)性干眼癥/失明為引導(dǎo)，分析干眼癥/失明的臨床表現(xiàn)、發(fā)生原因、發(fā)生的可能機(jī)制和防治。報(bào)告含奈韋拉平方案治療引起的干眼癥，研究其臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制和防治方法。含奈韋拉平方案治療是在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療中引起干眼癥的因素，應(yīng)引起臨床關(guān)注。

奈韋拉平；聯(lián)合用藥；干眼癥；預(yù)防；治療

由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的艾滋病(acquired immunodeficincy syndrome，AIDS)自1981年由美國報(bào)道首例至今已經(jīng)34年，HIV已經(jīng)在全世界范圍廣泛蔓延。據(jù)我國CDC報(bào)告[1]，截至2015年3月31日。我國生存的HIV感染者/ AIDS患者521 992例，死亡163 417例。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)方案，含有奈韋拉平(nevirapine，NVP)的方案已經(jīng)從首選方案的地位下降，但是仍然包含在“可選方案”中[2]，我國仍然在廣泛使用。NVP是一種達(dá)峰時(shí)間短、消除半衰期長、蛋白結(jié)合率(60%)適中、體內(nèi)分布廣泛的藥物。NVP的不良反應(yīng)主要有皮疹、肝臟損傷等[3]，皮疹多數(shù)經(jīng)過治療預(yù)后良好，但是少數(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的 Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)，甚至引起死亡[4-5]。SJS緩解后，一部分患者會在眼瞼留下后遺癥——淚腺永久性損傷，出現(xiàn)干眼癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至引起失明?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

1.1 病例1 女，43歲。某二級醫(yī)院感染科醫(yī)師。在給艾滋病患者進(jìn)行檢查和治療中，發(fā)生職業(yè)暴露。故使用NVP+齊多夫定(zidovudine，AZT)+拉米夫定(lamivudine，3TC)進(jìn)行預(yù)防。使用3次后，發(fā)生全身皮疹，同時(shí)出現(xiàn)腎功能障礙并進(jìn)展成腎衰竭和雙眼干澀無淚——干眼癥。經(jīng)過綜合治療，全身皮疹得到控制和好轉(zhuǎn)，繼續(xù)月余的治療，腎臟功能逐步得到恢復(fù)，但是干眼癥沒有恢復(fù)。經(jīng)過檢查，發(fā)現(xiàn)雙眼淚腺損傷，瘢痕。眼科和感染科診斷為NVP聯(lián)合他藥引起的淚腺損傷性干眼癥。目前，患者靠每天給予雙眼點(diǎn)人工淚液維持眼睛功能，患者已經(jīng)失去了繼續(xù)工作能力。

1.2 病例2 女，45歲。2008年2月檢查發(fā)現(xiàn)HIV陽性，CD4細(xì)胞260個(gè)·μL-1。2008年3月給予HAART(NVP+AZT+3TC)。半個(gè)月后，全身皮疹(皮膚和口腔及眼黏膜)——發(fā)生SJS。入住某縣醫(yī)院，停止HAART。并給予抗過敏治療，皮疹消失。隨后出現(xiàn)無淚癥狀，眼睛干澀。由于沒有規(guī)范用藥，2008年6月出現(xiàn)左角膜白斑，進(jìn)而左眼失明。右眼干澀嚴(yán)重，但尚存視力。2013年12月經(jīng)過眼科和感染科確診為NVP聯(lián)合他藥引起的淚腺永久性損傷——干眼癥，只能加強(qiáng)右眼人工淚液點(diǎn)眼維持。2013年12月22日使用新的HAART(TDF+3TC+LPV/r)，沒有再發(fā)生類似不良反應(yīng)。

2 干眼癥及其發(fā)生

2.1 干眼癥的定義及癥狀和誘因 國際干眼工作組于2007年定義干眼為：多種因素所致的一種淚液和眼表疾病，包括眼表不適癥狀，視力變化和淚膜不穩(wěn)定并且有潛在眼表損傷，伴隨淚液滲透壓升高和眼表炎癥反應(yīng)[6]。常見的癥狀為：干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動(dòng)等。嚴(yán)重干眼者可引起視力明顯下降從而影響其正常的工作和生活，甚至導(dǎo)致失明。導(dǎo)致原因包括環(huán)境改變、性激素失衡(雄激素降低)、 自身免疫性疾病和各種眼部炎癥、眼部傳入和傳出神經(jīng)障礙和其他綜合因素等均可引起干眼癥。

2.2 干眼癥的病理改變 干眼癥的病理變化包括眼表細(xì)胞的改變、淚液成分和滲透壓的改變和黏蛋白的改變。其中眼表黏蛋白的主要功能有：將淚膜水液層固定于其下，形成凝膠，穩(wěn)定淚膜；保存淚液水分，防止眼表干燥；在角膜前形成光滑的屈光表面；參與角膜上皮防御功能。黏蛋白的糖基化改變可能損傷眼表上皮屏障，增加研磨壓力和上皮損傷。淚液滲透壓升高可造成黏蛋白的改變。反之，黏蛋白改變也可引起淚膜不穩(wěn)定，從而加劇淚液滲透壓的升高，形成惡性循環(huán)。因此，黏蛋白的改變，是干眼癥發(fā)病機(jī)制中的中間環(huán)節(jié)，同時(shí)也是干眼癥的結(jié)果之一。

2.3 干眼癥的發(fā)生機(jī)制 首先是局部炎癥。炎癥是導(dǎo)致干眼發(fā)生的關(guān)鍵因素。炎癥因子不僅通過刺激淋巴細(xì)胞的增生來維持對淚腺的免疫攻擊，而且自身也干擾腺體的正常分泌。高滲淚液通過激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)而造成炎癥遞質(zhì)釋放到淚液中，從而損傷眼表上皮細(xì)胞。其次是細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡異常加上炎癥的共同作用加速干眼癥進(jìn)展。此外，還有性激素的參與調(diào)節(jié)，雄激素水平降低可能通過NF-κB活化(炎癥或是凋亡過程中的)，誘導(dǎo) NOS2基因的表達(dá)，產(chǎn)生大量的NO，損傷淚腺組織和眼表上皮，導(dǎo)致干眼癥的發(fā)生和發(fā)展[7]。

3 含NVP治療方案與干眼癥/失明

3.1 SJS是含NVP方案治療引起干眼癥的基礎(chǔ) SJS的急性期初始癥狀主要是發(fā)熱、全身皮膚斑塊、黏膜糜爛，部分患者出現(xiàn)眼部刺痛和吞咽不適?？谇?、生殖器和或眼黏膜的紅斑糜爛可發(fā)生于超過 90% 的患者[8]，在疾病的最初階段眼睛受損很常見，從急性結(jié)膜炎、眼瞼水腫紅斑結(jié)痂、眼分泌物到結(jié)膜粘連、穹隆垂直變形、角膜潰瘍。然而這些嚴(yán)重的眼部表現(xiàn)又是不能被提前預(yù)知的[9]。研究發(fā)現(xiàn)，皮疹的早期形態(tài)學(xué)改變，包括伴有或不伴滲出的紅斑和紫癜性斑疹，并有迅速融合的趨勢[10]。皮膚及黏膜的上述表現(xiàn)都是明確的危險(xiǎn)信號，必須及早明確診斷。SJS后遺癥主要有皮膚色素沉著或減退(62%)和眼并發(fā)癥(50%)。按發(fā)生率遞減排序依次為：嚴(yán)重干眼癥(46%)、倒睫(16%)、瞼球粘連(14%)、雙行睫(14%)、視力喪失(5%)、瞼內(nèi)翻(5%)、瞼緣粘連(2%)、兔眼(2%)及角膜潰瘍(2%)。肥厚性瘢痕僅少數(shù)患者發(fā)生。急性期發(fā)生黏膜受損的患者73% 可發(fā)生黏膜并發(fā)癥，主要是口腔及食管黏膜，少數(shù)是生殖器及肺黏膜。HIV陽性人群每年約有1‰患者發(fā)生SJS，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高1 000倍，SJS 的病死率報(bào)告平均為1%～5%，已知老年患者以及那些表皮剝脫面積較大的患者病死率更高。超過100種藥物與SJS有關(guān)，常見藥物主要是抗菌藥物、非甾體炎抗炎藥、抗驚厥藥。而已經(jīng)證實(shí)NVP是可能導(dǎo)致SJS和肝臟損傷的藥品[5，11]。

3.2 含NVP方案治療引起干眼癥/失明的可能機(jī)制 有研究表明，SJS與斑丘疹型藥疹、多形性紅斑型藥疹、固定型藥疹同屬Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)中的C型，此型變態(tài)反應(yīng)的主要特點(diǎn)是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活化所引發(fā)的一系列細(xì)胞毒作用[12]。在 SJS的發(fā)病過程中，諸多細(xì)胞因子及細(xì)胞毒性蛋白參與其中，如TNF-α、可溶性人相關(guān)因子凋亡配體(soluble factor-related apoptosis ligand，sFasL)、顆粒溶素和γ-干擾素等[13]。其中SJS急性期患者血清sFasL的水平[(24.47±2.20) ng·mL-1]比普通型藥疹對照組[(12.26±1.38) ng·mL-1]和正常對照組[(12.67±0.91) ng·mL-1]均高，三者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=18.04，P<0.01)，急性期SJS患者血清sFasL的水平高于其他兩組(P<0.01)，而普通型藥疹組與正常對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[14]。

NVP聯(lián)合他藥治療導(dǎo)致SJS，而SJS的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致多種炎癥因子攻擊眼上皮細(xì)胞、淚液質(zhì)量變化和(或)性激素水平異常等導(dǎo)致眼表細(xì)胞的改變、淚液成分和滲透壓的改變，以及淚液黏蛋白的改變等病理性變化，最終出現(xiàn)干眼癥。如果干眼癥沒有及時(shí)治療和控制，眼瞼的瘢痕和纖維化組織對角膜進(jìn)行磨損最終引起角膜白斑形成——視力下降，甚至完全失明。詳細(xì)機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

4 含NVP治療方案引起干眼癥的預(yù)防

根據(jù)上述疾病發(fā)生和發(fā)病機(jī)制可知，預(yù)防NVP聯(lián)合他藥治療引起的干眼癥，甚至失明的內(nèi)容主要包括：嚴(yán)格控制使用對象、嚴(yán)格控制使用劑量、發(fā)生藥疹后及時(shí)更換治療方案、積極治療眼瞼水腫和潰瘍等措施。

4.2 嚴(yán)格控制使用劑量 因NVP血藥濃度>5.3 mg·L-1時(shí)，發(fā)生皮疹的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加[15]，因此，應(yīng)進(jìn)行臨床血藥濃度監(jiān)測，將使用者的NVP血藥濃度嚴(yán)格控制在<5.3 mg·L-1，防止出現(xiàn)皮疹，并進(jìn)一步發(fā)展成為SJS，最終導(dǎo)致干眼癥發(fā)生。

4.3 及時(shí)停藥 臨床上發(fā)生NVP導(dǎo)致SJS進(jìn)而發(fā)生干眼癥的病例，大多是使用過程中發(fā)生了皮疹，沒有及時(shí)停止使用NVP，最終導(dǎo)致SJS發(fā)生，而形成不可逆的干眼癥。醫(yī)務(wù)工作者和管理者給HIV感染者進(jìn)行給藥時(shí)，一定要叮囑，在服NVP過程中，一旦發(fā)生皮疹、瘙癢，應(yīng)該及時(shí)停止使用NVP，馬上就醫(yī)，不得延誤，以免發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)。

4.4 積極治療有關(guān)疾病 使用NVP的HIV感染者一旦發(fā)生皮疹，醫(yī)生應(yīng)該引起高度重視，立即停止使用NVP，并進(jìn)行積極的對癥治療，防止發(fā)生SJS。

4.5 含NVP方案導(dǎo)致失明的預(yù)防 一旦不幸發(fā)生了干眼癥，要采取積極措施，防止進(jìn)一步導(dǎo)致失明的發(fā)生，主要是使用有關(guān)藥品增加潤滑、減少對角膜機(jī)械損傷。

5 含NVP方案引起干眼癥/失明的治療

在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療過程，NVP聯(lián)合他藥治療引起的SJS，發(fā)生皮疹、發(fā)熱、急性結(jié)膜炎、眼瞼水腫紅斑并呈進(jìn)行性加重，經(jīng)過及時(shí)停藥和緊急對癥治療后，大部分患者的癥狀會逐步消失。但是，少數(shù)患者的眼部癥狀呈現(xiàn)進(jìn)行性加劇，甚至失明。許多HIV感染者，在進(jìn)行HAART過程中，發(fā)生干眼癥和失明。此類患者發(fā)生干眼癥，甚至失明是在一般基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療無效后，到?？苹蛏霞夅t(yī)療機(jī)構(gòu)就診才最終被確診。

目前，對于干眼癥的治療尚無特殊方法，一般來說有如下幾種選擇。首先淚液替代療法。一是人工淚液，這是治療干眼癥的主要方法。應(yīng)用人工淚液治療可相對改善眼表炎癥，增加眼表潤滑和眼表濕度，營養(yǎng)眼表和視神經(jīng)，改善對比敏感度，甚至有助于提高視力。二是自體血清。抽取患者的血液并作相應(yīng)處理制成自體血清作為淚液滴眼具有良好的治療效果。來源于自身的血清沒有異性蛋白，無副作用，其中的清蛋白可以有效抑制細(xì)胞凋亡，成分與正常淚液最接近，是最好的淚液替代品。其次是抗炎治療?？寡字委熆梢种蒲装Y因子，減輕干眼癥的癥狀。皮質(zhì)類固醇、四環(huán)素及其衍生物、環(huán)孢霉素A、非甾體類抗炎藥等在干眼癥的治療中均取得較好效果。此外，還有中醫(yī)治療和手術(shù)治療。手術(shù)治療主要是淚小點(diǎn)栓子植入術(shù)和淚小點(diǎn)封閉術(shù)[16]。國外有嘗試人工淚液泵治療。對于已經(jīng)失明的患者，可以嘗試角膜移植。

6 結(jié)束語

HIV感染和艾滋病已經(jīng)是一種世界性常見病，HAART中使用含有NVP的組合方案也是“可選方案”，隨著NVP引起的皮疹，甚至SJS的個(gè)案逐漸增多，干眼癥甚至失明的病例會不斷出現(xiàn)。臨床醫(yī)生、藥師和護(hù)士應(yīng)提高對于該疾病及其危害的認(rèn)識，做到盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)正確的治療，最大限度減少失明等嚴(yán)重后果的出現(xiàn)。為了杜絕NVP聯(lián)合他藥治療引起對患者的損傷，學(xué)術(shù)界已經(jīng)采取了措施，如《美國2014年版艾滋病抗病毒治療指南》就已經(jīng)摒棄了NVP聯(lián)合他藥治療的方案[17]。

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志謝：感謝湖北省艾滋病臨床指導(dǎo)培訓(xùn)中心主任、中國著名艾滋病防治專家桂希恩教授提供病案線索和有關(guān)資料并對本文給予的指導(dǎo)。

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《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》編輯部

2015-06-23

2015-07-01

方世平(1957-)，男，湖北天門人，主任藥師，學(xué)士，主要從事臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究。電話：027-67813058，E-mail：shiping2006@whu.edu.cn。

R978.7；R969.3

B

1004-0781(2015)12-1595-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.012