磺胺嘧啶銀霜聯(lián)合重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠治療深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的療效評價(jià)

王斌，羅旭，湯從容，張秀華

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.燒傷科，溫州 325000)

磺胺嘧啶銀霜聯(lián)合重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠治療深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的療效評價(jià)

王斌1，羅旭2，湯從容1，張秀華1

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.燒傷科，溫州 325000)

目的通過調(diào)查分析評價(jià)重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(rhGM-CSF)凝膠聯(lián)合應(yīng)用磺胺嘧啶銀(SD-Ag) 霜對深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面愈合的療效。方法收集深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面(總面積<10%)患者89例，按創(chuàng)面用藥情況將患者分成A組(SD-Ag霜)和B組(rhGM-CSF凝膠+SD-Ag霜)，觀察比較兩組創(chuàng)面愈合率、上皮化時(shí)間及不良反應(yīng)。結(jié)果創(chuàng)面上皮化時(shí)間：A組、B組分別為(19.79±1.47)，(15.76±1.63) d，B組顯著短于A組；創(chuàng)面愈合率：傷后9，13，16，21 d創(chuàng)面愈合率A組、B組分別為(67.24±2.33)%，(75.54±1.11)%，(88.33±1.32)%，(99.14±1.95)%和(76.41±3.24)%，(95.01±1.43)%，(99.54±0.88)%，(100.00±0.00)%，組間同期比較B組均優(yōu)于A組；治療期間兩組均未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論SD-Ag霜聯(lián)合外用rhGM-CSF凝膠劑能促進(jìn)深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面愈合，療效確切安全。

重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子；磺胺嘧啶銀；燒傷，深Ⅱ度

深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面早期進(jìn)行性加重的主要原因是創(chuàng)面血運(yùn)的進(jìn)一步破壞，因此，如何改善創(chuàng)面瘀滯帶的血運(yùn)，成為近些年來燒傷創(chuàng)面治療的熱點(diǎn)。2010年1月—2012年12月，筆者通過應(yīng)用磺胺嘧啶銀(sulfadiazine silver，SD-Ag) 霜，單獨(dú)或聯(lián)合重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子recombinant human granulo cytemacrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF)凝膠治療深Ⅱ度燒傷患者89例，觀察比較其臨床療效，報(bào)道如下。-

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩選我院采用保守治療的深Ⅱ度創(chuàng)面燒傷(總面積<10%)患者共89 例，為燒傷后 24 h 內(nèi)入院，男57例，女32例，年齡(34.6±4.3)歲，創(chuàng)面為未經(jīng)處理的混合深Ⅱ度創(chuàng)面(含淺Ⅱ度創(chuàng)面)。根據(jù)創(chuàng)面用藥情況將所有病例隨機(jī)分為A組56例(SD-Ag用藥)、B組33例(rhGM-GSF聯(lián)合SD-Ag用藥)。兩組患者損傷的外部因素見表1，燒傷面積比見表2。A組與B組在性別、燒傷位置(四肢為主)、年齡、燒傷原因、總燒傷面積(相對體表面積百分比)和深Ⅱ度燒傷面積(相對體表面積百分比)之間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。

1.2 治療方法 將創(chuàng)面用1%聚維酮碘溶液沖洗后，再用無菌0.9%氯化鈉溶液沖洗。A組先將磺胺嘧啶銀霜(商品名：恒建，廣東恒建制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H44020614，規(guī)格：每支40 g)均勻涂在無菌紗布上(以看不見紗布網(wǎng)眼為度)，再將其覆蓋于創(chuàng)面上。B組將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠(商品名：金扶寧，金賽藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20080003，規(guī)格：每支10 g)按照每支100 cm2創(chuàng)面面積的劑量，均勻涂抹于創(chuàng)面上，再將磺胺嘧啶銀霜均勻涂在無菌紗布上(以看不見紗布網(wǎng)眼為度)，將其覆蓋于創(chuàng)面上，每2 天換藥1次，至創(chuàng)面完全上皮化覆蓋。

表1 兩組患者損傷的外部因素

Tab.1 External factors of burned in two groups of patients

例

表2 兩組患者燒傷面積(相對體表面積百分比)比較

Tab.2 Comparison of burn surface area (relative body surface area percentage) between two groups of patients

組別例數(shù)燒傷總面積深Ⅱ度創(chuàng)面面積A組568．1±1．64．2±0．6B組338．8±1．14．5±0．8

1.3 觀察指標(biāo) 每次換藥時(shí)注意觀察并記錄創(chuàng)面壞死組織染色、分泌物、創(chuàng)面基底轉(zhuǎn)紅變化時(shí)間及創(chuàng)面邊緣反應(yīng)。用藥后9，13，16及21 d計(jì)算創(chuàng)面愈合率：換藥前采用透明方格紙沿創(chuàng)面邊緣描記創(chuàng)面面積大小，通過方格數(shù)計(jì)算創(chuàng)面面積，根據(jù)公式計(jì)算創(chuàng)面愈合率，即愈合率(%)=(創(chuàng)面初始面積-用藥后創(chuàng)面面積)/創(chuàng)面初始面積×100%。記錄創(chuàng)面愈合時(shí)間(創(chuàng)面愈合標(biāo)準(zhǔn)為創(chuàng)面完全被新生上皮所覆蓋)和不同時(shí)間的創(chuàng)面愈合率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 根據(jù)對兩組治療方案創(chuàng)面愈合情況的觀察，結(jié)果表明兩組治療在創(chuàng)面愈合情況上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組的治療方案，早期聯(lián)用rhGM-CSF能極顯著提高創(chuàng)面愈合率，完全愈合時(shí)間明顯縮短。見表3。

2.2 不良反應(yīng) 兩組部分患者于換藥時(shí)出現(xiàn)刺痛感，3～15 s即消退，隨即出現(xiàn)冰敷樣舒適感，換藥未見皮炎及創(chuàng)面周圍皮膚明顯紅腫現(xiàn)象。

3 討論

燒傷創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜而有序的過程，深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的組織缺損除表皮外還有相當(dāng)深度的真皮缺損，修復(fù)的基本過程是血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，肉芽組織形成，然后由殘存皮膚附件的上皮細(xì)胞遷移、增殖和分化，封閉創(chuàng)面，創(chuàng)面重新塑造，瘢痕形成和成熟[1]。創(chuàng)面新生血管化發(fā)生于傷后即刻，新生的血管為創(chuàng)傷部位提供氧、營養(yǎng)物質(zhì)和生物活性物質(zhì)，因此對創(chuàng)傷修復(fù)起了重要作用[2]。炎癥細(xì)胞的趨化激活和許多細(xì)胞因子的產(chǎn)生啟動(dòng)并延續(xù)了創(chuàng)面新生血管化的發(fā)生。筆者在本試驗(yàn)中選擇深Ⅱ度創(chuàng)面作為創(chuàng)面修復(fù)的研究對象，主要是因?yàn)樯睥蚨葎?chuàng)面具有瘀滯帶向凝固帶或充血帶兩個(gè)不同方向轉(zhuǎn)化的病理學(xué)特點(diǎn)?；前粪奏ゃy霜具有磺胺嘧啶的抗菌作用和銀鹽的收斂作用，是燒傷創(chuàng)面常用的外用藥物。GM-CSF是一種多環(huán)節(jié)作用的細(xì)胞因子，它不但是重要的炎癥細(xì)胞的趨化因子和活化因子，也是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的重要物質(zhì)[3-4]。它能夠趨化人角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，并直接刺激這些細(xì)胞的生長增殖與分化，還可以部分調(diào)節(jié)在創(chuàng)面愈合中起重要作用的細(xì)胞因子釋放，從而促使創(chuàng)面愈合[5-7]。研究表明，GM-CSF基因缺失小鼠的創(chuàng)面愈合顯著延遲[2，6]。有文獻(xiàn)報(bào)道局部使用rhGM-CSF可以促進(jìn)慢性創(chuàng)面的愈合[8]，燒患者早期外用rhGM-CSF凝膠尤其是創(chuàng)面愈合早期，能顯著提高創(chuàng)面愈合率[9]。

表3 兩組用藥方法治療深Ⅱ度創(chuàng)面的比較

Tab.3 Comparison of therapeutic effect on wound surface of deep second degree burn between two regiments

組別例數(shù)完全愈合時(shí)間/d不同時(shí)間的創(chuàng)面愈合率/%9d13d16d21dA組5619．79±1．4767．24±2．3375．54±1．1188．33±1．3299．14±1．95B組3315．76±1．6376．41±3．2495．01±1．4399．54±0．88100．00±0．00t12．245-25．173-102．018-43．295-2．496P<0．01<0．01<0．01<0．01<0．05

本研究結(jié)果顯示，重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠聯(lián)合磺胺嘧啶銀霜在深Ⅱ度創(chuàng)面治療中優(yōu)于單獨(dú)使用磺胺嘧啶銀霜的傳統(tǒng)用藥方法，前者深Ⅱ度創(chuàng)面基底部由瘀血、缺血狀態(tài)的“發(fā)白”創(chuàng)面轉(zhuǎn)為紅潤創(chuàng)面出現(xiàn)時(shí)間較后者早，表面壞死痂皮出現(xiàn)融脫，脫離創(chuàng)基的時(shí)間明顯提前，并且壞死組織引流通暢，上皮化出現(xiàn)時(shí)間較早，感染控制滿意。其機(jī)制可能是：①磺胺嘧啶銀抑制了創(chuàng)面細(xì)菌生長，避免了感染對rhGM-CSF藥效發(fā)揮產(chǎn)生的影響。②磺胺嘧啶銀霜與重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠制劑的增稠劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑、人血清蛋白等各種成分，共同構(gòu)成了適宜rhGM-CSF發(fā)揮生物活性的微環(huán)境，從而吸引自身修復(fù)細(xì)胞趨向性游走到達(dá)創(chuàng)面含量升高，加速壞死組織脫落。③rhGM-CSF與SD-Ag聯(lián)合用藥使外界壞境如細(xì)菌等更難以對創(chuàng)面產(chǎn)生負(fù)性作用，其次，重組人粒巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠制劑阻斷了磺胺嘧啶銀直接接觸創(chuàng)面所帶來的創(chuàng)面刺激作用，由于磺胺嘧啶銀的高滲透性，這一阻隔并沒有影響到磺胺嘧啶銀霜的作用。

嚴(yán)重?zé)齻颊咄髣┝康厥褂猛庥盟幬铮前粪奏ゃy霜作為其中一種選擇，當(dāng)大量使用時(shí)，其吸收進(jìn)入血液將可能會(huì)引發(fā)全身不良反應(yīng)，重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠制劑與磺胺嘧啶銀霜聯(lián)合應(yīng)用不僅能起到緩釋作用，還能減少磺胺嘧啶銀霜不良反應(yīng)的產(chǎn)生率。然而，重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠聯(lián)合磺胺嘧啶銀霜尚存以下問題。①二者聯(lián)合使用比例的控制。目前采用的比例是各自單獨(dú)使用的劑量，由于二者聯(lián)用后，藥物的微壞境發(fā)生了明顯變化，如果仍然按照原來的劑量將不再合適。②重組人粒巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠制劑一支10 g，其價(jià)格相對較高，臨床應(yīng)用后能否減少患者的直接成本和間接成本，即經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)評價(jià)還有待進(jìn)一步研究。

總之，盡管rhGM-CSF與磺胺嘧啶銀霜聯(lián)合使用濃度比例尚無統(tǒng)一建議，但二者在作用機(jī)制上并不沖突，可以協(xié)同作用。聯(lián)合應(yīng)用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠制劑應(yīng)用于大面積燒傷患者存在巨大的臨床前景。

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Evaluation of Therapeutic Effect of Recombinant Human Granulocyte-macrophage Colony-stimulating Factor Combined with SD-Ag Unguent on Deep Second Degree Burn

WANG Bin1, LUO Xu2, TANG Congrong1, ZHANG Xiuhua1

(1.DepartmentofPharmacy；2.DepartmentofBurn,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China)

Objective To evaluate the therapeutic effect of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF) combined with sulfadiazine silver (SD-Ag) unguent on deep second degree burn. Methods Eighty-nine patients with deep second-degree burn (burns areas<10%) were enrolled.These patients were divided into two groups at random (Group A and Group B).The patients in Group A were treated with SD-Ag unguent only, and those in Group B were treated with rhGM-CSF and SD-Ag unguent.The therapeutic effects and the adverse drug reaction were recorded. Results The healing time in Group A [(19.79±1.47) days] was obviously shorter than that in Group B [(15.76±1.63) days].The total wound healing rates in Group B [on day 9: (76.41±3.24)%, day 13: (95.01±1.43)%, day 16: (99.54±0.88)%, and day 21 (100.00±0.00)%] were higher than those of Group A [on day 9: (67.24±2.33)%, day 13: (75.54±1.11)%, day 16:(88.33±1.32)%, day 21: (99.14±1.95)%].During the treatment, there was no obvious adverse reaction was observed in the two groups. Conclusion The application of rhGM-CSF combined with SD-Ag unguent can not only accelerate the healing rates of deep second-degree burn, but also has curative effect with safety.

Recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor； Sulfadiazine silver； Burns,deep second degree

2014-06-02

2014-10-13

王斌(1986-)，男，浙江溫州人，藥師，學(xué)士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)13676727822，E-mail：wzwangb@163.com。

張秀華(1965-)，女，浙江溫州人，主任藥師，碩士，主要研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)13506512118，E-mail：wzzhangxiuhua@yahoo.cn。

R986；R644

B

1004-0781(2015)12-1588-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.010