MCP—1在腦動(dòng)脈支架植入術(shù)圍術(shù)期及隨訪期間的炎癥研究

韓冰莎++++++陳佳佳++++++李天曉++++++李釗碩++++++許崗勤

[摘要] 目的 以腦血管支架植入患者為研究對(duì)象，通過(guò) ELISA方法探討單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）在圍術(shù)期及隨訪期間的表達(dá)，進(jìn)一步了解MCP-1在支架植入術(shù)后的炎癥免疫反應(yīng)過(guò)程。方法 篩選50例該中心給予腦血管支架植入的患者，另有30例同期住院未接受支架術(shù)治療的同病患者為對(duì)照組。簽署知情同意書(shū)后，分別在兩組患者術(shù)前、術(shù)后7 d和術(shù)后6個(gè)月，用ELISA 檢測(cè)其相關(guān)炎性細(xì)胞因子MCP-1的表達(dá)水平。結(jié)果 與對(duì)照組比較，支架治療患者外周血中 MCP-1水平在術(shù)前分布接近（P>0.05），在術(shù)后7 d和術(shù)后6個(gè)月明顯升高（P<0.01）。支架治療組患者術(shù)后6個(gè)月經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)發(fā)生再狹窄患者16例（32%），其血清MCP-1水平分布在術(shù)前和術(shù)后 7 d與支架術(shù)后無(wú)再狹窄患者接近（P>0.05），但術(shù)后 6個(gè)月MCP-1水平顯著高于后者（P<0.01）。結(jié)論 血漿 MCP-1的表達(dá)增高可能參與了腦血管支架植入后引發(fā)的局部和系統(tǒng)的急性炎癥反應(yīng)，且指標(biāo)隨訪期間高表達(dá)是支架術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 支架置入術(shù)；炎性反應(yīng)；圍術(shù)期；隨訪；MCP-1

[中圖分類(lèi)號(hào)] R687.3；R687.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）11（a）-0001-03

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）與 60%～80%的缺血性卒中有關(guān)[1]，是卒中的主要原因。支架成形術(shù)是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄藥物治療以外的一種重要治療手段，在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面發(fā)揮重要作用，目前已經(jīng)比較廣泛的應(yīng)用于臨床。研究表明支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生過(guò)程中炎癥因素是重要環(huán)節(jié)[2]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（Monocyte Chemotactic Pro-tein-1，MCP-1） 是通過(guò)趨化單核/巨噬細(xì)胞遷移至動(dòng)脈內(nèi)膜下大量吞噬脂質(zhì)，促進(jìn)AS 斑塊的形成。那么腦血管支架植入術(shù)后的炎癥反應(yīng)中是否也有MCP-1的參與作用？該研究觀察了2012年1月—2014年1月期間50例腦動(dòng)脈支架植入術(shù)圍術(shù)期及隨訪期間外周血中MCP-1的表達(dá)水平的變化及其意義，并與30例未接受支架成形術(shù)的同類(lèi)疾病患者比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院介入科腦血管病區(qū)行腦動(dòng)脈支架植入術(shù)的患者 50 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有短暫性腦缺血發(fā)作或神經(jīng)功能障礙的缺血性卒中患者；②經(jīng)CTA、MRA 或全腦血管造影術(shù)（DSA）證實(shí)供應(yīng)病灶的責(zé)任血管狹窄≥70%；③愿意行責(zé)任血管支架（單枚）植入術(shù)、并鑒定知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行心腦血管介入治療者；②近期 1 個(gè)月內(nèi)患有惡性腫瘤，感染性疾病，自身免疫性疾病者；③支架植入術(shù)圍手術(shù)期出現(xiàn)并發(fā)癥：如主要分支閉塞、夾層形成、高灌注腦出血、腦水腫、嚴(yán)重血管痙攣者。

對(duì)照組選擇同期住院具有腦血管狹窄的危險(xiǎn)因素患者30例，該組入選對(duì)象皆因經(jīng)濟(jì)條件或其他原因放棄行腦動(dòng)脈支架植入術(shù)，簽署同意書(shū)并行DSA。對(duì)照組符合支架治療組納入標(biāo)準(zhǔn)的①和②及全部排除標(biāo)準(zhǔn)。

兩組患者的平均年齡、性別、疾病分類(lèi)、伴隨危險(xiǎn)因素、術(shù)前C-反應(yīng)蛋白水平、狹窄部位和程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 支架治療組與對(duì)照組臨床資料特征[n（%）]

1.2 支架植入術(shù)圍手術(shù)期用藥及操作

所有患者術(shù)前7 d起開(kāi)始口服氯毗格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d；術(shù)前2 h起持續(xù)靜脈泵注射尼莫地平；術(shù)中給予肝素70～100 U/kg；術(shù)后口服阿司匹林0.1 g/d，立普妥 20 mg/d，長(zhǎng)期維持；玻立維 75 mg/d，口服6～9個(gè)月。支架置入按常規(guī)方法進(jìn)行，全部患者行預(yù)擴(kuò)張后置入支架，支架完全覆蓋病變，術(shù)后殘余狹窄<20%。術(shù)后 6 個(gè)月復(fù)查DSA。

1.3 研究方法

兩組患者均于支架植入和DSA術(shù)前、術(shù)后7 d及術(shù)后6個(gè)月采集空腹靜脈血，3 000 r/min 離心 10 min，分離血清，-20 ℃冰箱保存待檢。嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫-雙抗體夾心法試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，應(yīng)用全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定測(cè)定光密度值，據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線同時(shí)成批測(cè)定兩組患者血漿MCP-1濃度。酶標(biāo)儀型號(hào)：DENLEY DRAGON Wellscan MK3，產(chǎn)自芬蘭。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用組間 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清 MCP-1的狀況

支架治療組患者術(shù)前MCP-1濃度與對(duì)照組接近（P>0.05）；術(shù)后7 d、術(shù)后6個(gè)月顯著高于術(shù)前和對(duì)照組同期（P<0.01）。頸內(nèi)動(dòng)脈和椎基底動(dòng)脈支架治療組之間在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)MCP-1水平分布，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這兩個(gè)亞組術(shù)后7 d、術(shù)后6個(gè)月血清MCP-1水平高于術(shù)前和對(duì)照組同期（P<0.05～0.01）。見(jiàn)表2。

表2 支架治療組和對(duì)照組MCP-1的血漿濃度（x±s）

注：a與術(shù)前比較，P<0.01； b與術(shù)前比較，P<0.05；c與對(duì)照組同期比較， P<0.01。

2.2 支架術(shù)后有無(wú)再狹窄患者圍術(shù)期、隨訪期間血清 MCP-1水平比較

支架內(nèi)再狹窄的判斷標(biāo)準(zhǔn)為直徑減少50%，術(shù)后6個(gè)月經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)16例發(fā)生再狹窄（32%）。支架內(nèi)再狹窄組與無(wú)支架內(nèi)再狹窄組術(shù)前（P=0.661）、術(shù)后7 d（P=0.379）MCP-1水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支架內(nèi)再狹窄組較無(wú)支架內(nèi)再狹窄組術(shù)后6個(gè)月（P=0.005） MCP-1 水平明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

關(guān)于缺血性卒中的主要原因，歐美人群以顱外動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管狹窄為主，而在亞洲人群中30%的缺血性卒中由顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化引起[3]。研究表明支架植入后，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和血小板聚集的共同作用會(huì)釋放出各種由化學(xué)趨化因子和白細(xì)胞介素所介導(dǎo)的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子激活血管中層平滑肌細(xì)胞[4]，使平滑肌細(xì)胞遷移增生，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，最終導(dǎo)致血管內(nèi)膜的增厚和血管的重塑。支架作為外來(lái)物體以及后期支架釋放產(chǎn)生的機(jī)械張力對(duì)血管壁持續(xù)性的損傷必將引起機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答[5]。結(jié)合病變血管狹窄程度，殘余狹窄率以及斑塊性質(zhì)等因素，在手術(shù)過(guò)程中選擇性地進(jìn)行球囊擴(kuò)張或者使用保護(hù)傘等操作，均會(huì)不同程度的使斑塊破裂，使血管壁處于一個(gè)持續(xù)受壓的狀態(tài)，細(xì)胞-配體間的黏附反應(yīng)被啟動(dòng)，從而激發(fā)一系列的局部炎癥反應(yīng)。

MCP-1是一種分泌性蛋白質(zhì)，調(diào)控成纖維細(xì)胞，參與血管再生等過(guò)程，在 AS 中具有促炎作用，并通過(guò)誘導(dǎo)MMP家族的表達(dá)，參與斑塊破裂的過(guò)程[6]。該研究中，支架治療組患者外周血中術(shù)前MCP-1水平分布與對(duì)照組接近，在術(shù)后7 d、術(shù)后6個(gè)月濃度高于術(shù)前和對(duì)照組同期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們考慮MCP-1可能參與了支架植入術(shù)后動(dòng)脈的亞急性和慢性炎癥、結(jié)構(gòu)重建和纖維化等過(guò)程。機(jī)理主要包括以下 3 個(gè)方面：①誘導(dǎo)多種前炎癥因子的釋放，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞在支架損傷內(nèi)皮局部浸潤(rùn)，在清除病原體的同時(shí)也引起組織損傷；②參與中性粒細(xì)胞的增殖和趨化過(guò)程，同時(shí)募集單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞至炎癥反應(yīng)處；③同TNF-α、IL-1β和 IFN-γ等其他炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生相互協(xié)同效應(yīng)，加強(qiáng)和放大炎癥反應(yīng)。我們的研究顯示外周血中 MCP-1細(xì)胞水平在支架植入術(shù)后6個(gè)月較支架植入急性期術(shù)后7 d降低，這可能是因?yàn)槟X動(dòng)脈支架術(shù)后6個(gè)月時(shí)以自然殺傷細(xì)胞、輔助性T 細(xì)胞和抗原提呈現(xiàn)細(xì)胞的損害為主[7]，炎癥反應(yīng)減輕，體內(nèi)免疫系統(tǒng)受到一定程度抑制[8]。

支架內(nèi)再狹窄（In-stent restenosis， ISR）是支架術(shù)后卒中復(fù)發(fā)的重要原因也是評(píng)價(jià)支架成形術(shù)遠(yuǎn)期效果的重要指標(biāo)[9]。其病理機(jī)制為內(nèi)膜增生、血栓形成、負(fù)性重構(gòu)[10]以及炎性遞質(zhì)和抗炎遞質(zhì)間的失衡。我們的結(jié)果顯示，支架內(nèi)再狹窄組較無(wú)支架內(nèi)再狹窄組術(shù)后6個(gè)月 MCP-1水平明顯增高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MCP-1參與支架再狹窄過(guò)程的分子和細(xì)胞機(jī)制可能存在以下環(huán)節(jié)：支架置入可引發(fā)內(nèi)皮剝脫、斑塊破裂，表達(dá)P-選擇素等粘附分子，通過(guò)巨噬細(xì)胞表面抗原1等整聯(lián)蛋白家族的作用?？墒寡芷交〖?xì)胞向更具分泌性和增殖性的表型轉(zhuǎn)化，并向內(nèi)膜遷移，動(dòng)脈就進(jìn)入了重構(gòu)階段，包括胞外基質(zhì)蛋白降解和重新合成，加速管腔狹窄[11]。

該研究還存在隨訪時(shí)間較短、患者更多的臨床預(yù)后信息不完善、沒(méi)有對(duì)支架植入處局部血管壁組織進(jìn)行分析研究等不足之處，今后將進(jìn)一步進(jìn)行追蹤研究。綜上，該組研究提示MCP-1參與了腦動(dòng)脈支架成形術(shù)后各個(gè)時(shí)期的炎癥反應(yīng)，其在支架術(shù)后持續(xù)高濃度的表達(dá)導(dǎo)致了再狹窄事件增加。從而為今后腦血管支架植入后的早期干預(yù)措施提供新的思路，將對(duì)于預(yù)防和治療支架內(nèi)再狹窄具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

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[10] Turk AS， Levy EI， Albuquerque FC ，et al.Influence of patient age and stenosis location on wingspan in·stent restenosis[J].AJNR AmJ Neuroradiol，2008 ，29：23-27.

[11] Malek AM， Gibbons GH， Dzau VJ， et al. Fluid shear stress differentially modulates expression of genes encoding basic fibroblast growth factor and Platelet derived growth factor B chain in vascular endothelium[J].The Journal of clinical investigation，1993，92：2013-2021.

（收稿日期：2014-08-02）

MCP-1是一種分泌性蛋白質(zhì)，調(diào)控成纖維細(xì)胞，參與血管再生等過(guò)程，在 AS 中具有促炎作用，并通過(guò)誘導(dǎo)MMP家族的表達(dá)，參與斑塊破裂的過(guò)程[6]。該研究中，支架治療組患者外周血中術(shù)前MCP-1水平分布與對(duì)照組接近，在術(shù)后7 d、術(shù)后6個(gè)月濃度高于術(shù)前和對(duì)照組同期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們考慮MCP-1可能參與了支架植入術(shù)后動(dòng)脈的亞急性和慢性炎癥、結(jié)構(gòu)重建和纖維化等過(guò)程。機(jī)理主要包括以下 3 個(gè)方面：①誘導(dǎo)多種前炎癥因子的釋放，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞在支架損傷內(nèi)皮局部浸潤(rùn)，在清除病原體的同時(shí)也引起組織損傷；②參與中性粒細(xì)胞的增殖和趨化過(guò)程，同時(shí)募集單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞至炎癥反應(yīng)處；③同TNF-α、IL-1β和 IFN-γ等其他炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生相互協(xié)同效應(yīng)，加強(qiáng)和放大炎癥反應(yīng)。我們的研究顯示外周血中 MCP-1細(xì)胞水平在支架植入術(shù)后6個(gè)月較支架植入急性期術(shù)后7 d降低，這可能是因?yàn)槟X動(dòng)脈支架術(shù)后6個(gè)月時(shí)以自然殺傷細(xì)胞、輔助性T 細(xì)胞和抗原提呈現(xiàn)細(xì)胞的損害為主[7]，炎癥反應(yīng)減輕，體內(nèi)免疫系統(tǒng)受到一定程度抑制[8]。

支架內(nèi)再狹窄（In-stent restenosis， ISR）是支架術(shù)后卒中復(fù)發(fā)的重要原因也是評(píng)價(jià)支架成形術(shù)遠(yuǎn)期效果的重要指標(biāo)[9]。其病理機(jī)制為內(nèi)膜增生、血栓形成、負(fù)性重構(gòu)[10]以及炎性遞質(zhì)和抗炎遞質(zhì)間的失衡。我們的結(jié)果顯示，支架內(nèi)再狹窄組較無(wú)支架內(nèi)再狹窄組術(shù)后6個(gè)月 MCP-1水平明顯增高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MCP-1參與支架再狹窄過(guò)程的分子和細(xì)胞機(jī)制可能存在以下環(huán)節(jié)：支架置入可引發(fā)內(nèi)皮剝脫、斑塊破裂，表達(dá)P-選擇素等粘附分子，通過(guò)巨噬細(xì)胞表面抗原1等整聯(lián)蛋白家族的作用?？墒寡芷交〖?xì)胞向更具分泌性和增殖性的表型轉(zhuǎn)化，并向內(nèi)膜遷移，動(dòng)脈就進(jìn)入了重構(gòu)階段，包括胞外基質(zhì)蛋白降解和重新合成，加速管腔狹窄[11]。

該研究還存在隨訪時(shí)間較短、患者更多的臨床預(yù)后信息不完善、沒(méi)有對(duì)支架植入處局部血管壁組織進(jìn)行分析研究等不足之處，今后將進(jìn)一步進(jìn)行追蹤研究。綜上，該組研究提示MCP-1參與了腦動(dòng)脈支架成形術(shù)后各個(gè)時(shí)期的炎癥反應(yīng)，其在支架術(shù)后持續(xù)高濃度的表達(dá)導(dǎo)致了再狹窄事件增加。從而為今后腦血管支架植入后的早期干預(yù)措施提供新的思路，將對(duì)于預(yù)防和治療支架內(nèi)再狹窄具有重要意義。

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[11] Malek AM， Gibbons GH， Dzau VJ， et al. Fluid shear stress differentially modulates expression of genes encoding basic fibroblast growth factor and Platelet derived growth factor B chain in vascular endothelium[J].The Journal of clinical investigation，1993，92：2013-2021.

（收稿日期：2014-08-02）

MCP-1是一種分泌性蛋白質(zhì)，調(diào)控成纖維細(xì)胞，參與血管再生等過(guò)程，在 AS 中具有促炎作用，并通過(guò)誘導(dǎo)MMP家族的表達(dá)，參與斑塊破裂的過(guò)程[6]。該研究中，支架治療組患者外周血中術(shù)前MCP-1水平分布與對(duì)照組接近，在術(shù)后7 d、術(shù)后6個(gè)月濃度高于術(shù)前和對(duì)照組同期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們考慮MCP-1可能參與了支架植入術(shù)后動(dòng)脈的亞急性和慢性炎癥、結(jié)構(gòu)重建和纖維化等過(guò)程。機(jī)理主要包括以下 3 個(gè)方面：①誘導(dǎo)多種前炎癥因子的釋放，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞在支架損傷內(nèi)皮局部浸潤(rùn)，在清除病原體的同時(shí)也引起組織損傷；②參與中性粒細(xì)胞的增殖和趨化過(guò)程，同時(shí)募集單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞至炎癥反應(yīng)處；③同TNF-α、IL-1β和 IFN-γ等其他炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生相互協(xié)同效應(yīng)，加強(qiáng)和放大炎癥反應(yīng)。我們的研究顯示外周血中 MCP-1細(xì)胞水平在支架植入術(shù)后6個(gè)月較支架植入急性期術(shù)后7 d降低，這可能是因?yàn)槟X動(dòng)脈支架術(shù)后6個(gè)月時(shí)以自然殺傷細(xì)胞、輔助性T 細(xì)胞和抗原提呈現(xiàn)細(xì)胞的損害為主[7]，炎癥反應(yīng)減輕，體內(nèi)免疫系統(tǒng)受到一定程度抑制[8]。

支架內(nèi)再狹窄（In-stent restenosis， ISR）是支架術(shù)后卒中復(fù)發(fā)的重要原因也是評(píng)價(jià)支架成形術(shù)遠(yuǎn)期效果的重要指標(biāo)[9]。其病理機(jī)制為內(nèi)膜增生、血栓形成、負(fù)性重構(gòu)[10]以及炎性遞質(zhì)和抗炎遞質(zhì)間的失衡。我們的結(jié)果顯示，支架內(nèi)再狹窄組較無(wú)支架內(nèi)再狹窄組術(shù)后6個(gè)月 MCP-1水平明顯增高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MCP-1參與支架再狹窄過(guò)程的分子和細(xì)胞機(jī)制可能存在以下環(huán)節(jié)：支架置入可引發(fā)內(nèi)皮剝脫、斑塊破裂，表達(dá)P-選擇素等粘附分子，通過(guò)巨噬細(xì)胞表面抗原1等整聯(lián)蛋白家族的作用?？墒寡芷交〖?xì)胞向更具分泌性和增殖性的表型轉(zhuǎn)化，并向內(nèi)膜遷移，動(dòng)脈就進(jìn)入了重構(gòu)階段，包括胞外基質(zhì)蛋白降解和重新合成，加速管腔狹窄[11]。

該研究還存在隨訪時(shí)間較短、患者更多的臨床預(yù)后信息不完善、沒(méi)有對(duì)支架植入處局部血管壁組織進(jìn)行分析研究等不足之處，今后將進(jìn)一步進(jìn)行追蹤研究。綜上，該組研究提示MCP-1參與了腦動(dòng)脈支架成形術(shù)后各個(gè)時(shí)期的炎癥反應(yīng)，其在支架術(shù)后持續(xù)高濃度的表達(dá)導(dǎo)致了再狹窄事件增加。從而為今后腦血管支架植入后的早期干預(yù)措施提供新的思路，將對(duì)于預(yù)防和治療支架內(nèi)再狹窄具有重要意義。

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（收稿日期：2014-08-02）