N－Boc－2，2－二甲基哌嗪研究

廖 戎 常 顏

（西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川成都，610041）

哌嗪及其衍生物是一類(lèi)非常重要的醫(yī)藥中間體［1］，它易形成多個(gè)氫鍵或離子鍵，可以有效調(diào)節(jié)藥物的脂水分配系數(shù)和酸堿平衡常數(shù)，從而使藥物呈現(xiàn)出更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)［2］。哌嗪鹽具有抗膽堿作用，臨床上常用作驅(qū)蛔蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)藥［3］。含N－取代哌嗪的化合物則能顯示出廣泛的生物活性，如抗微生物、抗癌、抗高血壓、鎮(zhèn)靜催眠等［2，4］。所以哌嗪的N－衍生物在制藥行業(yè)應(yīng)用較多［5］。例如，N－噻二唑基哌嗪脲是一類(lèi)脂肪酰胺水解酶抑制劑，含2－吲哚基的芳基哌嗪脲則能顯示出優(yōu)良的降血壓活性等［6］。在化工方面哌嗪類(lèi)衍生物可做農(nóng)藥、表面活性劑、抗氧劑、涂料、硫化促進(jìn)劑等［7～9］。因此對(duì)哌嗪及其衍生物的研究有一定的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，順應(yīng)了時(shí)代潮流［10］。

二碳酸二叔丁酯（Boc）2O俗稱Boc酐，分子式為C10H18O5。在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中，常作為胺、酚、硫醇、酰胺等底物的叔丁氧羰基化試劑，是一種重要的氨基保護(hù)劑。例如用中間體N－甲基乙二胺合成利福平等藥物時(shí)，可以用Boc對(duì)該中間體進(jìn)行單端基保護(hù)［11］。該保護(hù)基團(tuán)在三氟乙酸的作用下可脫去［12］。Boc氨基酸是重要的有機(jī)中間體，廣泛應(yīng)用于藥物合成、手性柱色譜制備、蛋白質(zhì)及多肽合成、化妝品等多種產(chǎn)品的合成中［13，14］。N－Boc－2，2－二甲基哌嗪具有重要的生理活性，在醫(yī)藥、生化和臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。近年來(lái)，N－Boc－2，2－二甲基哌嗪合成研究備受關(guān)注。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

乙二胺，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，宜興阿拉丁化工貿(mào)易有限公司；2－溴異丁酸乙酯，鹽城錦標(biāo)化學(xué)工業(yè)有限公司；二碳酸二叔丁酯，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，上海紫一試劑廠；甲苯，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，上海子欽化工有限公司。磁力攪拌裝置；核磁共振儀，Agilent 400MHz；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，RE－85Z；循環(huán)水式真空泵，SHB－III。

1.2 合成路線

1.3 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

將碳酸鉀（19.3g，0.14mol）、乙二胺（25.2g，0.42mol）、甲苯（75ml）依次加入三口瓶中，另將2－溴異丁酸乙酯（27.3g，0.14mol）與甲苯（37.5ml）混合均勻后在攪拌下滴入三口瓶，油浴鍋升溫至70℃，回流20h。TLC監(jiān)測(cè)至原料與產(chǎn)物點(diǎn)無(wú)明顯比例變化后，趁熱抽濾，濾液在55℃下減壓旋蒸。蒸至固體析出時(shí)取下加入適量甲苯繼續(xù)減壓旋蒸，重復(fù)三次以除去部分過(guò)量的乙二胺。最后一次時(shí)將濾液結(jié)晶。用體積比為1∶1的四氫呋喃水溶液溶解晶體，加入碳酸鉀調(diào)pH值至8，冰浴攪拌降溫至0℃。將（Boc）2O（17.1g，0.078mol）溶于四氫呋喃水溶液并滴入圓底燒瓶中，反應(yīng)8h。將混合液減壓旋蒸后用乙酸乙酯溶解過(guò)濾，收集濾液用少量飽和食鹽水洗滌三次TLC檢測(cè)至反應(yīng)原料點(diǎn)基本消失然后結(jié)晶。晶體烘干后加入三口瓶中，再向瓶中加入硼氫化鈉（4.7g，0.12mol），無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)的四氫呋喃，冰浴攪拌降溫至0℃，緩慢滴入三氟化硼四氫呋喃（17.2g，0.12mol）。TLC監(jiān)控至中間體完全反應(yīng)后向瓶中緩慢滴入2mol/L的鹽酸淬滅硼烷，控制滴速2－3秒一滴防止沖料。滴至pH值為5待三口瓶中不再有氣泡產(chǎn)生后過(guò)濾。合并濾液在40℃下減壓將四氫呋喃蒸餾至旋蒸儀冷凝管上明顯有水蒸氣掛壁后停止旋蒸，將剩余濾液用乙酸乙酯萃取，TLC監(jiān)測(cè)至水相無(wú)明顯產(chǎn)物點(diǎn)，有機(jī)相結(jié)晶烘干得到最終產(chǎn)品?？偖a(chǎn)率為45%。

整個(gè)過(guò)程即乙二胺和2－溴異丁酸乙酯回流關(guān)環(huán)生成中間體2，2－二甲基－3－酮哌嗪，中間體與二碳酸二叔丁酯在碳酸鉀的催化下在1位氮上取代生成N－Boc－2，2－二甲基－3－酮哌嗪，再還原［15］得目標(biāo)產(chǎn)物N－Boc－2，2－二甲基哌嗪。

1.3.1 中間體的純化與檢測(cè)

取1g中間體產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離純化，洗脫劑VEA：VPET＝1∶10得到白色純品。

（1）TLC檢測(cè)只有淡黃色產(chǎn)物點(diǎn)（茚三酮顯色，展開(kāi)劑為VDCM：VMEOH＝5∶1，電爐加熱）。

（2）核磁氫譜（溶劑：CDCl3）見(jiàn)圖1，對(duì)圖中的峰進(jìn)行表征，1H－NMR：δ∶1.36 （s，6H，－C（CH3）2－）；δ∶1.90（s，1H，－NH－CO－）；δ∶3.02－3.06 （t，2H，－CH2－）；δ∶ 3.33－3.34（d，2H，－CH2－）；δ∶7.00（s，1H，－NH－）由以上結(jié)果可知該中間體結(jié)構(gòu)與目標(biāo)中間體相符。

1.3.2 目標(biāo)產(chǎn)品的純化與檢測(cè)

產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離純化，洗脫劑VEA：VPET＝1∶10得到白色產(chǎn)品；

（1）TLC檢測(cè)，電吹風(fēng)加熱時(shí)為藍(lán)紫色產(chǎn)物點(diǎn)，電爐烘烤后為橙黃色。（茚三酮顯色，展開(kāi)劑為VDCM：VMEOH＝10∶1）。

（2）核磁氫譜（溶劑：CDCl3）見(jiàn)圖2，對(duì)圖中的峰進(jìn)行表征，1H－NMR：δ∶ 1.45（s，9H，－Boc）；δ∶1.52（s，6H，－C（CH3）2－）；δ∶3.01（s，2H，－CH2－）；δ∶3.26（s，2H，－CH2－）；δ∶3.65～3.70（t，4H，－CH2－）；δ∶5.80（s，3H，－NH－）由以上結(jié)果可得出該產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與目標(biāo)產(chǎn)物相符。

圖1 2，2－二甲基－3－酮哌嗪核磁譜圖

圖2 N－Boc－2，2－二甲基哌嗪核磁譜圖

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)底物摩爾比對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

從理論上看，底物乙二胺與2－溴異丁酸乙酯摩爾比為1∶1時(shí)正好完全反應(yīng)。實(shí)際上底物反應(yīng)時(shí)除了乙二胺與2－溴異丁酸乙酯關(guān)環(huán)生成中間體外，還可能發(fā)生乙二胺的兩個(gè)胺基分別和2－溴異丁酸乙酯反應(yīng)，或者2－溴異丁酸乙酯的溴和酯基分別和乙二胺反應(yīng)等副反應(yīng)，為了提高產(chǎn)率，在實(shí)驗(yàn)中對(duì)底物配比進(jìn)行了考察，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 底物摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

從表1可以看出當(dāng)乙二胺∶2－溴異丁酸乙酯摩爾比為3∶1時(shí)反應(yīng)能得到較大的收率，如繼續(xù)升高摩爾比對(duì)反應(yīng)影響不大。

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

同樣，乙二胺和2－溴異丁酸乙酯反應(yīng)時(shí)的溫度變化對(duì)底物間是發(fā)生取代、?；蜿P(guān)環(huán)反應(yīng)和反應(yīng)進(jìn)行的速度和程度也有影響。為了得到合適的反應(yīng)條件，實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了考察，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

由表2可以看出當(dāng)溫度上升到60℃之后，反應(yīng)收率變化并不大，綜合考慮反應(yīng)適宜溫度在70℃左右。

2.3 反應(yīng)中的催化劑對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

對(duì)于2，2－二甲基－3－酮哌嗪來(lái)說(shuō)，由于1位是鄰位含有二甲基的胺，4位是內(nèi)酰胺，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)于Boc的取代位置有疑問(wèn)，所以在其他條件都相同的情況下對(duì)催化用堿影響反應(yīng)進(jìn)行了考察，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

碳酸氫鈉催化作用弱所以產(chǎn)率低，而DMAP催化效率高但催化效應(yīng)過(guò)強(qiáng)，所以易生成雙Boc產(chǎn)物。相比較其他兩種催化劑而言碳酸鉀較適合。

3 結(jié)論

采用設(shè)定的路線合成 N－Boc－2，2－二甲基哌嗪是可行的，依據(jù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程最佳合成條件是以乙二胺∶2－溴異丁酸乙酯為3∶1的反應(yīng)物配比，在70℃條件下回流得中間體，中間體和二碳酸二叔丁酯經(jīng)碳酸鉀催化反應(yīng)，最后還原得最終產(chǎn)物。雖然柱層析純化不夠徹底，目標(biāo)產(chǎn)物的核磁結(jié)果不是太盡人意，但結(jié)合TLC顯色特征仍能判定出實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。下一階段，如有足夠的時(shí)間、充足的相關(guān)資料，繼續(xù)堅(jiān)持該實(shí)驗(yàn)，相信會(huì)有更好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

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