HBV與LDH對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者化學(xué)治療效果的影響
——附144例報告

胡利娟 劉相富 胡小山 周旻

臨床研究論著

HBV與LDH對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者化學(xué)治療效果的影響
——附144例報告

胡利娟 劉相富 胡小山 周旻

目的 探討HBV與乳酸脫氫酶（LDH）對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者化學(xué)治療效果的影響。方法以144例初治DLBCL患者為研究對象，其中HBsAg（＋）66例，LDH-H （LDH水平正常為N、高于正常為H）77例。將其分別按血清HBsAg是否（＋）、LDH水平是否正常分為4組：HBsAg（－）／LDH-N組45例，HBsAg（－）／LDH-H組33例，HBsAg（＋）／LDH-N組22例，HBsAg（＋）／LDH-H組44例。所有患者采用CHOP方案治療4～6個療程，分析HBV、LDH對化學(xué)治療總有效率的影響。結(jié)果HBsAg（＋）者化學(xué)治療總有效率為62.1%（41／66）；HBsAg（－）者化學(xué)治療總有效率為82.1%（64／78），HBsAg（－）者總有效率高于HBsAg（＋）者（P＜0.01）。LDH-H者化學(xué)治療總有效率為64.9%（50／77）；LDH-N者化學(xué)治療總有效率為82.1%（55／67），LDH-N者總有效率高于LDH-H者（P＜0.05）。分組結(jié)果顯示：①HBsAg（－）／LDH-N組治療總有效率為84.4%（38／45）；②HBsAg（－）／LDH-H組治療總有效率為78.8%（26／33）；③HBsAg（＋）／LDH-N組治療總有效率為77.3%（17／22）；④HBsAg（＋）／LDH-H組治療總有效率為54.5%（24／44），4組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.01）。4組總有效率的兩兩比較結(jié)果顯示HBsAg（－）／LDH-N組總有效率高于HBsAg（＋）／LDH-H組（P＝0.002），其余各組的兩兩比較結(jié)果尚未有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論感染HBV與高LDH可能對DLBCL的化學(xué)治療效果有負(fù)面影響，兩者可能起協(xié)同作用。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；乙型肝炎病毒；乳酸脫氫酶

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見的類型，占NHL成年患者的30%～40%［1］。作為侵襲性淋巴瘤的代表，DLBCL具有易全身浸潤的特點，因此其主要的治療方式是化學(xué)治療。影響化學(xué)治療效果的因素很多，如淋巴瘤的病理類型、國際預(yù)后指數(shù)（IPI）、腫瘤細(xì)胞染色體易位、病毒感染、Ki-67表達(dá)情況等，而乳酸脫氫酶（LDH）與腫瘤負(fù)荷有關(guān)。我國是乙型病毒性肝炎（乙肝）高發(fā)地區(qū)，有報道顯示淋巴瘤患者尤其是DLBCL患者的HBV感染率明顯高于其他腫瘤［2］。但LDH水平是否與感染HBV的DLBCL患者的療效相關(guān)，筆者尚未見相關(guān)報道。在本研究中，筆者分析了144例DLBCL患者的臨床資料以探討影響DLBCL化學(xué)治療近期療效的因素，例如HBV感染情況、LDH水平等，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

對象與方法

一、研究對象

以2005年1月至2012年12月在我院住院并經(jīng)病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查（免疫組化）確診的144例初治DLBCL患者為研究對象。144例中男99例、女45例，年齡15～81歲、中位年齡48歲，病程1～3個月、中位病程2個月，Ann／Arbor Cotsworlds分期Ⅰ期17例、Ⅱ期40例、Ⅲ期42例、Ⅳ期45例，有B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕）77例、無B癥狀67例。將144例分別按血清HBsAg是否（＋）、LDH水平是否正常（比色法正常參考值225～540 U／L，正常水平為N、高于正常水平為H）分為4組：HBsAg（－）／LDHN，HBsAg（－）／LDH-H，HBsAg（＋）／LDHN，HBsAg（＋）／LDH-H。

二、診斷及分期方法

常規(guī)實驗室檢查包括血常規(guī)、血液生化檢查（包括LDH），乙肝抗原及抗體檢查。淺表淋巴結(jié)采用手術(shù)切取進(jìn)行活組織病理學(xué)檢查（活檢），腹腔淋巴結(jié)采用粗針穿刺或手術(shù)切除活檢。病理學(xué)診斷采用蘇木素-伊紅染色、免疫組化。分期基本檢查包括頭頸部、胸部、腹部CT或全身正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET），骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，并按Ann Arbor分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。

三、治療方法及療效評價

所有患者采用CHOP方案治療4～6個療程，即環(huán)磷酰胺750 mg／m2、靜脈推注、第1日，阿霉素50 mg／m2、靜脈滴注、第1日，長春新堿1.4 mg／m2（最大劑量為2 mg）、靜脈推注、第1日，潑尼松100 mg／d、口服、第1～5日。療效評價采用WHO標(biāo)準(zhǔn)，即完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)、死亡。其中完全緩解與部分緩解統(tǒng)計為總有效，疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)與死亡統(tǒng)計為無效。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

分別計算各組患者化學(xué)治療的的總有效率。采用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)，分類資料分析用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。4組率之間兩兩比較，對檢驗水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，每次檢驗所用的檢驗水準(zhǔn)α′＝α／比較次數(shù)＝0.05／6＝0.0083，即4個樣本率之間兩兩比較，P＜0.0083時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、HBV對DLBCL化學(xué)治療效果的影響

144例DLBCL中，HBsAg（＋）66例，化學(xué)治療總有效率為62.1%（41／66）；HBsAg（－）78例，化學(xué)治療總有效率為82.1%（64／78），HBsAg（－）者總有效率高于HBsAg（＋）者，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝7.191，P＜0.01）。

二、LDH對DLBCL化學(xué)治療效果的影響

144例DLBCL中，LDH-H 77例，化學(xué)治療總有效率為64.9%（50／77）；LDH-N 67例，化學(xué)治療總有效率為82.1%（55／67），LDH-N者總有效率高于LDH-H者，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝6.116，P＜0.05）。

三、HBV與LDH對DLBCL化學(xué)治療療效的影響

分組結(jié)果顯示：①HBsAg（－）／LDH-N組45例，化學(xué)治療總有效率為84.4%（38／45）；②HB-sAg（－）／LDH-H組33例，化學(xué)治療總有效率為78.8%（26／33）；③HBsAg（＋）／LDH-N組22例，化學(xué)治療總有效率為77.3%（17／22）；④HB-sAg（＋）／LDH-H組44例，化學(xué)治療總有效率為54.5%（24／44），4組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2＝11.335，P＝0.01。

4組總有效率的兩兩比較結(jié)果顯示：①HBsAg（－）／LDH-N組與HBsAg（－）／LDH-H組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.414，P＝0.520）；②HBsAg（－）／LDH-N組與HBsAg（＋）／LDH-N組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.5169，P＝0.472）；③HBsAg（－）／LDH-N組總有效率高于HBsAg（＋）／LDH-H組（χ2＝9.411，P＝0.002）；④HBsAg（－）／LDH-H組與HBsAg（＋）／LDH-N組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.018，P＝0.8940）；⑤HBsAg（－）／LDH-H組與HBsAg（＋）／LDH-H組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.8672，P＝0.027）；⑥HBsAg（＋）／LDHN組與HBsAg（＋）／LDH-H組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3.220，P＝0.073）。見表1。

表1 HBV／LDH對DLBCL化學(xué)治療效果的影響

討 論

DLBCL是最常見的NHL，與其他類型的NHL一樣，DLBCL的治療模式仍是以全身化學(xué)治療為主的綜合治療［1，3］。由于其高度侵襲性、易于全身播散的特征，DLBCL主要的治療是內(nèi)科治療，包括化學(xué)治療和靶向治療，以及受累野的放射治療。其中，一線化學(xué)治療方案為R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）［4］。

DLBCL的初始治愈率高，但容易復(fù)發(fā)，影響其近期療效和預(yù)后的因素有很多，包括性別、年齡、初診分期、B癥狀、LDH水平、是否使用利妥昔單抗治療等［5-6］。此外，不可忽視的一項重要預(yù)后因素是IPI和年齡調(diào)整型IPI（aaIPI，患者年齡≤60歲）。自1993年首次被提出后，IPI始終是預(yù)示DLBCL患者治療結(jié)果的主要臨床工具。IPI包括：年齡超過60歲，分期Ⅲ～Ⅳ期，結(jié)外累及部位的數(shù)目超過1，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分大于或等于2，LDH水平超過正常上限。根據(jù)IPI評分可將DLBCL分為低危、低中危、高中危、高危［7］。其中有研究證實LDH值的高低亦影響DLBCL患者的療效和預(yù)后［8］。

除此以外，國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)DLBCL患者常伴有HBV感染，而肝功能損傷對于DLBCL的治療效果有直接影響。近年來國內(nèi)外研究表明，HBV不但是一種親肝細(xì)胞病毒，而且具有親淋巴細(xì)胞的特點，淋巴瘤患者中HBV感染率明顯高于普通人與其他腫瘤患者，尤其是來源于B細(xì)胞的淋巴瘤患者。并且已有報道證實HBsAg（＋）的DLBCL患者經(jīng)化學(xué)治療后易出現(xiàn)3～4級肝功能損害［9］。NHL患者接受利妥昔單抗和（或）化學(xué)治療后HBV再激活的情況已日益受到重視。已有研究顯示，1例NHL患者化學(xué)治療前HBsAg（－）、抗-HBc（＋）、HBV DNA（－）、肝功能正常，經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合化學(xué)治療后其HBsAg轉(zhuǎn)為（＋）、HBV再激活，最終因急性肝衰竭死亡［10］。另有學(xué)者報道了DLBCL患者在治療前HBV DNA含量高，過早停用抗病毒藥物拉米夫定對于其化學(xué)治療效果有影響［11］。有學(xué)者指出，及時評價HBV疫苗接種能否降低NHL的發(fā)病風(fēng)險顯得十分重要［2］。以上均提示需要重視HBV感染對于NHL患者化學(xué)治療效果的影響。

由上可見，LDH水平和HBV感染情況對于DLBCL的治療以及預(yù)后均有重要影響。然而，對于伴有HBV感染的患者，其LDH水平是否會對其近期療效有影響，筆者見尚未有相關(guān)報道，我們的研究結(jié)果顯示，HBsAg（＋）患者以及LDH高于正常水平的患者的化學(xué)治療效果較差，另外當(dāng)我們聯(lián)合兩者進(jìn)行綜合分析時發(fā)現(xiàn)，HBsAg（－）／LDH-N組化學(xué)治療總有效率顯著高于HBsAg（＋）／LDH-H組，而HBsAg（－）／LDH-N組與HBsAg（－）／LDH-H組、HBsAg（－）／LDH-N組與HBsAg（＋）／LDH-N組、HBsAg（－）／LDH-H組與HBsAg（＋）／LDH-N組、HBsAg（－）／LDH-H組與HBsAg（＋）／LDH-H組間的化學(xué)治療總有效率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，我們分析，HBV和LDH可以影響化學(xué)治療有效率，其中之一因素可以影響另外一種因素的作用，考慮兩者可能具有協(xié)同作用。因此我們初步認(rèn)為，當(dāng)患者初診時感染HBV并同時伴有LDH水平升高，使用一線化學(xué)治療方案CHOP化學(xué)治療時，其化學(xué)治療有效率可能較低。

綜上所述，HBV與LDH可能對DLBCL的化學(xué)治療效果有影響，兩者可能起協(xié)同作用。但考慮到影響化學(xué)治療效果的因素有多種，包括患者的HBV拷貝數(shù)、是否進(jìn)行規(guī)范抗病毒治療、肝功能情況、是否有B癥狀、是否存在某些預(yù)后不良的基因、功能狀態(tài)評分等，所以需要行多因素的綜合分析，以進(jìn)一步評價HBV與LDH對使用一線化學(xué)治療方案CHOP的DLBCL患者的化學(xué)治療效果的影響，以指導(dǎo)我們選擇更好的化學(xué)治療方案，提高初治DLBCL患者的療效以及延長其總的生存時間。

［1］Lenz G.Insights into the molecular pathogenesis of activated b-cell-like diffuse large b-cell lymphoma and its therapeutic implications.Cancers，2015，7（2）：811-822.

［2］Meng Y，He S，Liu Q，Xu D，Zhang T，Chen Z.High prevalence of hepatitis b virus infection in primary central nervous system lymphoma.Int J Clin Exp Med，2015，8（6）：9937-9942.

［3］林志歡，李星，董敏，林曲.原發(fā)前列腺非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤二例.新醫(yī)學(xué)，2015，46（5）：337-340.

［4］Carbone A，Gloghini A，Kwong YL，Younes A.Diffuse large b cell lymphoma：using pathologic and molecular biomarkers to define subgroups for novel therapy.Ann Hematol，2014，93（8）：1263-1277.

［5］王聰，袁長吉，何華，白鷗.不同原發(fā)部位彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床病理特點及預(yù)后比較.白血病·淋巴瘤，2014，23（4）：208-212.

［6］Muller C，Murawski N，Wiesen MH，Held G，Poeschel V，Zeynalova S，Wenger M，Nickenig C，Peter N，Lengfelder E，Metzner B，Rixecker T，Zwick C，Pfreundschuh M，Reiser M.The role of sex and weight on rituximab clearance and serum elimination half-life in elderly patients with dlbcl.Blood，2012，119（14）：3276-3284.

［7］Ziepert M，Hasenclever D，Kuhnt E，Glass B，Schmitz N，Pfreundschuh M，Loeffler M.Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive cd20＋B-cell lymphoma in the rituximab era.J Clin Oncol，2010，28（14）：2373-2380.

［8］Zhou Z，Sehn LH，Rademaker AW，Gordon LI，Lacasce AS，Crosby-Thompson A，Vanderplas A，Zelenetz AD，Abel GA，Rodriguez MA，Nademanee A，Kaminski MS，Czuczman MS，Millenson M，Niland J，Gascoyne RD，Connors JM，F(xiàn)riedberg JW，Winter JN. An enhanced international prognostic index（nccn-ipi）for patients with diffuse large b-cell lymphoma treated in the rituximab era.Blood，2014，123（6）：837-842.

［9］黃燕華，楊晨，石遠(yuǎn)凱，楊建良，張長弓，秦燕，劉鵬，董梅，周生余，何小慧.感染HBV的彌漫犬B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床特征與預(yù)后分析.癌癥進(jìn)展，2012，10（3）：289-295.

［10］施伎蟬，蔣賢高.化學(xué)治療致HBsAg陰性、抗-HBc陽性者乙型肝炎病毒再激活一例報告.新醫(yī)學(xué)，2012，43（2）：121-122.

［11］魏麗，董敏，林曲，李星，溫景蕓，馬小琨，陳展洪，阮丹云，吳祥元.拉米夫定預(yù)防非霍奇金淋巴瘤免疫化學(xué)治療后HBV感染再激活失敗5例分析.新醫(yī)學(xué)，2012，43（1）：33-35.

Effect of HBV／LDH on clinical efficacy of chemotherapy in treatment of diffuse large B cell lymphoma：report of 144 cases

Hu Lijuan，Liu Xiangfu，Hu Xiaoshan，Zhou Min.Cancer Center of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China

Objective To evaluate the effect of hepatitis B virus（HBV）and lactate dehydrogenase （LDH）upon the clinical efficacy of chemotherapy in the treatment of diffuse large B cell lymphoma（DLBCL）.MethodsIn total，144 patients with DLBCL who were treated for the first time were recruited in this study. Among them，66 cases were found to be HBsAg（＋）and 77 with high level of LDH（LDH-H）.According to HBsAg status（positive／negative）and LDH level（high／normal），all participants were divided into the HBsAg（－）／LDH-N（n＝45），HBsAg（－）／LDH-H（n＝33），HBsAg（＋）／LDH-N（n＝22）and HBsAg（＋）／LDH-H groups（n＝44）.All patients received 4-6 cycles of CHOP regime.The effect of HBV and LDH upon the overall efficacy of chemotherapy was assessed.ResultsThe overall efficacious rate of chemotherapy in DLBCL patients with HBsAg（＋）was 62.1%（41／66），significantly lower compared with 82.1% （64／78）of those with HBsAg（－）.The overall efficacious rate of chemotherapy in DLBCL patients with LDH-H was 64.9%（50／77），considerably lower than 82.1%（55／67）of their counterparts with LDH-N（P ＜0.05）.Group comparison revealed that overall efficacious rate of chemotherapy in the HBsAg（－）／LDHN group was 84.4%（38／45），78.8%（26／33）in the HBsAg（－）／LDH-H group，77.3%（17／22）in the HBsAg（＋）／LDH-N group and 54.5%（24／44）in the HBsAg（＋）／LDH-H group with statisticalsignificance among four groups（P＝0.01）.Paired comparison indicated that overall efficacious rate in the HBsAg（－）／LDH-N group was significantly higher than that in the HBsAg（＋）／LDH-H group（P＝0.002）.No statistical significance was noted among the other groups.ConclusionInfection of HBV and high level of LDH probably exert a negative and synergetic effect upon the clinical efficacy of chemotherapy in treating DLBCL.

Diffuse large B cell lymphoma；Hepatitis B virus；Lactate dehydrogenase

2015-07-09）

（本文編輯：洪悅民）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.005

國家自然科學(xué)基金青年項目（81302037）；廣州醫(yī)科大學(xué)博士啟動基金（2012C65）

510095廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科（胡利娟，胡小山，周旻）；中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院輸血科（劉相富）

，周旻，E-mail：syxzhoumin＠163.com