肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K剪切波速度與銅生化指標(biāo)間的相關(guān)性

張靖 王金萍 王佳佳 李保啟 伍宏兵

臨床研究論著

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K剪切波速度與銅生化指標(biāo)間的相關(guān)性

張靖 王金萍 王佳佳 李保啟 伍宏兵

目的 應(yīng)用超聲聲觸診組織定量（VTQ）技術(shù)測(cè)量肝臟組織的剪切波速度（SWV）評(píng)估肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）患者肝臟的硬度，并將其與實(shí)驗(yàn)室銅生化指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，探討兩者間是否存在一定的相關(guān)性。方法測(cè)量153例HLD患者肝右后葉SWV，并同時(shí)檢測(cè)患者體內(nèi)血清銅離子（Cu2＋）、銅藍(lán)蛋白以及銅氧化酶的含量，應(yīng)用SPSS 18.0軟件對(duì)SWV值與血清Cu2＋、銅藍(lán)蛋白、血清銅氧化酶之間分別進(jìn)行Pearman相關(guān)性分析。結(jié)果肝臟SWV值與血清Cu2＋、銅藍(lán)蛋白兩者無(wú)相關(guān)性，與血清銅氧化酶之間存在負(fù)相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)r為－0.391（P＝0.029）。結(jié)論超聲VTQ技術(shù)具有簡(jiǎn)單易行、重復(fù)性好等特點(diǎn)，有助于臨床評(píng)估HLD患者肝臟的損傷程度，并可在一定程度上無(wú)創(chuàng)評(píng)估HLD患者體內(nèi)銅的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。

超聲診斷；聲觸診組織定量；肝豆?fàn)詈俗冃裕汇~氧化酶

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病。發(fā)病機(jī)制是由于體內(nèi)銅排泄障礙，導(dǎo)致多臟器尤其是肝、腦、腎組織的銅積聚過(guò)多，使相應(yīng)器官產(chǎn)生功能障礙［1-3］。HLD患者機(jī)體內(nèi)蓄積的銅長(zhǎng)期在肝臟內(nèi)大量沉積時(shí)會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、纖維組織增生等一系列病理改變。目前臨床上對(duì)HLD的診斷主要依靠臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，值得一提的是，實(shí)驗(yàn)室檢查血清銅離子（Cu2＋）、銅藍(lán)蛋白以及銅氧化酶可以在一定程度上反映HLD病情的嚴(yán)重程度，但至今尚無(wú)一種明確的方法能夠無(wú)創(chuàng)的反映HLD的肝臟病變情況，且實(shí)驗(yàn)室檢查具有價(jià)格偏貴、有創(chuàng)、重復(fù)性差等缺點(diǎn)，不適合對(duì)HLD患者病情的動(dòng)態(tài)觀察。本文旨在尋求一種檢查方式可以無(wú)創(chuàng)、多次、廉價(jià)的估計(jì)HLD患者肝臟受損情況，課題組將超聲新技術(shù)中的聲觸診組織定量（VTQ）技術(shù)應(yīng)用于HLD患者，測(cè)量肝臟剪切波波速，用于反映肝臟的質(zhì)地情況，并將其與實(shí)驗(yàn)室銅生化指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，以探討VTQ技術(shù)在評(píng)估HLD患者肝臟受損的程度及其受損程度與銅生化指標(biāo)間是否存在相關(guān)性，以判斷VTQ技術(shù)能否應(yīng)用于臨床判斷HLD患者肝臟的受損程度。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2014年5月至2015年5月期間就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心的HLD患者共153例，所有患者的診斷均符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)《HLD的診斷與治療指南》，且所有研究對(duì)象均排除其他肝臟、膽道疾病。其中男87例，女66例，年齡（26.0±3.6）歲。本次研究獲得安徽省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

二、儀器與方法

1.超聲檢查

使用ACUSON S2000彩色超聲儀器（Siemens，Germany），凸陣探頭（4C1），探頭頻率2.0～4.6 MHz，機(jī)械指數(shù)1.0，配備聲脈沖輻射力技術(shù)軟件。受檢者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下常規(guī)超聲掃查肝臟，患者取左斜臥位，右上肢上抬，選擇肝右后葉距肝包膜下約1 cm處放置感興趣區(qū)，啟動(dòng)聲輻射力脈沖成像（ARFI）系統(tǒng)，囑受試者屏住呼吸，對(duì)肝臟右后葉進(jìn)行VTQ技術(shù)檢測(cè)，取值處盡量避開(kāi)肝內(nèi)可見(jiàn)管道結(jié)構(gòu)，重復(fù)以上操作5次取平均值。

2.銅生化的檢測(cè)

銅生化的檢測(cè)包括血清Cu2＋、銅藍(lán)蛋白、和銅氧化酶三個(gè)指標(biāo)：Cu2＋測(cè)定采用原子吸收法，儀器為博暉光譜儀；銅藍(lán)蛋白測(cè)定采用免疫透射比濁法，儀器為西門子特種蛋白儀；銅氧化酶測(cè)定為手工法，并應(yīng)用分光光度計(jì)測(cè)量吸光度值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

153例HLD患者肝臟SWV為（1.85±0.22）m／s，較正常人群肝臟SWV值升高；153例HLD患者血清Cu2＋為（6.71±1.54）μmol／L，銅藍(lán)蛋白為（88.03±13.23）mg／L，銅氧化酶為（0.02 ±0.01）U／L，3組數(shù)據(jù)均低于正常人群血清Cu2＋、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶數(shù)值。

對(duì)研究對(duì)象SWV超聲測(cè)值與實(shí)驗(yàn)室血清Cu2＋、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶三大指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)肝臟SWV值與銅氧化酶值之間存在一定的負(fù)相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)r為－0.391（P＝0.029），但與Cu2＋、銅藍(lán)蛋白兩者無(wú)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)r分別為－0.130（P＝0.430）、－0.252 （P＝0.132）。

討 論

HLD是一種常染色體隱性遺傳性的銅代謝異常疾病，臨床特征以銅在體內(nèi)聚集，導(dǎo)致肝臟和腦豆?fàn)詈俗冃远鸶喂δ墚惓：蜕窠?jīng)系統(tǒng)癥狀［4］。發(fā)病率約為3／10萬(wàn)人，其發(fā)病機(jī)制為：①銅代謝合成障礙：血清銅藍(lán)蛋白減少是HLD的主要原因；②膽管排泄障礙；③腸管內(nèi)銅吸收增高；④溶酶體缺陷；⑤金屬巰蛋白基因或調(diào)節(jié)基因異常等［5］。

目前臨床上對(duì)于HLD患者的診斷，主要依賴于臨床癥狀以及血清學(xué)指標(biāo)。臨床癥狀主要表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀、肝臟功能的損害。血清學(xué)指標(biāo)的診斷，是目前臨床上用于診斷HLD最為常用的檢測(cè)手段，通過(guò)測(cè)量患者體內(nèi)的各項(xiàng)血銅生化指標(biāo)判斷患者體內(nèi)是否有大量的銅蓄積。其主要包括三大檢測(cè)指標(biāo)：Cu2＋、銅藍(lán)蛋白及銅氧化酶。HLD患者的發(fā)病機(jī)制是ATP酶缺失，導(dǎo)致了銅藍(lán)蛋白的合成障礙，銅氧化酶的活力下降，銅離子從肝臟轉(zhuǎn)移至血液中的能力下降，蓄積于肝組織內(nèi)，故Cu2＋含量下降。故而HLD患者檢測(cè)時(shí)Cu2＋、銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶均較正常人群有所下降，且此三項(xiàng)血銅生化指標(biāo)已經(jīng)成為臨床上診斷HLD患者的重要指標(biāo)之一。然而實(shí)驗(yàn)室檢查的有創(chuàng)性及檢查費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)使其不能用于患者病情的動(dòng)態(tài)評(píng)估，換而言之，患者住院期間反復(fù)抽血觀察Cu2＋、銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶三個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的可行性差。故而本文旨在尋找一種無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)、重復(fù)性好的檢查技術(shù)用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HLD患者的臟器的受損程度。

HLD患者機(jī)體內(nèi)過(guò)量的銅最先蓄積在肝臟組織內(nèi)部，機(jī)體內(nèi)蓄積的銅在肝臟大量沉積，可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、纖維組織增生而產(chǎn)生肝硬化，臨床上稱之為HLD肝?。?-9］。最近幾年興起的超聲VTQ技術(shù)是一種評(píng)估肝臟質(zhì)地的無(wú)創(chuàng)性檢查技術(shù)，該技術(shù)可以通過(guò)檢測(cè)肝臟的剪切波速度，反映肝臟組織的受損程度［10］。課題組將該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于HLD患者的肝臟質(zhì)地的評(píng)估，并將測(cè)量所得的剪切波速度與三項(xiàng)血銅生化指標(biāo)做對(duì)比，探討兩者間是否存在相關(guān)性以判斷VTQ技術(shù)能否應(yīng)用于臨床判斷HLD患者肝臟的受損程度［11］。

臨床上超聲彈性成像技術(shù)主要包括實(shí)時(shí)組織彈性成像、瞬時(shí)彈性成像及聲波沖輻射力成像三大類型。我們課題組采用的聲波沖輻射力成像技術(shù)是一種可以定量評(píng)價(jià)肝臟組織彈性的全新技術(shù)，基于該技術(shù)基礎(chǔ)的VTQ技術(shù)是建立在常規(guī)超聲診斷基礎(chǔ)上的非侵襲性、快速、簡(jiǎn)單、客觀的測(cè)量組織硬度的一項(xiàng)新技術(shù)。通過(guò)測(cè)量SWV值大小來(lái)反應(yīng)肝臟組織的軟硬度，SWV值越高表明組織質(zhì)地越硬。換而言之，當(dāng)HLD患者肝臟發(fā)生病變時(shí)，其質(zhì)地變硬，此時(shí)相應(yīng)的SWV值會(huì)較正常人群有所升高。前期，課題組王金萍等［11］已經(jīng)應(yīng)用VTQ技術(shù)評(píng)價(jià)HLD患者肝臟的受損程度，并得出不同聲像圖類型的HLD患者其VTQ值兩兩比較并不完全一致，且隨著二維聲像圖所表現(xiàn)出的肝臟受損程度的加重，其VTQ值也會(huì)隨之升高，但在前期的研究中，尚未能將HLD患者的VTQ值與血銅生化指標(biāo)進(jìn)行比較。

本研究結(jié)果證實(shí)SWV值與銅氧化酶之間存在負(fù)相關(guān)，即銅氧化酶值下降的同時(shí)SWV值上升。有文獻(xiàn)指出銅氧化酶代表了銅藍(lán)蛋白的活性，其較之銅藍(lán)蛋白含量更能敏感、精確的反映機(jī)體內(nèi)Cu2＋的代謝活力狀態(tài)，此研究結(jié)果提示可以通過(guò)超聲無(wú)創(chuàng)的VTQ技術(shù)測(cè)量SWV可以間接的反映HLD患者機(jī)體銅代謝的能力［12］。

盡管目前臨床上診斷HLD的金標(biāo)準(zhǔn)是肝臟組織學(xué)穿刺測(cè)量肝組織內(nèi)的銅含量，但由于其為有創(chuàng)性檢查，且HLD患者多伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，難以很好的配合穿刺過(guò)程，所以在臨床上應(yīng)用極少?，F(xiàn)在多采用檢測(cè)HLD患者的血銅生化指標(biāo)來(lái)反映患者的銅代謝能力及肝臟受損的程度，我們的研究提示SWV值與銅氧化酶之間存在負(fù)相關(guān)，即應(yīng)用超聲無(wú)創(chuàng)VTQ技術(shù)，可間接反應(yīng)HLD患者的銅的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，在HLD的診斷和病情判斷中有著較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Correlation between liver shear wave velocity and biochemical indices of copper in patients with hepatolenticular degeneration

Zhang Jing，Wang Jinping，Wang Jiajia，Li Baoqi，Wu Hongbin.Department of UItrasonic Diagnosis，the First Affiliated Hospital of Anhui University of TCM，Hefei 230031，China

Objective To investigate the correlation between liver shear wave velocity（SWV）and biochemical indices of copper by employing virtual touch tissue quantification（VTQ）to measure SWV and assess liver stiffness in the patients diagnosed with hepatolenticular degeneration（HLD）.MethodsThe SWV in the right posterior lobe of liver and serum copper ion（Cu2＋），ceruloplasmin and copper oxidase were measured in the 153 patients with HLD.The correlation between SWV and Cu2＋，ceruloplasmin and copper oxidase was evaluated by Pearson's correlation analysis using SPSS 18.0 statistical software.ResultsLiver SWV was not correlated with Cu2＋or ceruloplasmin，whereas negatively correlated with copper oxidase（r＝－0.391，P ＝0.029）.Conclusions The VTQ technique is simple and reproducible，contributes to the assessment of HLD severity and evaluates the capability of transferring copper noninvasively.

Ultrasonography；Virtual touch tissue quantification；Hepatolenticular degeneration；Copper oxidase

2015-08-06）

（本文編輯：楊江瑜）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.013

230031合肥，安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部（張靖）；230031合肥，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科（張靖，王金萍，王佳佳，李保啟，伍宏兵）

王金萍，E-mail：hf＿wjp＠163.com