雌二醇屈螺酮片對絕經(jīng)期女性骨密度和骨代謝影響64例臨床觀察

呼 倫，王藹明，宋志琴，趙 勇，李 敏，孫 影，閆 玲，李秀琴

雌二醇屈螺酮片對絕經(jīng)期女性骨密度和骨代謝影響64例臨床觀察

呼 倫，王藹明，宋志琴，趙 勇，李 敏，孫 影，閆 玲，李秀琴

目的探討激素補充治療藥物雌二醇屈螺酮片對絕經(jīng)期女性骨密度和骨代謝的影響。方法選取2012年3月—2013年6月在海軍總醫(yī)院就診并采用雌二醇屈螺酮片治療絕經(jīng)期癥狀的45～60(52.5± 3.4)歲女性，并于治療3個月及6個月時進(jìn)行隨訪，對治療前后患者的骨密度和骨代謝指標(biāo)進(jìn)行觀察。結(jié)果共64例入組并完成隨訪。治療后患者絕經(jīng)癥狀較治療前明顯緩解。治療6個月后腰椎及髖部大粗隆的骨密度較治療前明顯升高[治療6個月時分別為(1.025 0±0.019 1)g/cm2、(0.484 7±0.138 0)g/cm2，治療前分別為(1.016 7±0.104 6)g/cm2、(0.455 5±0.089 9)g/cm2]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后骨代謝標(biāo)志物骨堿性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶較治療前明顯下降[治療前分別為(65.82±14.75)U/L和(6.15± 3.02)U/L，治療3個月時分別為(61.14±12.38)U/L和(5.99±2.98)U/L，治療6個月時分別為(58.77± 11.35)U/L和(4.90±2.90)U/L]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論雌二醇屈螺酮片能有效緩解絕經(jīng)后女性的骨密度和骨代謝指標(biāo)，有助于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防。

雌二醇屈螺酮片；激素補充治療；骨密度；骨代謝

絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平的下降會導(dǎo)致一系列健康相關(guān)問題的出現(xiàn)，短期癥狀包括潮熱、盜汗、心悸、情緒不穩(wěn)、失眠；而長期的雌激素缺乏，則有可能增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)、心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。PMOP是由絕經(jīng)后雌激素缺乏引起的，以進(jìn)行性骨吸收、骨量減少、骨小梁退行性變、骨質(zhì)疏松、骨強(qiáng)度降低、骨脆性增加和易發(fā)生骨折為臨床特征的全身骨骼性疾病，分為原發(fā)性、Ⅰ型和高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，發(fā)病高峰年齡為50～70歲[1]。國際絕經(jīng)協(xié)會的最新指南明確指出激素補充治療(hormone replacement therapy，HRT)是緩解絕經(jīng)癥狀最有效的治療方法，特別是60歲以下或者絕經(jīng)10年之內(nèi)的女性，可以從中獲得更大的收益[2]。雌二醇屈螺酮片(estradiol and drospirenone tablets，E2/DRSP)已被證實可有效緩解絕經(jīng)癥狀[3-4]。作者將探討低劑量雌孕激素連續(xù)聯(lián)合E2/DRSP用于激素補充治療時，對絕經(jīng)期女性骨密度(bone mineral density，BMD)和骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象2012年3月—2013年6月到海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科門診就診并采用E2/DRSP治療絕經(jīng)期癥狀的患者，共64例入組并完成隨訪，年齡(52.50± 3.4)歲。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)入選者年齡在45～60歲且絕經(jīng)至少1年，存在絕經(jīng)期癥狀并且影響生活質(zhì)量[5]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)既往有激素補充治療史。過去3個月內(nèi)或在未來6個月內(nèi)服用影響骨代謝藥物。存在激素補充治療禁忌證[6]:①不明原因生殖道異常出血；②已知或可疑乳腺癌；③已知或可疑性激素依賴性癌前病變或惡性腫瘤；④目前或既往有肝臟腫瘤(良性或惡性)；⑤嚴(yán)重肝臟疾患；⑥未治療的子宮內(nèi)膜增生；⑦急性肝病，或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢復(fù)正常；⑧卟啉病；⑨嚴(yán)重腎功能不全或急性腎衰竭；⑩急性動脈血栓栓塞(如心肌梗死和卒中)；○11活動性深靜脈血栓；○12血栓栓塞疾病，或有發(fā)生這些疾病的病史；○13嚴(yán)重的高甘油三酯血癥；○14妊娠或哺乳期，已知對藥品中的活性成分或賦形劑過敏。

1.2 方法

1.2.1 用藥采用低劑量雌孕激素連續(xù)聯(lián)合復(fù)方制劑E2/DRSP進(jìn)行治療，連續(xù)口服用藥、1/d、每次1片。E2/DRSP(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，每片含雌二醇1.0 mg和屈螺酮2.0 mg(國藥準(zhǔn)字J20100055、2010-03-04)。

1.2.2 隨訪治療3個月及6個月時對患者進(jìn)行隨訪。

1.2.3 療效評價①絕經(jīng)期癥狀:采用Kupperman評分對治療前及治療后進(jìn)行癥狀評估[5]。②骨密度指標(biāo):治療前和治療6個月時，使用雙能X線骨密度儀測量患者腰椎及髖部BMD進(jìn)行對比分析。腰椎測量L2～L4椎體的平均密度，髖部分別測量股骨頸、Ward’s三角區(qū)以及大粗隆的BMD。③骨代謝指標(biāo):治療前和治療6個月時分別于清晨空腹采集靜脈血，測定用藥前、后骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)的值進(jìn)行對比分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，治療前、后比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 絕經(jīng)期癥狀患者Kupperman評分，治療前為(20.57±6.52)分，治療6個月時為(12.70±4.42)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 BMD用藥6個月時各測量部位BMD均有明顯改善，與用藥前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

表1 64例治療前、后BMD水平(，g/cm2)

表1 64例治療前、后BMD水平(，g/cm2)

注:與治療前比較，?P＜0.05

測量部位 治療前 治療6個月時腰椎(L2～L4) 1.016 7±0.104 6 1.025 0±0.019 1?髖部股骨頸 0.596 8±0.117 4 0.597 4±0.137 1?髖部Ward’s三角區(qū) 0.465 3±0.096 8 0.470 5±0.181 3?髖部大粗隆 0.455 5±0.089 9 0.484 7±0.138 0?

2.3 骨代謝治療3個月及6個月時，骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)BALP及TRAP較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表2)。

表2 64例治療前、后骨代謝指標(biāo)水平(，U/L)

表2 64例治療前、后骨代謝指標(biāo)水平(，U/L)

注:與治療前比較，?P＜0.05

治療時間 BALP TRAP治療前 65.82±14.75 6.15±3.02治療3個月 61.14±12.38? 5.99±2.98?治療6個月 58.77±11.35? 4.90±2.90?

2.4 不良反應(yīng)治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

雌激素缺乏是引起PMOP重要原因。人類骨骼存在雌激素和甲狀腺激素受體。雌激素可降低骨骼對甲狀腺激素的敏感性、增加對降鈣素的敏感性，調(diào)節(jié)羥基脯氨酸代謝，促進(jìn)骨膠原生成、抑制骨吸收，促進(jìn)骨生成。而絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平的降低，導(dǎo)致骨吸收的增加以及骨生成的抑制，加速骨質(zhì)丟失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥以及骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險的增加。腰椎及髖部作為人體重要的承重部位，因此也成為了骨質(zhì)疏松性骨折最常發(fā)生的部位。而這2個部位的骨折會嚴(yán)重限制患者的日?；顒?，大部分患者需要長期臥床，從而導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的發(fā)生，如壓瘡、墜積性肺炎、下肢靜脈血栓等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時也加重了患者家屬以及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

BMD是一個公認(rèn)的用于評估骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的補充終點，通常選擇雙能X線吸收儀來檢測多部位的BMD，來確定HRT對于改善BMD的有效性。已有研究證實，HRT可增加絕經(jīng)后女性的BMD，降低骨折發(fā)生的風(fēng)險[7-8]。2013年國際絕經(jīng)協(xié)會絕經(jīng)激素治療及中年女性健康預(yù)防策略最新建議中明確指出，HRT能有效預(yù)防絕經(jīng)引起的骨轉(zhuǎn)移加速和骨質(zhì)流失[2]。對于具有骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后女性及年齡小于60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)的女性，HRT可以考慮作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的一線方法。關(guān)于E2/ DRSP的臨床研究也顯示，無論是對于健康的絕經(jīng)后女性，還是BMP降低的絕經(jīng)后女性，E2/DRSP均可改善其BMP，有效預(yù)防PMOP[9]。但是目前國內(nèi)外尚缺乏HRT對骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)影響的相關(guān)研究，因此作者設(shè)計了這項臨床觀察性研究，以期從另一角度闡明HRT對絕經(jīng)后女性骨代謝的影響。

本研究進(jìn)行觀察的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物包括BALP和TRAP。BALP是成骨細(xì)胞的表型標(biāo)志物之一，它可直接反映成骨細(xì)胞的活性或功能狀況。當(dāng)骨頭中鈣鹽沉淀不足時，該酶分泌增多。TRAP為最近發(fā)現(xiàn)的骨吸收和破骨細(xì)胞活性的良好標(biāo)志物，當(dāng)骨吸收大于骨生成時，血清TRAP會顯著增高。因此，這2種標(biāo)志物的變化可直接反映出人體內(nèi)骨代謝的狀態(tài)，標(biāo)志物水平的升高說明體內(nèi)骨吸收大于骨生成，骨頭中鈣鹽沉積不足，骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率增高，反之亦然。

本研究結(jié)果顯示，E2/DRSP治療6個月時，患者的絕經(jīng)癥狀均明顯改善。無論是腰椎還是髖部(包括股骨頸、Ward’s三角區(qū)、大粗隆)的BMD都較治療前明顯升高。而E2/DRSP治療后的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物(BALP和TRAP)均較治療前明顯降低，變化在治療3個月時即已出現(xiàn)顯著差異，隨著治療時間的延長，在治療6個月時差異更為顯著。研究結(jié)果中BMD的變化與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化存在一致性，均顯示了E2/DRSP治療后對于骨吸收的抑制作用超過對于骨形成的抑制作用，從而對骨量產(chǎn)生積極作用。同時，在隨訪過程中，作者還發(fā)現(xiàn)E2/ DRSP治療減輕了患者因骨質(zhì)疏松引起的腰背、關(guān)節(jié)疼痛及不適感，進(jìn)一步提高了患者生活質(zhì)量。

E2/DRSP可以非常好地防治和改善絕經(jīng)后女性的骨量丟失和骨代謝異常，緩解或防止PMOP和骨折的發(fā)生。但是值得注意的是，有研究結(jié)果顯示，盡管已經(jīng)證實HRT可對絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松性骨折提供明顯的保護(hù)作用，并且這一保護(hù)作用在HRT開始后不久迅速顯現(xiàn)，但是一旦停用HRT其保護(hù)作用迅速消失[8]。因此，在臨床工作中，需要根據(jù)患者的個體情況，在有適應(yīng)證、沒有禁忌證的情況下，鼓勵患者堅持長期使用HRT，以獲得長期收益。

此外，本研究對骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的觀察，顯示這些血清生物學(xué)指標(biāo)和BMD一樣，可以提示絕經(jīng)后女性體內(nèi)骨代謝情況。對于擔(dān)心放射風(fēng)險而不愿意接受BMP檢查的女性，可以進(jìn)行骨轉(zhuǎn)化生化標(biāo)志物檢查，操作簡單、易于接受，為臨床工作提供了新的選擇。

本研究為前瞻性的單臂治療前、后對照研究，未設(shè)置對照組，且入組樣本量不大，此為本項研究的不足之處。但是本研究觀察了絕經(jīng)后女性HRT對骨代謝指標(biāo)的影響，作為一項探索性研究，觀察到了血清骨代謝指標(biāo)與BMP變化的一致性，為臨床工作提供了新的選擇。

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Estradiol and drospirenone tablets can improve the bone mineral density and bone turnover markers:a prospective，self-controlled study

HU Lun1，WANG Aiming2，SONG Zhiqin2，ZHAO Yong2，LI Min2，SUN Ying2，YAN Ling2，LI Xiuqin2
(1.Department of Obstetrics and Gynecology，Hulun Buir People’s Hospital，Hulunbeir Inner Mongolia 021000，China；2.Department of Obstetrics and Gynecology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

ObjectiveTo investigate the effects of estradiol and drospirenone tablets(E2/ DRSP)on bone mineral density and bone turnover markers.MethodsThis was a prospective，self-controlled cohort study.Postmenopausal women who were treated with E2/DRSP for at least 6 months from March 2012 to June 2013 and at the age of 45—60(52.5±3.4)years were enrolled. Comparisons were made by bone mineral density and bone turnover markers(bone alkaline phosphatase and tartrate-resistant acid phosphatase)between pre-and post-treatment.ResultsA total of 64 women were enrolled.Symptoms of menopausal syndrome alleviated significantly.Bone mineral densities of the lumber spine[(1.016 7±0.104 6)g/cm2vs(1.025 0±0.019 1)g/cm2]and the hip [(0.455 5±0.089 9)g/cm2vs(0.484 7±0.138 0)g/cm2]were significantly improved after 6 months of treatment(P＜0.05).Levels of bone alkaline phosphatase[(65.82±14.75)U/L at baseline vs(61.14±12.38)U/L，(58.77±11.35)U/L at 3rd and 6th month，respectively，P＜0.05]and tartrate-resistant acid phosphatase[(6.15±3.02)U/L at baseline vs(5.99±2.98)U/ L，(4.90±2.90)U/L at 3rd and 6th month，respectively，P＜0.05)]were significantly decreased after treatment of E2/DRSP.ConclusionE2/DRSP can alleviate symptoms of menopausal syndrome effectively，and also has benefits for bone mineral density and bone metabolism.

Estradiol and drospirenone tablets(E2/DRSP)；Hormone replacement therapy；Bone mineral density；Bone metabolism

R681

B

2095-3097(2015)05-0290-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.05.010

2014-06-13 本文編輯:馮 博)

十二五國家科技支撐計劃課題(2012BAI32B05)

021000內(nèi)蒙古呼倫貝爾，呼倫貝爾市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(呼 倫)；100048北京，海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科(王藹明，宋志琴，趙勇，李 敏，孫 影，閆 玲，李秀琴)

王藹明，E-mail:one_army＠sina.com