結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤34例臨床分析

王 翔，陶云霞，張有為，孫三元(徐州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，徐州 221009;通訊作者，E-mail:ss05181@189．cn)

結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(nodular lymphocytepredominantHodgkin lymphoma，NLPHL))是霍奇淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)的一種亞型，約占后者的5%［1］。1994年歐美淋巴瘤分類方案(revised European-American lymphoma classification，REAL)描述了NLPHL的特點，即背景細胞呈結(jié)節(jié)性增生，伴有或不伴有彌漫區(qū)域，腫瘤細胞-L＆H細胞散在分布于結(jié)節(jié)中［2］。NLPHL的臨床病理特點及免疫表型不同于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma，CHL)。為了解 NLPHL的臨床特點、治療現(xiàn)狀及預后因素，對本院1999-01～2010-07初治的34例NLPHL進行回顧性分析與總結(jié)。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

全組男性22 例(64．7%)，女性12 例(35．3%)，男女之比為1．8∶1。發(fā)病年齡4-69歲，中位年齡29歲。按照 Ann Arbor-Cotswolds分期系統(tǒng)，Ⅰ期9例(26．5%)，Ⅱ期15 例(44．1%)，Ⅲ期7 例(20．6%)，Ⅳ期3例(8．8%)。本組患者中，以頸部淋巴結(jié)為首發(fā)癥狀者28例(82．3%)。初診時頸部淋巴結(jié)受侵33例(97．1%)，腹腔或腹膜后淋巴結(jié)受侵9例(26．5%)，脾受侵4例(11．7%)，遠處結(jié)外轉(zhuǎn)移3例(8．8%)，其中肝轉(zhuǎn)移2例，雙肺轉(zhuǎn)移1例，合并B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)10例(29．4%)，大縱隔(胸部X線片腫塊最大橫徑＞最大胸廓內(nèi)徑的1/3)1例(2．9%)。

1．2 實驗室檢查

血常規(guī)中白細胞≥15×109/L者5例(15．2%，5/33)，淋巴細胞比例＜8%或淋巴細胞計數(shù)＜0．6×109/L，外周血淋巴細胞/單核細胞≥2．1者27例(81．8%，27/33);LDH 升高 8 例(23．5%)，血清 β2微球蛋白升高13例(38．2%);ESR≥50 mm/h 4例(16．0%，4/25)。

1．3 治療方法

單純化療6例(17．6%)，單純放療6 例(17．6%)，放化療綜合治療 22例(64．7%)。按 Ann Arbor-Cotswolds分期系統(tǒng)，不同期別患者的治療方法見表1。化療方案中，ABVD樣方案 19例，ABVD與MOPP交替化療方案3例，CHOP樣方案3例，BEACOPP樣方案2例，ABV/COPP方案1例。在接受放療的患者中，16例為受累野照射，9例為次全淋巴結(jié)照射，1例為斗蓬野照射，1例為鋤形野照射，1例為倒Y野照射，放療劑量為25-40 Gy。

表1 不同分期的34例結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)的治療方式 例(%)Table 1 Treatment regime for 34 cases of different stages of NLPHL cases(%)

1．4 療效評價

近期療效評價:采用惡性淋巴瘤的Cheson療效判定標準［3］。完全緩解(complete remission，CR):治療前出現(xiàn)的所有可測量病灶及疾病相關(guān)癥狀消失。部分緩解(partial remission，PR):6個最大淋巴結(jié)的最大垂直徑乘積之和(sum of the products of the greatest diameters，SPD)縮小≥50%，肝脾病灶的SPD縮小≥50%，其他病灶、肝脾無增大，無新發(fā)病灶;疾病復發(fā)或者進展(progression diesease，PD):出現(xiàn)任何徑線＞1．5 cm的新病灶或多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑＞1 cm的單病灶的最大徑增大≥50%。穩(wěn)定(stable disease，SD):未達 CR/PR或PD。遠期療效評價:無進展生存(progression-free survival，PFS):自治療開始至疾病進展、復發(fā)、死亡或末次隨訪的時間。早期復發(fā):達CR/PR患者在治療結(jié)束1年內(nèi)復發(fā)。晚期復發(fā):達CR/PR患者在治療結(jié)束后1年后復發(fā)?？偵?overall survival，OS)定義為治療開始至任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪時間。

1．5 統(tǒng)計學分析

使用SPSS16．0版進行統(tǒng)計學分析，用Kaplan-Meier法計算PFS、OS，用Log-rank法比較各生存曲線間的差異，以Cox比例風險模型進行多因素分析。

2 結(jié)果

2．1 治療效果

治療后 CR 29 例(85．3%)，PR 4 例(11．8%)，PD1例(2．9%)。全組患者的隨訪時間為9-166個月，中位隨訪100個月，無失訪。復發(fā)10例(早期和晚期復發(fā)各5例)，死亡6例。不同分期治療后的緩解及復發(fā)情況見表2。從表2可以看出，復發(fā)和死亡病例多為初診晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者。全組5年和10年的PFS率是73．5%和67．6%，5和10年的OS率均為82．4%。

2．2 進展及復發(fā)情況

1例患者在鋤形野放療時出現(xiàn)發(fā)熱，影像學檢查發(fā)現(xiàn)腹腔、腹膜后及雙腹股溝淋巴結(jié)增大，患者拒絕化療，最終死于淋巴瘤。在復發(fā)的10例患者中，僅2例經(jīng)病理學證實，有3例復發(fā)及治療情況不詳，均在復發(fā)后1年內(nèi)死亡。在7例治療情況可知的患者中，3例為野內(nèi)復發(fā)，2例為野外復發(fā)，均為腹股溝淋巴結(jié)受累;1例為野內(nèi)+野外復發(fā);1例為采用單純化療合并第二原發(fā)癌(肺癌)患者，原受累肝臟病變進展，最后死于第二原發(fā)癌。

2．3 挽救治療

3例采用單純放療，1例死于治療引起的肺炎，1例治療后CR并長期存活，1例CR患者在治療結(jié)束后1．5年再次復發(fā);2例采用化放療，1例治療后CR并長期存活，1例合并第二原發(fā)癌(肺癌)，死于肺癌;1例復發(fā)后未治，隨訪2年后仍存活。

2．4 預后因素

分析了性別、年齡(≥45歲 vs＜45歲)、分期(Ⅰ/Ⅱ期vsⅢ/Ⅳ期)，B 癥狀(有 vs無)、外周血淋巴細胞/單核細胞(≥2．1 vs＜2．1)、LDH(正常 vs升高)、血清β2微球蛋白(正常 vs升高)、血沉(≥50 mm/h vs 50 mm/h)對PFS和OS的影響，單因素分析顯示:分期晚(20．0%vs 87．5%，P ＜0．001)，血清β2微球蛋白升高(46．2%vs 81．0%，P=0．035)是PFS的不良預后因素，分期晚(60．0%vs 91．7%，P=0．027)，血清 β2微球蛋白升高 (61．4%vs 95．2%，P=0．010)，以及外周血淋巴細胞/單核細胞＜2．1(50．0%vs 88．9%，P=0．038)也是 OS 的不良預后因素(見圖1、2)。多因素分析顯示，分期是影響 PFS(P=0．003，RR=6．84，95%CI 2．41-69．8)的獨立預后因素，外周血淋巴細胞/單核細胞是影響OS(P=0．047，RR=12．96，95%CI 1．03-45．59)的獨立預后因素。

3 討論

NLPHL與CHL相比無典型R-S細胞，免疫染色對其診斷極其重要，其腫瘤細胞表面缺少CD15、CD30，常表達 CD20、CD45、CD75α 和 J鏈［4］。在臨床特征方面，NLPHL以男性為主，占75%左右;發(fā)病中位年齡為30-40歲;Ⅰ/Ⅱ期病變多見，占70%-80%;多以頸部起病，縱隔受累少見(＜10%)，脾臟受累占10%-15%，肝臟受累＜10%;B癥狀及大腫塊病變少見(＜10%)。我國淋巴瘤發(fā)病率低于西方發(fā)達國家，臨床特點與國外有一定的差異。國內(nèi)關(guān)于NLPHL的報道較少，為了解我國NLPHL的臨床特點、治療現(xiàn)狀及預后因素，對初治病理診斷明確的34例NLPHL進行回顧性分析與總結(jié)。本組NLPHL的男女發(fā)病率比、臨床分期、疾病侵犯部位等與以往報道一致。但本組資料中合并B癥狀(29．4%)患者較多。兩項比較大的回顧性研究中納入的病例為16歲以上患者［5，6］，而本研究中有 5 位16 歲以下的患者，因此發(fā)病中位年齡較小，僅29歲。

NLPHL多為早期患者，歐美淋巴瘤研究組織的回顧性研究［7-10］證實，對于早期患者受累野放療與大野照射相比，療效相當，毒性更小。對比綜合治療與單純放療的回顧性研究未證實前者優(yōu)于后者［7，9，11］。英國哥倫比亞癌癥研究所的報道顯示綜合治療10年的PFS和OS優(yōu)于單純放療［12］。這種差異可能與納入標準、后續(xù)治療差異及隨訪時間不夠有關(guān)。關(guān)于單純化療的研究報道較少。因此，早期NLPHL哪種治療模式最佳，尚缺乏前瞻性證據(jù)。本研究中，半數(shù)以上的早期患者接受了綜合治療模式，這可能與本組合并B癥狀者較多有關(guān)，10年的PFS和OS為87．5%和91．7%，與以往報道的生存結(jié)果一致。

圖1 影響PFS的單因素分析Figure 1 Univariate analysis for PFS of NLPHL

圖2 影響OS的單因素分析Figure 2 Univariate analysis of OS of NLPHL

德國霍奇金淋巴瘤研究組(German Hodgkin Study Group，GHSG)的結(jié)果顯示［5］，分期晚是無治療失敗、生存和總生存的不良預后因素。本組資料顯示，晚期(Ⅲ/Ⅳ)患者的10年的PFS和OS僅為20%和60%，顯著差于早期患者?；熓峭砥贜LPHL的主要治療手段，目前無標準的一線化療方案。國外學者認為含烷化劑的方案可能優(yōu)于不含烷化劑的方案。應用MOPP樣方案患者的復發(fā)率要低于應用ABVD樣方案的患者［13］。由于晚期NLPHL轉(zhuǎn)化為非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’s lymphoma，NHL)的比例高，且腫瘤細胞表面表達CD20，有學者建議采用6周期的RCHOP方案，尤其是那些合并B癥狀或膈下受累的患者，但不建議利妥昔單抗單用，因為利妥昔單抗單用，雖然CR率較高，但半數(shù)以上患者會復發(fā)［14］。

GHSG 2008年分析了394例NLPHL患者的臨床資料，顯示年齡≥45歲，分期晚，血紅蛋白＜10．5 g/dl是OS的不良預后因素。Fan等［15］根據(jù)顯微鏡下表現(xiàn)將NHPHL分為經(jīng)典型和變異型。GHSG對這種病理分型對預后的影響做了相應的分析，具有以下特征:變異型NLPHL、白蛋白 ＜4 g/dl、男性分別定義為1分、1分、2分，其中低危組(0-1分)、中危組(2分)和高危組(3-4分)，5年的 OS為98．2%，96．3%和 88．3%。最近一項研究顯示，初診時外周血淋巴細胞/單核細胞＜2．1是PFS和OS的不良預后因素［16］。本組資料分析了性別、年齡、分期、B癥狀、淋巴細胞/單核細胞比例、LDH、血清β2微球蛋白、血沉對PFS和OS的影響，結(jié)果顯示血清β2微球蛋白升高(P=0．035)、分期晚(P ＜0．001)是PFS的不良預后因素，血清β2微球蛋白升高(P=0．010)、分期晚(P=0．027)及外周血淋巴細胞/單核細胞＜2．1(P=0．038)是OS的不良預后因素。多因素分析顯示，分期是影響PFS的獨立預后因素，外周血淋巴細胞/單核細胞是影響OS的獨立預后因素。

雖然本研究存在一定的缺陷，首先，未對最初的診斷進行病理復核，因為歐洲淋巴瘤項目工作組曾組織16位病理學專家對426例初診為HLPHL患者的標本進行復核，僅51%最終確診為NLPHL［6］。其次，考慮復發(fā)的10例患者中，僅2例經(jīng)病理學證實，3例復發(fā)及后續(xù)治療情況及死因不詳，此為國內(nèi)關(guān)于HLPHL報道中病例數(shù)最多的一項研究。我們的研究進一步證實NLPHL是一種惰性、預后好、可部分根治的腫瘤。本研究發(fā)現(xiàn)疾病晚期及外周血淋巴細胞/單核細胞＜2．1患者的預后較差。

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