2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者血管鈣化的相關(guān)因素分析

鄭淑君，張 娟，李奇全，于獻(xiàn)澤(太鋼總醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030003;太鋼總醫(yī)院內(nèi)科門診;通訊作者，E-mail:shujun666@6．com)

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DO)是糖尿病在骨骼系統(tǒng)的重要并發(fā)癥之一。隨著世界人口老齡化趨勢，糖尿病發(fā)病率逐年增加，DO的患病率也有明顯增多的趨勢。本研究針對DO人群，測定胸部正位片、頸部血管彩超、踝肱指數(shù)(ABI)評價(jià)動(dòng)脈鈣化情況，同時(shí)測定該人群的骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原C端肽(CTX)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和同型半胱氨酸(Hcy)，評價(jià)骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)基礎(chǔ)治療人群鈣化率是否高于未治療人群，探討這些指標(biāo)與該人群血管鈣化的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 病例選擇

選擇2012-01～2015-01山西醫(yī)科大學(xué)附屬太鋼總醫(yī)院2型糖尿病合并原發(fā)性O(shè)P住院患者96例，男44例，女52例，年齡(66．9 ±9．2)歲;2 型糖尿病無 OP患者100例，男55例，女45例，年齡(65．8 ±7．8)歲。兩組間年齡、性別、體重、病程、糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05，見表1)。

表1 2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者一般情況分析(±s)

表1 2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者一般情況分析(±s)

組別 年齡(歲) 性別(F/M) 病程(年) 糖化血紅蛋白(%)67．1 ±10．7 20/16 9．3 ±2．4 7．5 ±0．8非鈣化組 65．8 ±12．4 32/28 9．0 ±3．0 8．0 ±0．9 P鈣化組0．056 0．061 0．066 0．054

1．2 方法

1．2．1 患者分組 按2型糖尿病有無OP分為兩組:2型糖尿病合并原發(fā)性O(shè)P組與2型糖尿病無OP組。DO患者96例，2型糖尿病診斷均符合1999年WHO的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。判斷OP的標(biāo)準(zhǔn)參照1994年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即受試者骨密度(BMD)降低程度等于和大于同性別、同種族正常成人的BMD峰值2．5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(T≤-2．5)。2型糖尿病無OP患者100例，不包括平時(shí)服用鈣劑人群。DO按是否存在動(dòng)脈鈣化分為兩組:鈣化組40例和非鈣化組56例。DO按是否予骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療分為兩組:治療組46例，該組患者均服用骨化三醇每日0．25 μg，碳酸鈣 D 片每日600 mg(2011年中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南推薦量)，不包括應(yīng)用二磷酸鹽類治療患者，期間每3月監(jiān)測血鈣、血磷1次，如有高鈣血癥需減量或停用，停用后不能入組;非治療組50例。

另外排除有以下疾病的患者:有影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病(性腺、腎上腺、甲狀腺及甲狀旁腺疾病等)，其他代謝性骨病(如骨軟化癥和成骨不良)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病，影響鈣及維生素D吸收及調(diào)節(jié)的消化道和腎臟疾病，合并腫瘤、血液、結(jié)締組織病，長期服用糖皮質(zhì)激素和其他影響骨代謝藥物。有心、腎、肝功能不全者，急性腦血管意外及長期臥床者。

1．2．2 指標(biāo)測定 骨密度測定:采用雙能X線吸收法測骨密度，對腰椎L1-L4和股骨頸進(jìn)行測量，其中精度誤差百分變異系數(shù) LS為0．9%，股骨頸為1．2%。除外繼發(fā)因素明確原發(fā)性O(shè)P患者符合入選要求者入骨質(zhì)疏松組，無OP患者符合入選要求者入非骨質(zhì)疏松組。

血管鈣化判定:通過西門子Vx Plus行胸部正位片;兩組患者通過應(yīng)用西門子2000彩色多普勒系統(tǒng)和9．0 MHz探頭探測頸部動(dòng)脈，鈣化斑塊判斷標(biāo)準(zhǔn):與血管外膜相比強(qiáng)回聲并伴有聲影;通過ES-100V3雙向多普勒血流儀測定ABI，2003年美國糖尿病協(xié)會指出糖尿病患者ABI＞1．3則提示動(dòng)脈鈣化［1］。三種方法反映不同部位:胸主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、足背及脛后動(dòng)脈，有其一支持鈣化即認(rèn)為有血管鈣化。

骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物及hs-CRP，Hcy測定:取患者清晨空腹靜脈血6 ml，置于含2%EDTA-Na2100 μl試管中;3 000 r/min離心10 min;分離血清置于-70℃冰箱保存待檢。采用 cobas 6000(德國羅氏)E601模塊及原裝配套試劑電化學(xué)發(fā)光法全自動(dòng)免疫分析BGP、CTX及維生素D;用鄰甲酚酞絡(luò)合劑直接比色法測定血鈣，血磷;免疫比濁法測定hs-CRP，采用循環(huán)酶法測定Hcy。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2．1 DO患者血管鈣化組和非鈣化組骨質(zhì)疏松程度比較

鈣化組骨密度T值(-3．2±0．6)，非鈣化組骨密度T值(-2．6±0．4)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．043)。

2．2 T2DM合并OP組與非OP組患者血管鈣化率比較

OP組鈣化40例，非鈣化56例;非OP組鈣化28例，非鈣化72例，兩組間血管鈣化率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4．037 6，P=0．044 5)。

2．3 OP治療組和非治療組血管鈣化率比較

OP治療組鈣化40例，非鈣化56例;非治療組鈣化28例，非鈣化72例，兩組間鈣化率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0．278 3，P=0．597 0)。

2．4 DO患者血管鈣化與相關(guān)指標(biāo)分析

OP鈣化組CTX高于非鈣化組，BGP低于非鈣化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．01);血鈣在OP鈣化組高于非鈣化組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，兩組間維生素D和血磷差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);OP鈣化組hs-CRP和Hcy高于非鈣化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．01，見表2)。

表2 2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者血管鈣化與相關(guān)指標(biāo)分析(±s)

表2 2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者血管鈣化與相關(guān)指標(biāo)分析(±s)

CTX(pg/ml)BGP(ng/ml) 鈣(mmol/L) 磷(mmol/L) 維生素D(mmol/L)超敏CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)鈣化組 470．5 ±18．5 15．3 ±2．1 2．16 ±0．9 2．02 ±0．7 4．6 ±0．8 5．32 ±0．5 20．0 ±2．1非鈣化組 350．4 ±13．6 28．2 ±2．5 2．09 ±0．7 2．14 ±0．5 4．7 ±0．9 3．41 ±0．3 16．0 ±2．0 t 36．505 8 27．108 4 0．425 4 1．094 7 0．548 9 23．425 9 9．896 6 P 0．000 1 0．000 1 0．671 5 0．275 7 0．584 4 0．000 1 0．000 1

3 討論

OP是一種以骨量減少、骨的微結(jié)構(gòu)退化、骨強(qiáng)度減低、脆性增加、骨折發(fā)生率增高為特征的系統(tǒng)性骨骼疾病。原發(fā)性O(shè)P是除外繼發(fā)于其他影響骨代謝的疾病后診斷的，不包括T2DM。流行病學(xué)調(diào)查顯示，DO 的發(fā)病率高達(dá) 52．1%［2］。李小鳳等［3］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者會由于各種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致OP的發(fā)生。其可能原因是:T2DM長期高血糖引發(fā)滲透性利尿，使鈣、磷排泄增加而影響骨吸收，同時(shí)胰島素缺乏導(dǎo)致骨基質(zhì)合成、轉(zhuǎn)換等下降;另外，隨著T2DM病程延長，其并發(fā)癥也會對骨吸收產(chǎn)生不良影響。

血管壁上鈣過量沉積稱為血管鈣化。血管鈣化是動(dòng)脈硬化的一種，是動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腎病、衰老、高血壓等多種疾病的病理生理基礎(chǔ)，是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因子。主要表現(xiàn)為血管壁僵硬性增加，順應(yīng)性降低，易導(dǎo)致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，引發(fā)血栓形成、斑塊破裂，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一［4］。本研究通過胸片正位片及進(jìn)行糖尿病并發(fā)癥篩查的頸部血管彩超、下肢多普勒血流儀綜合評價(jià)不同部位鈣化，可提高診斷的敏感性，但與鈣化程度及技術(shù)人員技術(shù)有關(guān)。這三種方法均有價(jià)格低廉、較少放射性暴露優(yōu)點(diǎn)，對于鈣化評價(jià)最可靠的是電子束 CT(EBCT)和多層螺旋CT(MDCT)，但由于價(jià)格昂貴、設(shè)備缺乏、電離的暴露等不適合在臨床中廣泛應(yīng)用。

本研究結(jié)果示:DO患者血管鈣化組較非鈣化組骨質(zhì)疏松程度較重。既往有研究證明:OP與血管鈣化之間存在密切的聯(lián)系，推測血管鈣化與骨代謝異常有共同機(jī)制。本研究證明DO治療組較非治療組鈣化率無增高，因維生素D對代謝的影響是雙向的，生理濃度則提高成骨細(xì)胞活性，病理濃度則提高破骨細(xì)胞活性，維生素D使用不當(dāng)，可能會造成鈣化;適宜的維生素D水平可以抑制血管鈣化［5］。本研究人群患者應(yīng)用補(bǔ)鈣及補(bǔ)充維生素D劑量均為低臨床劑量，故相對血管鈣化高發(fā)的尿毒癥人群的大劑量使用(大劑量沖擊療法基礎(chǔ)起始劑量每次1-2 μg，1周2次)，普通OP治療量的鈣劑及維生素D對血管鈣化無促進(jìn)作用。

本研究表明hs-CRP，Hcy與動(dòng)脈鈣化呈顯著相關(guān)。這與陳觀生等［6］、何朝生等［7］的研究證明得出的冠狀動(dòng)脈鈣化及心腦血管事件與hs-CRP等炎性因子因素密切相關(guān)的結(jié)論相符合，從而進(jìn)一步證明機(jī)體微炎癥狀態(tài)在血管鈣化發(fā)展中的作用［7］。Krivosikov等［8］通過對體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，隨著Hcy表達(dá)的增加，反映破骨細(xì)胞活性的CTX活性亦隨之增強(qiáng)，提示促進(jìn)骨吸收可能是Hcy誘發(fā)OP發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制之一。骨鈣素又稱骨鈣蛋白(BGP)，是反映骨形成的生化指標(biāo)，是成骨細(xì)胞晚期分化的標(biāo)志分子，成骨細(xì)胞產(chǎn)生BGP降低，對軟骨及膠原組織的異常鈣化抑制，故有致骨質(zhì)疏松作用，同時(shí)在血管的管壁細(xì)胞形成鈣結(jié)節(jié)［9］。故本研究證明DO鈣化組較非鈣化組BGP降低、CTX偏高，hs-CRP和Hcy偏高與既往研究一致。

近年血管鈣化的細(xì)胞分子機(jī)制研究結(jié)果表明，血管的管壁細(xì)胞包括管周細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、尤其是血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)在誘導(dǎo)條件下(炎癥因子、轉(zhuǎn)化生長因子、25-羥化膽固醇等)均可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂泻铣珊头置诠δ艿某晒羌?xì)胞樣表型，能合成和分泌多種骨形成蛋白如堿性磷酸酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、骨橋蛋白(OPN)、骨連接素和骨鈣蛋白(BGP)等，在細(xì)胞外基質(zhì)或胞質(zhì)中形成鈣結(jié)節(jié)［10］。故hs-CRP可促進(jìn)血管鈣化。

DO和血管鈣化都是致殘、致死的重要因素，二者互為因果，互相促進(jìn)。骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療不增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)，積極治療骨質(zhì)疏松，臨床中應(yīng)注意糖尿病人群應(yīng)注意OP及血管鈣化的篩查。血清BGP測定降低，CTX升高;hs-CRP，Hcy升高，對該人群血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)評估有指導(dǎo)作用。

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