他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素對(duì)腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的影響

張蓬杰，張志明，杜 鵬，段 斌，陳 瑞，丁 通(陜西省人民醫(yī)院腎移植科，西安 70068;西安市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科;通訊作者，E-mail:3495498@63．com)

腎移植后新發(fā)糖尿病(new-onset diabetes after kidney transplantation NODAT)是指移植前無糖尿病的患者在腎移植后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，并達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖≥7．0 mmol/L或伴有糖尿病癥狀，隨機(jī)血糖≥11．1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)檢查，2 h 血糖≥11．1 mmol/L［1］。腎移植后糖尿病是器官移植的一種嚴(yán)重且常見并發(fā)癥，是一種繼發(fā)性疾病，可增加移植術(shù)后患者心血管疾病的發(fā)病率和致死率［2］，誘發(fā)急、慢性排斥反應(yīng)，進(jìn)而增加慢性移植物功能損害及喪失功能的風(fēng)險(xiǎn)，降低患者的生存率［3，4］。研究發(fā)現(xiàn)腎移植后糖尿病的發(fā)生與多種因素有關(guān)，比如年齡、種族、體質(zhì)量指數(shù)、遺傳背景、腎移植前的血糖水平以及其他器官的功能狀態(tài)等［5，6］，其中主要風(fēng)險(xiǎn)因素仍然是免疫抑制劑的應(yīng)用，尤其是大劑量糖皮質(zhì)激素和鈣神經(jīng)抑制劑的應(yīng)用［7］。目前絕大多數(shù)的報(bào)道認(rèn)為他克莫司比環(huán)孢素A更易引起糖代謝異常，造成這一差別的原因可能由于他克莫司抑制胰島素分泌的程度較環(huán)孢素A大。因此，有學(xué)者建議將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素，既有利于糖代謝異常的控制，又防止了急、慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生［8］。本文回顧性分析我院2008-06～2014-06規(guī)律隨訪的221例以他克莫司為基礎(chǔ)免疫抑制劑方案的腎移植術(shù)后患者，51例診斷NODAT，按治療方案將51例患者分為環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組、他克莫司藥物減量組及口服降糖藥物組并規(guī)律隨訪3年。比較1年內(nèi)3組患者血糖的變化情況和3年內(nèi)腎功改變情況以及人/腎存活率，以評(píng)估環(huán)孢素轉(zhuǎn)換治療人群NODAT的安全性及療效。

1 資料與方法

1．1 一般資料

新發(fā)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn):移植前無糖尿病的患者在移植后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，并達(dá)到世界衛(wèi)生組織關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，即空腹血糖≥7 mmol/L;或存在糖尿病癥狀，且隨機(jī)血糖≥11．1 mmol/L;或口服葡糖糖耐量試驗(yàn)檢查2 h血糖≥11．1 mmol/L;如果沒有明確的高血糖病史卻出現(xiàn)急性糖代謝失調(diào)者，應(yīng)擇日復(fù)查以明確診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn):①首次同種異體腎移植;②移植后口服以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案:他克莫司+嗎替麥考酚酯(MMF)+潑尼松;③移植腎功能正常、穩(wěn)定，血肌酐＜120 μmol/L;④移植后發(fā)生新發(fā)糖尿病，符合診斷標(biāo)準(zhǔn);⑤年齡＞18歲;⑥腎移植時(shí)間超過3個(gè)月，少于1年。

排除標(biāo)準(zhǔn):①患者術(shù)前3月內(nèi)有包括空腹及隨機(jī)血糖、糖耐量異常、糖化血紅蛋白異常在內(nèi)任何一項(xiàng)異常;②移植前有糖尿病史;③腎移植后發(fā)生嚴(yán)重感染;④移植后發(fā)生腎功能延遲恢復(fù);⑤隨訪依從性差。

我院2008-06～2014-06間規(guī)律隨訪的同種異體腎移植術(shù)患者221例(尸體腎移植106例，活體腎移植115例)，均采用標(biāo)準(zhǔn)劑量他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松進(jìn)行免疫抑制治療。按納入標(biāo)準(zhǔn)有51例診斷為NODAT，基本資料包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、丙肝感染、潑尼松劑量、空腹血糖、糖化血紅蛋白、控制血糖方案。供受者的ABO血型相合，移植前群體反應(yīng)性抗體(PRA)和淋巴細(xì)胞毒交叉配型試驗(yàn)(CDC)均＜10%。51例患者按治療方案不同分為三組:環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組(A組)23例、他克莫司減量組(B組)17例及口服降糖藥物組(C組)11例，治療方案符合倫理學(xué)研究要求且患者知情同意。三組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)，具有可比性。

表1 腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同治療方案的三組患者基線資料Table 1 Baseline data of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups

A組行他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素的方案:即停用他克莫司，改成環(huán)孢素，根據(jù)體質(zhì)量不同，起始4-5 mg/kg，環(huán)孢素物濃度檢測在轉(zhuǎn)換后第5天，并維持環(huán)孢素濃度在100-150 ng/ml;B組行標(biāo)準(zhǔn)他克莫司減量20%的方案:即他克莫司藥物濃度維持在5-10 ng/ml;C組患者免疫抑制劑方案不變，根據(jù)對(duì)降糖藥物(雙胍類、磺脲類)的敏感性，行口服降糖藥物治療。三組嗎替麥考酚酯用量及皮質(zhì)激素劑量相同。入組的患者均輔助飲食治療和運(yùn)動(dòng)療法，當(dāng)餐后血糖超過14．0 mmol/L時(shí)，均餐前皮下注射短效胰島素治療。

1．2 觀察項(xiàng)目及指標(biāo)

所有NODAT患者術(shù)前血糖、轉(zhuǎn)換時(shí)血糖及轉(zhuǎn)換后2，4，8，12月時(shí)的血糖血糖狀況(包括空腹血糖、糖化血紅蛋白HbA1c)，胰島素用量，同時(shí)監(jiān)測患者體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、血壓等。觀察3年內(nèi)患者血清肌酐、尿素氮、胱抑素-C、免疫抑制劑用量及濃度范圍、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率、人/腎存活率等直至隨訪終點(diǎn)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13．0對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，各相關(guān)參數(shù)以±s表示。兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較應(yīng)用單因素方差分析，率的比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)及正態(tài)性分布檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)應(yīng)用非參數(shù)U檢驗(yàn)。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床資料

221例以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫方案患者中，有51例診斷為NODAT，發(fā)生率為23%，51例診斷NODAT 的時(shí)間為術(shù)后(8．0±4．2)月。

2．2 不同方法治療后NODAT患者血糖、糖化血紅蛋白變化及胰島素應(yīng)用情況

51例NODAT患者中A組23例、B組17例和C組11例，患者血糖平均為(13．35±1．59)mmol/L，糖化血紅蛋白平均為(7．1±1．3)%，三組間差異無顯著性(P＞0．05)。經(jīng)輔助治療4月后，A、B、C組患者空腹血糖分別平均下降至 (7．45±2．45)mmol/L，(8．05 ± 2．44)mmol/L 和 (9．10 ± 3．89)mmol/L;治療8個(gè)月后，A、B、C三組糖化血紅蛋白分別平均下降至(6．1 ±1．3)%，(6．5 ±2．1)% 和(7．0±2．4)%。12月后，A組和B組的患者空腹血糖和糖化血紅蛋白均降至理想范圍(見表2，3)，但B組患者日均胰島素用量明顯要多于A組患者(P＜0．05，見表4)。C組患者在改善生活方式的同時(shí)，需要接受降糖藥物治療的患者例數(shù)逐漸增多，降糖藥物劑量逐漸增加;12個(gè)月后，C組所有患者(11例)均需接受胰島素治療，而且空腹血糖及糖化血紅蛋白控制情況均不如A組和B組(P＜0．05)。

表2 腎移植后新發(fā)糖尿病不同治療方案三組患者的空腹血糖變化(±s，mmol/L)Table 2 Fasting blood glucose level of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups of different treatment protocols(±s，mmol/L)

表2 腎移植后新發(fā)糖尿病不同治療方案三組患者的空腹血糖變化(±s，mmol/L)Table 2 Fasting blood glucose level of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups of different treatment protocols(±s，mmol/L)

與 C 組比較，#P ＜0．05

組別 n 轉(zhuǎn)換環(huán)孢素時(shí)(開始) 2月 4月 8月 12月環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組(A 組) 23 10．46 ±1．79 9．04 ±1．84 7．45 ±2．45 7．25 ±2．15 6．51 ±2．41#9 8．50 ±2．90他克莫司減量組(B 組) 17 10．12 ±1．55 9．20 ±2．68 8．05 ±2．44 7．45 ±2．44 6．55 ±2．25#口服降糖藥物組(C 組) 11 11．00 ±1．77 10．24 ±2．13 9．10 ±3．89 9．20 ±3．5

表3 腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同治療方案三組患者的糖化血紅蛋白變化(±s，%)Table 3 Changes of glycosylated hemoglobin level of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups(±s，%)

表3 腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同治療方案三組患者的糖化血紅蛋白變化(±s，%)Table 3 Changes of glycosylated hemoglobin level of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in three groups(±s，%)

與 C 組比較，#P ＜0．05

組別 n 轉(zhuǎn)換環(huán)孢素時(shí)(開始) 2月 4月 8月 12月環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組(A 組) 23 7．1 ±1．2 6．6 ±1．5 6．2 ±2．4 6．1 ±1．3 6．0 ±1．5#11 7．0 ±2．1 7．0 ±2．2 7．1 ±1．9 7．0 ±2．4 7．0 ±2．3他克莫司減量組(B 組) 17 7．2 ±2．1 7．1 ±2．4 6．9 ±1．8 6．5 ±2．1 6．2 ±2．0#口服降糖藥物組(C組)

表4 不同治療方案隨訪12月后3組患者胰島素需求量變化(IU/d，±s)Table 4 Changes of insulin requirement in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in the three groups(IU/d，±s)

表4 不同治療方案隨訪12月后3組患者胰島素需求量變化(IU/d，±s)Table 4 Changes of insulin requirement in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in the three groups(IU/d，±s)

與B組比較，*P＜0．05

組別 n 轉(zhuǎn)換環(huán)孢素時(shí)(開始) 2月 4月 8月 12月環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組(A組) 23 26±7 18±5 12±4 8±3 4±4*他克莫司減量組(B組) 17 24±6 20±4 16±8 16±4 15±4口服降糖藥物組(C組)11 28±5 24±6 22±9 26±44 24±3

2．3 腎功能變化情況及人/腎生存生存率分析

2．3．1 腎功能變化情況 環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組相對(duì)于他克莫司減量組，腎功能無明顯改變。環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組和他克莫司減量組3年后肌酐及胱抑素C與轉(zhuǎn)換時(shí)變化不明顯(P＞0．05);C組患者3年后肌酐及胱抑素均明顯上升(P＜0．05，見表5)，與A組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表5 腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同方案三組間血肌酐、胱抑素－C變化比較(±s)Table 5The serum creatinine，cystatin-C in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation(±s)

表5 腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同方案三組間血肌酐、胱抑素－C變化比較(±s)Table 5The serum creatinine，cystatin-C in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation(±s)

與 C 組比較，#P ＜0．05;與開始時(shí)比較，*P ＜0．05

指標(biāo) 組別 轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素(開始)6月 1年 2年 3年血清肌酐(μmol/L) 環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組 102±37 108±25 110±27 115±20 121±29#他克莫司減量組 100±24 108±17 98±19 105±21 103±15口服降糖藥物組 107±25 110±37 100±29 121±21 132±27*胱抑素 -C(mg/L) 環(huán)孢素轉(zhuǎn)換組 1．54 ±0．51 1．56±0．42 1．70 ±0．39 1．74±0．61 1．71±0．41#他克莫司減量組 1．51 ±0．55 1．74 ±0．61 1．48 ±0．31 1．38 ±0．49 1．44 ±0．39口服降糖藥物組 1．56 ±0．42 1．59 ±0．41 1．50 ±0．36 1．60 ±0．60 1．84 ±0．51*

2．3．2 生存分析 入組的所有患者及移植腎的3年生存率分別是96．0%和90．1%。A組患者3年生存率人/腎分別是100%和95．6%，與B組患者人/腎生存率(100%和94．1%)無顯著性差異(P ＞0．05)，而C組患者3年生存率分別是81．8%和72．7%，明顯低于A組和B組(P＜0．05，見表6)。

表6 腎移植后新發(fā)糖尿病患者采用不同治療方案隨訪3年的人/腎存活率 例(%)Table 6 The survival rate of patients and renal graft after followed up for three years in patients with newonset diabetes mellitus after transplantation cases(%)

3 討論

腎移植后新發(fā)糖尿病是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，是患者移植后發(fā)生心腦血管疾病的高危因素，可造成移植腎功能下降甚至喪失功能，直接影響患者的長期存活率。美國USRDS數(shù)據(jù)也表明，新發(fā)糖尿病是移植腎衰竭和受者死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。腎移植術(shù)后糖尿病的誘發(fā)因素和發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大量分子生物學(xué)方面研究顯示［11］，糖尿病與HLA抗原中的某些基因密切相關(guān)，具有糖尿病HLA易感基因者與具有保護(hù)性基因者之間的糖尿病發(fā)病率有明顯差異，腎移植術(shù)后所用藥物可使具有易感基因患者的糖尿病發(fā)病率升高。他克莫司及環(huán)孢素均為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，主要用于預(yù)防實(shí)體器官移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。美國腎臟病數(shù)據(jù)庫(USRD)的數(shù)據(jù)顯示，移植2年后，使用他克莫司的患者中新發(fā)糖尿病的發(fā)病率為30%，而使用環(huán)孢素A的僅18%發(fā)生新發(fā)糖尿?。?］。另有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示腎移植后6個(gè)月，新發(fā)糖尿病的發(fā)生率在應(yīng)用環(huán)孢素 A 組為 8．9%，他克莫司組為 16．8%［12］。所以，部分學(xué)者建議將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素。許曉婷等［8］做了單中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)是安全而有效的，而且轉(zhuǎn)換組中有51．3%的新發(fā)糖尿病顯著改善了糖代謝異常，停用降糖藥物，達(dá)到臨床治愈。

我院6年中規(guī)律隨訪的以他克莫司為基礎(chǔ)免疫抑制劑的221例腎移植術(shù)后患者，其中51例在移植后8月左右診斷為移植術(shù)后新發(fā)糖尿病，發(fā)病率23%，與既往他克莫司致糖尿病的報(bào)道基本一致。我們將符合移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的患者按治療方案不同分為三組，經(jīng)三種不同的方法治療后觀察治療后反應(yīng)，結(jié)果顯示:經(jīng)治療4月后，A、B、C三組患者空腹血糖明顯下降;治療8個(gè)月后，A、B、C三組糖化血紅蛋白明顯改善，雖然B組空腹血糖和糖化血紅蛋白下降與A組相似，但12月后B組日均胰島素用量較A組卻明顯增加。這說明:移植后糖尿病患者三種不同治療方法對(duì)于血糖的控制效果良好，尤其在糖尿病早期停用他克莫司換用環(huán)孢素后血糖控制更為理想，他克莫司對(duì)血糖的影響較環(huán)孢素明顯且可逆;對(duì)于他克莫司減量患者，雖然空腹血糖及糖化血紅蛋白較前下降，但后期需要胰島素劑量明顯增加，說明他克莫司致糖尿病因素并未完全祛除，故不如環(huán)孢素組血糖代謝改善明顯。而C組患者在改善生活方式的同時(shí)，需要接受降糖藥物治療的患者例數(shù)逐漸增多，降糖藥物劑量逐漸增加，12個(gè)月后所有患者均需接受胰島素治療，而且空腹血糖及糖化血紅蛋白控制情況均不如A組和B組。說明他克莫司致糖尿病影響明顯且呈劑量依賴性，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致，于立新等［13］指出，他克莫司的胰島毒性與其血藥濃度呈正相關(guān)，采用小劑量低谷值的他克莫司時(shí)，對(duì)終末期糖尿病腎病腎移植患者安全且效果好。其他文獻(xiàn)推薦［14］:腎移植術(shù)后患者第1個(gè)月FK506全血谷值濃度為10-12 ng/ml時(shí)，PTDM發(fā)病率明顯低;術(shù)后6月他可莫司谷值濃度應(yīng)維持在5-10 μg/L，且毒副作用的發(fā)生率隨著血藥濃度的增加而增加。

另外，為進(jìn)一步了解三種治療方法對(duì)腎功的影響，我們規(guī)律隨訪三組患者3年，分別觀察患者血清肌酐、胱抑素-C及人/腎存活率的變化，依據(jù)觀察結(jié)果可見:A組患者環(huán)孢素轉(zhuǎn)換后血糖代謝改善，腎功穩(wěn)定，人/腎存活率與B組無差異，說明環(huán)孢素轉(zhuǎn)換后對(duì)于移植術(shù)后糖尿病患者安全且有效。環(huán)孢素的使用是免疫抑制劑在實(shí)體器官移植中的里程碑［15］，它明顯地改善了移植腎的存活時(shí)間，使移植受者受益，雖然環(huán)孢素的肝、腎毒性存在，但適時(shí)監(jiān)測濃度，觀察肝腎功能變化，及時(shí)地調(diào)整劑量后許多副作用可以避免。而未更換環(huán)孢素的C組患者中，3年后血清肌酐及胱抑素-C均明顯升高，且人/腎存活率低于A組和B組，說明血糖異常對(duì)于移植物功能和生存率的影響隨著時(shí)間的推移逐漸體現(xiàn)，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致，美國腎臟病數(shù)據(jù)庫(USRD)報(bào)告了4 105例腎移植后3年內(nèi)發(fā)生新發(fā)糖尿病的患者，他們發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病早期，平均中位時(shí)間1．8年就可以出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥［7］。

移植后糖尿病已經(jīng)被公認(rèn)為是影響移植物和患者長期生存的第二大因素，僅次于急、慢性排斥反應(yīng)。術(shù)前應(yīng)常規(guī)行口服葡糖糖耐量試驗(yàn)檢查以更好了解患者的糖代謝狀況，減少可逆的高危因素，為患者制定適當(dāng)?shù)拿庖咭种品桨福档托g(shù)后新發(fā)糖尿病發(fā)病率，減輕糖代謝對(duì)移植物的影響是預(yù)防的關(guān)鍵。而對(duì)于發(fā)病后的治療，根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后指南及國內(nèi)外文獻(xiàn)，傳統(tǒng)的降糖治療策略往往對(duì)藥物引起的NODAT效果不佳［16］。調(diào)整抗排斥藥物方案成為首選，其中CNI藥物減量是常見的選擇方案之一，但是CNI藥物減量可增加發(fā)生急慢性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且排斥反應(yīng)一旦發(fā)生很大程度上會(huì)損傷移植物，從而降低人/腎生存率。他克莫司對(duì)糖代謝的影響大于環(huán)孢素A，移植后如發(fā)生糖尿病時(shí)，最好采用低劑量或改換為環(huán)孢素A。另外部分文獻(xiàn)報(bào)道將他克莫司更換為西羅莫司治療移植術(shù)后糖尿病［21］，但據(jù)我們的觀察，西羅莫司的應(yīng)用后的主要并發(fā)癥是高脂血癥和尿蛋白量增加，長期的血脂異常會(huì)加重尿蛋白，尿蛋白會(huì)直接造成移植腎損傷。而他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A對(duì)改善新發(fā)糖尿病不僅是有效的，而且是安全的。但轉(zhuǎn)換后5年甚至10年患者的腎功能變化及人/腎存活率有無差異，則需要更大樣本量、更長時(shí)間的隨訪和觀察。

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