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    安立生坦的合成研究

    2014-12-23 01:00:42李小剛
    應(yīng)用化工 2014年9期
    關(guān)鍵詞:二苯基嘧啶甲氧基

    李小剛

    (天津大學(xué) 藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,天津 300072)

    安立生坦(ambrisentan 1),化學(xué)名為(+ )-(2s)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,是美國Abbott 公司研發(fā)的內(nèi)皮素受體拮抗劑,2007 年6 月以S-活性構(gòu)型于美國首次上市,商品名為Letairis[1]??诜糜谥委煼蝿?dòng)脈高血壓,有5 mg 和10 mg 兩種片劑規(guī)格,是在波生坦和西他生坦之后,第三個(gè)上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑,具有高效低毒等優(yōu)點(diǎn)[2-3]。

    Riechers 等[4]1996 年報(bào)道了安立生坦外消旋體的合成路線,以二苯甲酮為原料,與氯乙酸甲酯經(jīng)過Darzens 反應(yīng),生成3,3-二苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯,在三氟化硼乙醚催化下醇解,形成2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯,后者與4,6-二甲基-2-甲磺?;奏ぐl(fā)生親核取代反應(yīng),之后水解得到外消旋體安立生坦。該路線原料易得,但三氟化硼乙醚試劑價(jià)格較貴,并且安立生坦外消旋體要經(jīng)過拆分才能得到S-構(gòu)型安立生坦,在最后一步進(jìn)行拆分,成本較高。

    Riechers 等[5]申請(qǐng)的專利,以二苯甲酮為原料,與氯乙酸甲酯進(jìn)行Darzens 反應(yīng),形成3,3-二苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯,在對(duì)甲苯磺酸催化下醇解,生成2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯,堿水解制得2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。用(S)-4-硝基苯乙胺和(L)-脯氨酸甲酯鹽酸鹽進(jìn)行拆分得到(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,之后與4,6-二甲基-2-甲磺?;奏びH核取代得到S-構(gòu)型安立生坦。此路線對(duì)2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸進(jìn)行拆分,節(jié)約成本,操作簡單。

    劉愛霞等[6]主要參照Riechers 等的合成路線和專利,以二苯甲酮為原料,經(jīng)Darzens 反應(yīng)、醇解、水解反應(yīng)得2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,然后與L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽作用經(jīng)非對(duì)映體拆分得關(guān)鍵中間體(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。最后與4,6-二甲基-2-甲磺?;奏びH核取代得到目標(biāo)產(chǎn)物安立生坦,總收率26.5%。

    Jansen 等[7]在合成安立生坦時(shí),以二苯甲酮為原料,經(jīng)Darzens 反應(yīng)、醇解、水解得到2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,嘗試了用(S)-4-硝基苯乙胺和(L)-脯氨酸甲酯鹽酸鹽進(jìn)行拆分,都取得很好的拆分效果,L-脯氨酸甲酯(c. y. 43%,ee > 99%(HPLC))和(S)-4-硝基苯乙胺(c. y. 38%,ee>99%(HPLC))??紤]到這兩個(gè)拆分劑成本都很高,他們采用了一個(gè)BASF 工藝的副產(chǎn)品(S)-4-氯苯乙胺作為拆分劑。優(yōu)點(diǎn)是多方面的,首先混旋2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸不需要被分離,可以直接在甲基叔丁基醚中進(jìn)行拆分,并且拆分后未酸化得到游離的(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,而是用(S,S)-非對(duì)映體復(fù)鹽在氨基鋰作用下與4,6-二甲基-2-甲磺?;奏ねㄟ^縮合反應(yīng)制得安立生坦,簡化了操作步驟,在這個(gè)過程中只有兩個(gè)中間體需要分離提純。此路線中,(S)-4-氯苯乙胺是一個(gè)BASF 工藝的副產(chǎn)品,成本相對(duì)較低,在國內(nèi),這個(gè)產(chǎn)品來源有限,沒有找到供應(yīng)商,因此并不適合作為國內(nèi)生產(chǎn)安立生坦的工藝。

    周付剛等[8]在合成安立生坦時(shí),主要參照J(rèn)ansen 等的路線,以二苯甲酮為原料,經(jīng)Darzens 反應(yīng)、醇解、水解得到2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,用(S)-4-氯苯乙胺拆分得到(S,S)-非對(duì)映體復(fù)鹽,之后在氨基鋰作用下與4,6-二甲基-2-甲磺?;奏みM(jìn)行縮合反應(yīng)、酸化得到安立生坦。此路線在最后一步手性酸與4,6-二甲基-2-甲磺?;奏びH核取代得到安立生坦反應(yīng)中用到了氨基鋰試劑,價(jià)格較貴,并且不易保存容易變質(zhì)。此路線的優(yōu)點(diǎn):原料便宜,來源廣泛,工藝操作溫和。

    史一安等[9]采用手性酮催化3,3-二苯基丙烯酸乙酯不對(duì)稱環(huán)氧化形成2S,3R-3,3-二苯基環(huán)氧丙酸乙酯,三氟化硼催化醇解,得到(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸乙酯,直接與4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶親核取代,最后堿水解得到安立生坦。在酸化后乙酸乙酯萃取安立生坦時(shí),史一安課題組發(fā)現(xiàn)外消旋安立生坦在乙酸乙酯中溶解度明顯低于(S)-構(gòu)型安立生坦,消旋安立生坦再只通過簡單的過濾就能除去。此路線存在的主要問題:①此反應(yīng)路線最初原料采用3,3-二苯基丙烯酸乙酯,此化合物價(jià)格較貴,并且不易制備,沒有大量的、價(jià)格便宜的商品化產(chǎn)品供應(yīng)。②此反應(yīng)路線中關(guān)鍵步驟不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)過程中,使用的手性果糖衍生物作為不對(duì)稱環(huán)氧化的手性催化劑,但是這個(gè)手性催化劑是文獻(xiàn)作者實(shí)驗(yàn)室研究合成出來的,目前沒有大量的、價(jià)格便宜的商品化產(chǎn)品供應(yīng),手性催化劑來源受限。

    綜上所述,筆者認(rèn)為在Riechers 等[6]申報(bào)專利后報(bào)道的其他合成路線改進(jìn)無較大突破,實(shí)際上Riechers 等[6]的路線具有很多優(yōu)點(diǎn),以二苯甲酮作為起始原料,經(jīng)Darzens 反應(yīng)、醇解、水解反應(yīng)制備2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,前三步采用一鍋法,中間不進(jìn)行純化,操作簡便。對(duì)2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸進(jìn)行拆分得到(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,最終合成具有光學(xué)活性的安立生坦,整個(gè)路線僅需要兩步純化,操作簡便。此路線雖然涉及拆分,原料至少損失50%,但是反應(yīng)原料價(jià)格均比較便宜,反應(yīng)條件溫和,各步反應(yīng)收率均較高等因素,對(duì)整個(gè)工藝進(jìn)行優(yōu)化后更適合工業(yè)化生產(chǎn)。史一安設(shè)計(jì)的合成路線雖然簡潔,節(jié)省原料,但是其存在的問題,比如,原料價(jià)格較貴,手性催化劑不易得到,沒有大量市場化供應(yīng),并且不能回收,不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需求。因此筆者主要參考Riechers 等的合成路線,對(duì)路線中每一步反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)研究,并通過實(shí)驗(yàn)操作,最終確定了每一步反應(yīng)中較優(yōu)的反應(yīng)條件,最終以較高的收率得到純度很高的S-構(gòu)型安立生坦。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    二苯甲酮、氯乙酸甲酯、四氫呋喃、甲醇鈉、無水甲醇、濃硫酸、氫氧化鈉、蒸餾水、濃鹽酸、L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽、三乙胺、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氫化鈉、二氯甲烷、異丙醇、乙醇、正己烷、乙酸乙酯、石油醚均為分析純。

    Reichert -Thermovar 熔點(diǎn)儀;N-1001 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;Bruker AvanceⅢ400 MHz 和600 MHz 核磁儀;Merck 60F254 硅膠板。

    1.2 合成路線

    安立生坦的合成路線如下:

    1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

    1.3.1 3,3-二苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯(3) 的合成

    在-10 ℃下,200.0 g(1.1 mol)二苯甲酮(2)用800 mL 四氫呋喃溶解,加入77.2 g(1.4 mol)甲醇鈉,123.5 mL(1.4 mol)氯乙酸甲酯用500 mL 四氫呋喃稀釋后緩慢滴加,約3 h 滴加完畢,控制溫度不超過-6 ℃,滴加完畢后在此溫度攪拌4 h,減壓旋蒸除去四氫呋喃,將反應(yīng)液倒入2 L 冷水中,用乙酸乙酯(3 ×500 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(2 ×400 mL)洗,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得到淺黃色油狀物粗品(3),直接用于下步反應(yīng)。為了分析,少量3,3-二苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯(3)通過重結(jié)晶純化(重結(jié)晶溶劑:乙酸乙酯/石油醚=1∶4)。

    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:3. 52(s,3H,OCH3),3.98(s,1H,CH),7.26 ~7.37(m,10H,Ar-H)。

    1.3.2 2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(5) 的合成在上述(3)的粗品中,加入甲醇1 L,滴入18.0 g(0.22 mol)濃硫酸,室溫?cái)嚢? h 反應(yīng)生成(4)。然后滴加0.88 L(2.2 mol)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液后加熱至回流反應(yīng)2 h 完成水解過程。旋蒸除去大部分甲醇,用濃鹽酸調(diào)pH = 2,乙酸乙酯(3 ×600 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(2 ×500 mL)洗,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得到255.2 g 白色固體(5),收率85%。m. p. 119 ~122 ℃,文獻(xiàn)[5]值:m. p. 120 ~123 ℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:3. 18(s,3H,OCH3),5. 14(s,1H,CH),7.20 ~7.36(m,10H,Ar-H)。

    1.3.3 ( S) -2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(7)的合成 183 g(1.1 mol)L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(6)用200 mL 二氯甲烷溶解,滴加168 mL(1.2 mol)三乙胺,滴加完畢后加入1.4 L 甲基叔丁基醚,室溫?cái)嚢? h,抽濾除去三乙胺鹽酸鹽,濾液蒸除溶劑得到油狀物,用2 L 甲基叔丁基醚攪拌稀釋,加入250.0 g(0.92 mol)2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(5),攪拌2 h,析出(R,S)-非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合鹽。過濾,濾餅用甲基叔丁基醚(2 ×400 mL)洗滌,保留濾液,向?yàn)V液中加入1 L 水,用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=1 ~2,靜置分層。水相用甲基叔丁基醚(2 ×500 mL)萃取。合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗至中性,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得102 g 白色固體(7),收率為40%,ee 值99.0%,色譜柱:CHIRALPAKID(4.6 mm ×250 mm,5 μm),流動(dòng)相(正己烷-異丙醇-三氟乙酸97∶3∶0.1),m.p.120 ~122 ℃,(文獻(xiàn)[5]值:m. p. 120 ~ 121 ℃)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:3. 18(s,3H,OCH3),5. 14(s,1H,CH),7.20 ~7.36(m,10H,Ar-H)。

    1.3.4 安立生坦(1) 的合成向100 mL N,N-二甲基甲酰胺中加入18.3 g(0.45 mol)氫化鈉,攪拌約30 min,滴加300 mL N,N-二甲基甲酰胺溶解50 g(0.18 mol)(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(7)和41.2 g(0.22 mol)4,6-二甲基-2-甲磺?;奏?8)制得的溶液,約3 h 滴加完畢,攪拌5 h 后,緩慢滴加100 mL 水破壞未反應(yīng)完的氫化鈉,之后將反應(yīng)液倒入2 L 冰水中,用濃鹽酸調(diào)pH 到2,冰浴冷卻后析晶,過濾,濾餅用水洗至中性,用異丙醇-水(1∶1.5)重結(jié)晶,得到63 g 白色固體(1),收率為90%,純度99.8%(HPLC 歸一化法),ee 值99.6%,色譜柱:CHIRALPAK ID(4. 6 mm × 250 mm,5 μm),流動(dòng)相(正己烷-異丙醇-三氟乙酸85∶15∶0.1)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.38(s,6H,CH3),3.38(s,3H,OCH3),6.15(s,1H,CH),6.95(s,1H,嘧啶-H),7.21 ~7.35(m,10H,Ar-H)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制備

    2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,經(jīng)過Darzens反應(yīng)得到環(huán)氧甲酯,酸催化醇解開環(huán),之后水解脫掉甲酯三步反應(yīng)。筆者經(jīng)過嘗試確定了較優(yōu)反應(yīng)條件,Darzens 反應(yīng)通過用四氫呋喃稀釋氯乙酸甲酯、控制滴加速度維持溫度在-6 ℃以下;酸催化醇解反應(yīng),文獻(xiàn)報(bào)道的路線主要用對(duì)甲苯磺酸作酸性催化劑,雖然價(jià)格便宜但作為藥物生產(chǎn)工藝的物料,需要在最終產(chǎn)品做相關(guān)物質(zhì)檢查,目前沒有很好的分析方法,因此我們選用硫酸作催化劑;最終三步反應(yīng)的收率可以達(dá)到85%。采用重結(jié)晶方法純化2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯和正己烷,得到的白色晶體,純度達(dá)到99. 5%(HPLC 歸一化法)。

    2.2 (S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制備

    拆分是整個(gè)反應(yīng)路線的關(guān)鍵步驟,直接影響最終收率以及產(chǎn)品質(zhì)量。

    Riechers 等[5]報(bào)道的專利拆分劑是(S)-4-硝基苯乙胺和(L)-脯氨酸甲酯鹽酸鹽,Jansen 等[7]嘗試了用(S)-4-硝基苯乙胺和(L)-脯氨酸甲酯鹽酸鹽進(jìn)行拆分,都取得很好的拆分效果,L-脯氨酸甲酯[c.y.43%,ee >99%(HPLC)]和(S)-4-硝基苯乙胺[c.y.38%,ee >99%(HPLC)]??紤]到這兩個(gè)拆分劑成本都很高,他們采用了一個(gè)BASF 工藝的副產(chǎn)品(S)-4-氯苯乙胺作為拆分劑。優(yōu)點(diǎn)是多方面的,首先混旋2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸不需要被分離,可以直接在甲基叔丁基醚中進(jìn)行拆分,并且拆分后未酸化得到游離的(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,而是用(S,S)-非對(duì)映體復(fù)鹽在氨基鋰作用下與4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶通過縮合反應(yīng)制得安立生坦。此路線中,(S)-4-氯苯乙胺是一個(gè)BASF 工藝的副產(chǎn)品,成本相對(duì)較低,在國內(nèi),這個(gè)產(chǎn)品來源有限,沒有找到供應(yīng)商,因此并不適合作為國內(nèi)生產(chǎn)安立生坦的工藝。因此本文采用L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽作為拆分劑,用三乙胺中和L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽,得到游離L-脯氨酸甲酯,再用其進(jìn)行拆分。游離的L-脯氨酸甲酯不穩(wěn)定,往往發(fā)生聚合,難以回收套用。

    2.3 安立生坦的制備、純化

    安立生坦是由(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸與4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在強(qiáng)堿作用下反應(yīng)生成的。一般文獻(xiàn)中采用的方法是(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸在氨基鋰的作用下,與4,6-二甲基-2-甲磺?;奏みM(jìn)行縮合,但是氨基鋰價(jià)格比較昂貴,我們采用氫化鈉作為強(qiáng)堿,常溫反應(yīng)制得安立生坦。本文嘗試了乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、二氯甲烷-甲基叔丁基醚四種體系對(duì)安立生坦重結(jié)晶,發(fā)現(xiàn)安立生坦外消旋體和S-構(gòu)型安立生坦相比,溶解度存在明顯差異。通過一步重結(jié)晶得到ee值99.0% 的安立生坦,此法操作簡便,適合工業(yè)化生產(chǎn),其中乙醇為最優(yōu)的重結(jié)晶體系。

    3 結(jié)論

    (1)以二苯甲酮為原料,確定了較優(yōu)的工藝條件合成安立生坦,總收率30%。

    (2)采用多種溶劑對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶,確定異丙醇-水為適宜溶劑,得到高純度的安立生坦。通過熔點(diǎn)和1H NMR 對(duì)安立生坦進(jìn)行了表征。

    (3)該合成工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡易、收率穩(wěn)定,具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

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