阿托伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者的臨床作用及其機(jī)制

馬 航，何海艷，邱海艷，陶一江(南通市第一人民醫(yī)院呼吸科，南通 226001;通訊作者，E-mail:taoyjdr@126.com)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種在全球發(fā)病率和病死率日趨增高的疾病，目前COPD居全球死亡原因的第4位，預(yù)測(cè)至2020年COPD將成為世界第三大死亡原因［1］。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是COPD病程發(fā)展為肺心病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其嚴(yán)重影響COPD患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。目前PH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其特點(diǎn)是肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性增加，最終導(dǎo)致右心衰和死亡。近年來(lái)一些研究顯示［2］，他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)多種途徑降低肺動(dòng)脈高壓。本研究探討了阿托伐他汀對(duì)COPD合并PH患者的治療價(jià)值及可能作用機(jī)制，以期為他汀類(lèi)藥物治療PH提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇南通市第一人民醫(yī)院2011-04～2012-06間呼吸科確診為單純性COPD患者40例，COPD合并PH患者45例。40例單純性COPD患者中男32例，女8例，平均年齡(68.75 ±6.01)歲，其中吸煙者34例，平均吸煙量(29.7±4.2)包/年。45例穩(wěn)定期COPD合并PH患者中男35例，女10例，平均年齡(69.87±6.87)歲。其中吸煙者37例，平均吸煙量(31.4±3.7)包/年。全部患者診斷符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)組制定的COPD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。PH的診斷是根據(jù)超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)的水平，PASP＞40 mmHg定義為PH。排除標(biāo)準(zhǔn):近期使用過(guò)糖皮質(zhì)激素或抗生素、合并其他肺部疾病、肝炎、糖尿病、心臟病、高血壓病、感染性疾病、自身免疫性疾病、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病者。COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者分為常規(guī)治療組及阿托伐他汀治療組，治療6個(gè)月。所有患者納入研究前均征求意見(jiàn)，獲得同意后簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

COPD合并PH患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組及阿托伐他汀治療組。常規(guī)治療組予鼻導(dǎo)管持續(xù)低流量吸氧、抗炎、止咳化痰、平喘等常規(guī)治療;阿托伐他汀治療組除上述治療外，加用阿托伐他汀治療20 mg口服，每晚1次，治療6個(gè)月。阿托伐他汀由輝瑞制藥有限公司提供(國(guó)藥準(zhǔn)字J20070061)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治觥? min步行距離檢查 由有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)員采用美國(guó)Sensormedics公司生產(chǎn)的肺功能儀測(cè)定第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)。于呼吸空氣條件下在相同時(shí)間段抽取橈動(dòng)脈血，用血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈二氧化碳分壓(PCO2)。6 min分鐘步行距離(6-minute walking distance，6MWD)按照6 min步行實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行測(cè)定，由各自主管醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.3.2 超聲心動(dòng)圖測(cè)定 采用彩色多普勒超聲儀測(cè)定三尖瓣最大返流速度(V)，根據(jù)簡(jiǎn)化伯努利公式肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)=4V2+右心房壓。右心房增大時(shí)PASP=4V2+10，右心房正常時(shí)PASP=4V2+5，PASP＞40 mmHg認(rèn)為存在肺動(dòng)脈高壓。

1.3.3 血清標(biāo)本的采集與檢測(cè) 取清晨空腹肘靜脈血3 ml，室溫靜置1 h后2 000 r/min離心15min，吸取血清于Ependoff管中，-70℃冰箱保存待測(cè)。采用ELISA法測(cè)定血清中IL-6和8-iso-PG濃度，試劑盒為上海船夫生物科技有限公司產(chǎn)品。所有標(biāo)本嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。肝腎功能、血脂的血漿標(biāo)本的采集在同一時(shí)間進(jìn)行，采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

單純性COPD患者組40例，平均肺動(dòng)脈壓力(25.2±6.5)mmHg。COPD 合并PH 組45 例，平均肺動(dòng)脈壓力(47.6 ±11.6)mmHg。兩組間年齡、性別、吸煙史、肺功能均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。COPD合并PH組PaO2、6MWD低于單純COPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。伴PH組PCO2高于不伴PH者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者血清中8-iso-PG、IL-6水平的比較

COPD合并PH組血清中8-iso-PG與IL-6水平均明顯高于單純性COPD組(P＜0.01，見(jiàn)表2)。

表2 兩組患者血清中8-iso-PG與IL-6水平的比較(ng/L)Table 2 Com parison of 8-iso-PG and IL-6 in serum between two groups(ng/L)

2.3 COPD合并肺動(dòng)脈高壓組血清中8-iso-PG、IL-6與相關(guān)臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

COPD合并肺動(dòng)脈高壓組血清中8-iso-PG、IL-6水平與年齡、FEV1、FVC、PaO2、PCO2、6MWD、PASP采用Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示COPD合并肺動(dòng)脈高壓組血清中 8-iso-PG、IL-6與年齡、FEV1、FVC、PCO2無(wú)相關(guān)性(P ＞0.05)，與 PaO2、6MWD 呈線性負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，與肺動(dòng)脈壓成正相關(guān)(r=0.494，P ＜0.01;r=0.346，P ＜0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 COPD合并PH患者中阿托伐他汀治療組和常規(guī)治療組治療前后血?dú)?、肺功能的比較

兩組治療前的 FEV1、FVC、PaO2、PaCO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療6個(gè)月后，治療組PaO2比同組治療前及常規(guī)治療組治療后均有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組PaCO2均有下降，但治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見(jiàn)表4)。

表3 COPD合并PH組中血清8-iso-PG、IL-6與相關(guān)臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 3 Correlation of 8-iso-PG，IL-6 with the related clinical factors in COPD with pulmonary hypertension group

表 4 兩組治療前后 FEV1、FVC、PCO2、PaO2的比較Table 4 Com parison of FEV1，F(xiàn)VC，PCO2 and PaO2 before and after treatment in two groups

2.5 COPD合并PH患者中阿托伐他汀治療組和常規(guī)治療組治療前后PASP、6MWD、膽固醇、甘油三酯的比較

兩組治療前PASP、6MWD、膽固醇、甘油三酯比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療6個(gè)月后，治療組PASP、膽固醇、甘油三酯比同組治療前和對(duì)照組治療后均有明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。6MWD比同組治療前和對(duì)照組治療后均有明顯提高(P ＜0.05，見(jiàn)表5)。

表5 兩組治療前后PASP、6MWD、膽固醇、甘油三脂的比較Table 5 Com parison of PASP，6MWD，cholesterol and triglyceride before and after treatment in two groups

2.6 COPD合并PH患者中阿托伐他汀治療組和常規(guī)治療組治療前后血清中IL-6、8-iso-PG的比較

兩組治療前血清中IL-6、8-iso-PG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療6個(gè)月后，兩組血清中IL-6、8-iso-PG均明顯降低，但治療組較對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)表6)。

表6 兩組治療前后血清中IL-6、8-iso-PG的比較 (ng/L)Table 6 Com parison of IL-6 and 8-iso-PG before and after treatment in two groups (ng/L)

3 討論

COPD是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病，肺動(dòng)脈高壓(PH)是病程向肺心病發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。及時(shí)發(fā)現(xiàn)和降低PH對(duì)于延緩右心衰竭和降低COPD的死亡率有著重要的意義。目前對(duì)COPD合并PH的治療以治療原發(fā)病為主，這些方法不能阻止PH的進(jìn)展加重，患者的再入院率及死亡率逐年上升，可見(jiàn)目前研究一種新型的慢性阻塞性肺疾病治療的方法十分迫切。

PH主要特征是肺血管內(nèi)膜增厚、肺血管網(wǎng)狹窄及肺血管阻力升高，上述病理生理結(jié)果可能與低氧、內(nèi)皮功能失調(diào)、氧化與抗氧化失衡及炎癥反應(yīng)相關(guān)［3］。以往認(rèn)為慢性低氧在PH形成過(guò)程中起重要作用，但近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)未存在缺氧的輕中度COPD患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)異常和功能改變的病例。近年來(lái)炎癥反應(yīng)及氧化與抗氧化失衡在COPD合并肺高壓發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到重視。COPD的本質(zhì)是炎癥反應(yīng)，許多相關(guān)研究表明，肺泡巨噬細(xì)胞在吞噬香煙煙霧中的顆粒物質(zhì)后能被激活，產(chǎn)生IL-6、IL-8、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等趨化介質(zhì)放大炎癥，在COPD伴發(fā)的肺動(dòng)脈高壓中起重要作用［4，5］。IL-6 是主要由單核、巨噬細(xì)胞分泌的一種多效性細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，在硬皮病、SLE、混合性結(jié)締組織病、Castleman病、HIV等疾患并發(fā)的肺動(dòng)脈高壓患者中，血清中 IL-6均增高［6］。近年來(lái)，有研究報(bào)道［7，8］，IL-6 可以通過(guò)多種途徑誘發(fā)肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖和抑制血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明IL-6可導(dǎo)致輕度肺動(dòng)脈高壓，并加重低氧誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示COPD合并肺動(dòng)脈高壓組IL-6水平明顯高于不合并肺動(dòng)脈高壓組，且與PASP具有正相關(guān)性，進(jìn)一步說(shuō)明IL-6在COPD伴發(fā)的肺動(dòng)脈高壓形成中起著重要作用。其他眾多證據(jù)表明COPD存在氧化應(yīng)激增強(qiáng)，氧化-抗氧化失衡。氧化應(yīng)激能引起脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致抗蛋白酶失活、黏液分泌增加、氣道上皮損傷、氣道及小血管內(nèi)皮重構(gòu)，在COPD及肺動(dòng)脈高壓形成過(guò)程中起重要作用。8-異前列腺素(8-iso-prostaglandin，8-iso-PG)是主要由氧自由基(reactive oxygen species ROS)催化細(xì)胞膜脂質(zhì)的花生四烯酸(arachidonic acid AA)的過(guò)氧化而產(chǎn)生一類(lèi)前列腺素的異構(gòu)體，被認(rèn)為是反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平的可靠生物指標(biāo)［9］。動(dòng)物研究表明缺氧性肺動(dòng)脈高壓小鼠模型中肺動(dòng)脈肌細(xì)胞中8-iao-PG大量聚集，8-iso-PG通過(guò)促發(fā)缺氧肌細(xì)胞釋放鈣離子［10］，誘導(dǎo)肺血管平滑肌細(xì)胞(PASMCs)釋放 ET-1［11］，下調(diào)肺血管內(nèi)皮誘導(dǎo)型NOS蛋白表達(dá)［12］等促使肺血管的收縮。本研究結(jié)果表明COPD合并肺高壓組血清8-異前列腺素較單純COPD組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)Pearson相關(guān)分析表明:8-iso-PG與PASP呈正相關(guān)性，從而進(jìn)一步證明氧化應(yīng)激參與COPD合并肺動(dòng)脈高壓形成過(guò)程。

他汀類(lèi)藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，是當(dāng)前最有效的降低膽固醇藥物。近年來(lái)研究顯示他汀類(lèi)藥物具有改善內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抑制炎癥、氧化反應(yīng)、抗凝等獨(dú)立于其調(diào)脂以外的作用［13，14］。其在PH中的治療作用日益受到重視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明他汀類(lèi)藥物能增高內(nèi)皮型一氧化氮合酶mRNA的表達(dá)，抗氧化，減少白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，提高內(nèi)皮功能，防止血管重建，從而降低肺動(dòng)脈壓力［15］。Li等［16］研究表明阿托伐他汀可以降低C-反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)的IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞上的分泌。辛伐他汀可減少巨噬細(xì)胞過(guò)氧化物的形成，從而減少細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生［17］。本研究表明在經(jīng)過(guò)6個(gè)月的阿托伐他汀治療后，兩組血清中IL-6、8-iso-PG均明顯降低，但治療組較對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組PASP比同組治療前和對(duì)照組治療后均有明顯降低(P＜0.05)，表明阿托伐他汀能抑制炎性反應(yīng)，降低COPD氧化應(yīng)激水平，改善血管重構(gòu)，從而降低肺動(dòng)脈壓力。

6 min步行試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)中、重度心肺疾病患者對(duì)治療干預(yù)的療效，是患者生存率的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，已被廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)COPD、肺動(dòng)脈高壓等患者肺功能下降的程度，成為監(jiān)測(cè)各種肺疾病的重要手段［18］。本研究結(jié)果表明:應(yīng)用阿托伐他汀治療的治療組PASP較對(duì)照組明顯下降，而6MWD則明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)阿托伐他汀可以降低COPD患者的肺動(dòng)脈壓，增加病人的運(yùn)動(dòng)耐量。經(jīng)過(guò)阿托伐他汀治療6個(gè)月后COPD合并肺動(dòng)脈高壓組血清中IL-6、8-iso-PG均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明阿托伐他汀降低COPD患者的肺動(dòng)脈壓、改善右心功能的機(jī)制可能與降低IL-6、8-iso-PG的分泌有關(guān)。

目前，他汀類(lèi)藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，具有高效而安全的特點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)中經(jīng)阿托伐他汀治療期間未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝腎功能損害及橫紋肌溶解等不良反應(yīng)。他汀類(lèi)藥物有望成為治療COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的藥物。但由于樣本量偏小，對(duì)此還需進(jìn)一步進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

［1］Lopez AD，Shibuya K，Rao C，et al.Chronic obstructive pulmonary disease:Current burden and future projections［J］.Eur Respir，2006，27(2):397-412.

［2］Young RP，Hopkins RJ.Update on the potential role of statins in chronic obstructive pulmonary disease and its co-morbidities［J］.Expert Rev Respir Med，2013，7(5):533-544.

［3］Jyothula S，Safdar Z.Update on pulmonary hypertension complicating chronic obstructive pulmonary disease［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009，4:351-363.

［4］De BoerW I.Cytokines and therapy in COPD［J］.Chest，2002，121(5 supp l):S209-218.

［5］DeMaat MP，Kluft C.The association between inflammation markers，coronary artery disease and smoking［J］.Vascul Pharmacol，2002，39(3):137-139.

［6］Kishimoto T.IL-6:fromits discovery to clinical applications［J］.Int Immunol，2010，22(5):347-352.

［7］Steiner MK，Syrkina OL，Kolliputi N，et al.Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension ［J］.Circ Res，2009，104:236-244.

［8］Furuya Y，Satoh T，Kuwana M，et al.Interleukin-6 as a potential therapeutic target for pulmonary arterial hypertension ［J］.Int J Rheumatol，2010，2010:720-725.

［9］Dalle-Donne I，Rossi R，Colombo R，et al.Biomarkers of oxidative damage in human disease［J］.Clin Chem，2006，52:601-623.

［10］Gong Y，Yi M，F(xiàn)ediuk J，et al.Hypoxic neonatal pulmonary arterial myocytes are sensitized to ROS-generated 8-isoprostane［J］.Free Radic Biol Med，2010，48(7):882-894.

［11］Yi SL，Kantores C，Belcastro R，et al.8-isoprostane-induced endothelin-1 production by infant rat pulmonary artery smooth muscle cells is mediated by Rho-kinase［J］.Free Free Radic Biol Med，2006，41(6):942-949.

［12］Belik J，Jankov RP，Pan J，et al.Chronic O2 exposure in the newborn rat results in decreased pulmonary arterial nitric oxide release and altered smooth muscle response to isoprostane［J］.Appl Physiol，2004，96(2):725-730.

［13］Rhodes CJ，Davidson A，Gibbs JS，et al.Therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension［J］.Pharmacol Ther，2009，121:69-88.

［14］Ali OF，Growcott EJ，Butrous GS，et al.Pleiotropic effects of statins in distal human pulmonary artery smooth muscle cells［J］.Respir Res，2011，14:137.

［15］Morimoto K，Janssen WJ，F(xiàn)essler MB，et al.Lovastatin enhances clearance of apoptotic cells with implication for chronic obstructive disease［J］.J Immunol，2006，176:7657-7665.

［16］Li J，Li JJ，He JG，et al.Atorvastatin decreases C-reactive proteininduced inflammatory response in pulmonary artery smooth muscle cells by inhibiting nuclear factor-kappaB pathway［J］.Cardiovasc Ther，2010，28:8-14.

［17］Giroux LM，Davignon J，Naruszewicz M.Simvastatin inhibits the oxidation of low-density lipoproteins by activated human monocytederived macrophages［J］.Biochim Biophys Acta，1993，1165:335-338.

［18］Fritz JS，Blair C，Oudiz RJ，et al.Baseline and follow-up 6-min walk distance and brain natriuretic peptidepredict 2-year mortality in pulmonaryarterial hypertension［J］.Chest，2013，143:315-323.