厄貝沙坦對糖尿病腎病患者的影響

魏欣　王晶　劉月

[摘要] 目的 探討厄貝沙坦對糖尿病腎?。―N）患者血清骨橋蛋白（OPN）水平及尿白蛋白排泄率（UAER）的影響。 方法 選擇2013年1月～2014年3月本院收治的DN患者98例，隨機(jī)分為兩組，每組為49例，常規(guī)治療組予以糖尿病教育、糖尿病飲食、適當(dāng)運(yùn)動、皮下注射胰島素等常規(guī)治療，厄貝沙坦組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦150 mg，1次/d。治療12周，比較治療前后兩組患者血清OPN、UAER等指標(biāo)水平的變化。 結(jié)果 治療后，兩組患者血清OPN水平、UAER均降低（P﹤0.05）；與常規(guī)治療組比較，厄貝沙坦組血清OPN水平及UAER降低更明顯（P﹤0.05）。 結(jié)論 厄貝沙坦可明顯降低DN患者UAER及血清肌酐水平，從而保護(hù)腎功能，其機(jī)制可能與降低血清OPN水平有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 骨橋蛋白；糖尿病腎病；厄貝沙坦；尿白蛋白排泄率

[中圖分類號] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）11（c）-0068-03

[Abstract] Objective To probe into the influence of irbesartan on the level of serum osteopontin（OPN）and urinary albumin excretion rate（UAER）in patients with diabetic nephropathy（DN）. Methods 98 patients with DN admitted into our hospital from January 2013 to March 2014 were selected and randomly divided into two groups，each group of 49 cases.Regular therapy of diabetes education，diabetic diet，appropriate exercise and subcutaneous injection of insulin were provided in conventional treatment group，on the basis of conventional treatment，irbesartan（150 mg，once per day）was added in irbesartan group.After treatment of 12 weeks，change of serum OPN and UAER before and after treatment in two groups were compared. Results After therapy，the levels of serum OPN and UAER both decreased（P<0.05）.Compared with conventional treatment group，the levels of serum OPN and UAER further decreased in irbesartan group（P<0.05）. Conclusion Irbesartan can further decrease the levels of UAER and serum creatinine in DN patients so as to protect renal function.The mechanism may relate with the decreasing level of serum OPN.

[Key words] Osteopontin；Diabetic nephropathy；Irbesartan；Urinary albumin excretion rate

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，是臨床上腎功能損害的重要原因，也是糖尿病致殘、致死的主要原因[1]，嚴(yán)重威脅人類的健康。血管緊張素受體阻滯劑類藥物已被臨床用于早期DN的治療，并取得一定的療效，但其具體作用機(jī)制尚未完全清楚。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種磷酸化酸蛋白分子，研究發(fā)現(xiàn)，其參與炎癥及免疫應(yīng)答等過程，血清OPN升高是早期DN的一個強(qiáng)的預(yù)測因子[2]。本研究觀察DN患者經(jīng)厄貝沙坦治療前后血清OPN等指標(biāo)水平的變化，并初步探討厄貝沙坦對DN的臨床治療價值及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)1999年WHO對糖尿病及DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇本院內(nèi)科2013年1月～2014年3月收治的DN患者98例，其中男51例，女47例，平均年齡（61.38±11.08）歲，排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染、酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷等急性并發(fā)癥；②嚴(yán)重心肺功能不全、腎功能不全、原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓病、免疫性疾病、原發(fā)性及其他繼發(fā)性腎臟病者。所有入選者隨機(jī)分為兩組，每組49例。常規(guī)治療組男26例，女23例，吸煙21例，年齡47～70歲，平均（60.98±10.84）歲，收縮壓（126.4±13.1） mm Hg，舒張壓（82.0±7.6） mm Hg；厄貝沙坦組男25例，女24例，吸煙20例，年齡44～70歲，平均（62.07±11.22）歲，收縮壓（126.8±13.2） mm Hg，舒張壓（81.3±7.5） mm Hg。兩組患者的一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

常規(guī)治療組予以糖尿病教育、糖尿病飲食、適當(dāng)運(yùn)動、皮下注射胰島素等常規(guī)治療，短效胰島素[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20100041，商品名：諾和靈R]三餐前30 min皮下注射，起始劑量為0.4～0.6 U/（kg·d）；中效胰島素[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120034，商品名：諾和靈N]晚上臨睡前皮下注射，起始劑量為0.2～0.4 U/（kg·d），治療期間，根據(jù)患者的血糖變化調(diào)整胰島素應(yīng)用劑量；同時給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。厄貝沙坦組在常規(guī)治療下加用厄貝沙坦（賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080061，商品名：安博維）150 mg口服，1次/d，療程12周。

1.3 檢測方法

治療前及治療12周后的所有入選者禁食8～10 h，于清晨空腹安靜狀態(tài)下采肘靜脈血10 ml，分離血清，裝于EP管，部分置于-70℃冰箱保存以備統(tǒng)一測定OPN，另一部分由本院檢驗(yàn)中心采用全自動生化分析儀統(tǒng)一測定空腹血糖（FPG）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等生化指標(biāo)。OPN測定采用ELISA法，試劑盒購自美國ARD公司。所有受試者均留取24 h尿測定尿白蛋白排泄率（UAER），UAER測定采用放射免疫法試劑盒購自美國ARD公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與治療前比較，治療后兩組血清OPN、UAER、SCr、FPG、HbA1c水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；與常規(guī)治療組比較，厄貝沙坦組血清OPN、UAER、SCr水平降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）（表1）。

3 討論

糖尿病的發(fā)病率逐年增高，DN是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中發(fā)生率約為30%，其主要病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的進(jìn)行性積聚，從而出現(xiàn)腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化[3]，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎衰竭，治療困難。

DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)[4-5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，DN時腎臟局部存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）異常，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）為RAS中主要的活性物質(zhì)，與DN的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[6-7]。目前已明確，腎局部高濃度AngⅡ可引起巨噬細(xì)胞浸潤、ECM增多以及趨化因子增加、腎小球內(nèi)壓增高、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等一系列改變，但具體機(jī)制尚不完全清楚。OPN是一種磷酸化酸蛋白分子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，參與骨代謝、腫瘤的生長轉(zhuǎn)移、血管重塑、炎癥與免疫等過程[8-9]，近年來，其與腎臟疾病的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。在糖尿病中，高血糖、晚期糖基化終末化產(chǎn)物及AngⅡ均是引起OPN表達(dá)上調(diào)的主要因素。AngⅡ主要是通過ERK和P38 MAPK信號途徑誘導(dǎo)OPN的表達(dá)，過度表達(dá)的OPN作為一種強(qiáng)大的巨噬細(xì)胞趨化因子，促使巨噬細(xì)胞到達(dá)腎間質(zhì)，從而與巨噬細(xì)胞表面的OPN受體結(jié)合，釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β等細(xì)胞因子，分泌Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、纖維連接蛋白、硫酸軟骨素等ECM成分，誘導(dǎo)過氧化物的生成，從而導(dǎo)致小管增殖、小管及間質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生[10-11]，損傷腎功能。OPN可直接作用于系膜細(xì)胞，促進(jìn)腎臟組織纖維化，最終導(dǎo)致DN。OPN可抑制干擾素-γ及脂多糖誘導(dǎo)的一氧化氮（nitric oxide，NO）合成，抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的生成從而抑制NO的產(chǎn)生，進(jìn)而阻止NO參與腎小管細(xì)胞的修復(fù)和再生所發(fā)揮的腎臟保護(hù)作用[12]，加重DN，因此，阻斷RAS將削弱這些臨床過程，從而產(chǎn)生有益的臨床效果。厄貝沙坦為AngⅡ受體抑制劑，本研究發(fā)現(xiàn)，DN患者服用厄貝沙坦12周后，血清SCr水平及UAER較常規(guī)治療組進(jìn)一步下將，OPN也進(jìn)一步下降，考慮機(jī)制為：應(yīng)用厄貝沙坦后，阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，減少OPN基因的轉(zhuǎn)錄及OPN的表達(dá)，延緩DN的病情進(jìn)展，從而保護(hù)腎功能。

總之，厄貝沙坦可進(jìn)一步降低DN患者血清SCr水平及UAER，有效保護(hù)腎功能，機(jī)制可能與其阻斷AngⅡ后引起的OPN表達(dá)減少有關(guān)。早期阻斷OPN在腎臟中的表達(dá)可能對腎臟疾病的預(yù)防有重要價值。由于本研究樣本量較小，結(jié)果還需大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hober D，Sauter P.Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus：interplay between enterovirus and host[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（5）：279-289.

[2] Gordin D，F(xiàn)orsblom C，Panduru NM，et al.Osteopontin is a strong predictor of incipient diabetic nephropathy，cardiovascular disease，and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2014，37（9）：2593-2600.

[3] 傅明捷，黃萍，王艷，等.糖尿病腎病患者蛋白尿與C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和白介素-6水平關(guān)系的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10（15）：89-90.

[4] Mori J，Patel VB，Ramprasath T，et al.Angiotensin 1-7 mediates renoprotection against diabetic nephropathy by reducing oxidative stress，inflammation，and lipotoxicity[J].Am J Physiol Renal Physiol，2014，306（8）：F812-F821.

[5] 張日赤，楊赫.尿微量清蛋白、血清胱抑素、尿視黃醇結(jié)合蛋白在糖尿病腎病不同分期檢測中的臨床價值[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（12）：41-42.

[6] Kwakernaak AJ，Krikken JA，Binnenmars SH，et al.Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy：a randomised clinical trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（5）：385-395.

[7] 繆菁，尹雪瑤，楊佳，等.血管緊張素原基因-20A/C多態(tài)性與2型糖尿病腎病相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2013，21（2）：113-117.

[8] 鄭勁松.腎結(jié)石患者尿沉渣中骨橋蛋白檢測的意義[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（21）：91-93.

[9] Berezin AE，Kremzer AA.Circulating osteopontin as a marker of early coronary vascular calcification in type two diabetes mellitus patients with known asymptomatic coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2013，229（2）：475-481.

[10] 田燕燕，楊燁，張園園，等.維生素D對2型糖尿病腎病大鼠腎臟中轉(zhuǎn)化生長因子-β1、重組人膠原蛋白-1和結(jié)締組織生長因子表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（17）：8-12.

[11] Heuer JG，Breyer MD.Osteopontin in diabetic nephropathy：signpost or road？[J].Kidney Int，2010，77（7）：565-566.

[12] 范靜靜，張曉梅.血漿內(nèi)脂素、一氧化氮與2型糖尿病及糖尿病腎病的關(guān)系研究[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，37（3）：267-270.

（收稿日期：2014-09-10 本文編輯：李亞聰）

1.3 檢測方法

治療前及治療12周后的所有入選者禁食8～10 h，于清晨空腹安靜狀態(tài)下采肘靜脈血10 ml，分離血清，裝于EP管，部分置于-70℃冰箱保存以備統(tǒng)一測定OPN，另一部分由本院檢驗(yàn)中心采用全自動生化分析儀統(tǒng)一測定空腹血糖（FPG）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等生化指標(biāo)。OPN測定采用ELISA法，試劑盒購自美國ARD公司。所有受試者均留取24 h尿測定尿白蛋白排泄率（UAER），UAER測定采用放射免疫法試劑盒購自美國ARD公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與治療前比較，治療后兩組血清OPN、UAER、SCr、FPG、HbA1c水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；與常規(guī)治療組比較，厄貝沙坦組血清OPN、UAER、SCr水平降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）（表1）。

3 討論

糖尿病的發(fā)病率逐年增高，DN是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中發(fā)生率約為30%，其主要病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的進(jìn)行性積聚，從而出現(xiàn)腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化[3]，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎衰竭，治療困難。

DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)[4-5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，DN時腎臟局部存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）異常，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）為RAS中主要的活性物質(zhì)，與DN的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[6-7]。目前已明確，腎局部高濃度AngⅡ可引起巨噬細(xì)胞浸潤、ECM增多以及趨化因子增加、腎小球內(nèi)壓增高、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等一系列改變，但具體機(jī)制尚不完全清楚。OPN是一種磷酸化酸蛋白分子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，參與骨代謝、腫瘤的生長轉(zhuǎn)移、血管重塑、炎癥與免疫等過程[8-9]，近年來，其與腎臟疾病的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。在糖尿病中，高血糖、晚期糖基化終末化產(chǎn)物及AngⅡ均是引起OPN表達(dá)上調(diào)的主要因素。AngⅡ主要是通過ERK和P38 MAPK信號途徑誘導(dǎo)OPN的表達(dá)，過度表達(dá)的OPN作為一種強(qiáng)大的巨噬細(xì)胞趨化因子，促使巨噬細(xì)胞到達(dá)腎間質(zhì)，從而與巨噬細(xì)胞表面的OPN受體結(jié)合，釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β等細(xì)胞因子，分泌Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、纖維連接蛋白、硫酸軟骨素等ECM成分，誘導(dǎo)過氧化物的生成，從而導(dǎo)致小管增殖、小管及間質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生[10-11]，損傷腎功能。OPN可直接作用于系膜細(xì)胞，促進(jìn)腎臟組織纖維化，最終導(dǎo)致DN。OPN可抑制干擾素-γ及脂多糖誘導(dǎo)的一氧化氮（nitric oxide，NO）合成，抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的生成從而抑制NO的產(chǎn)生，進(jìn)而阻止NO參與腎小管細(xì)胞的修復(fù)和再生所發(fā)揮的腎臟保護(hù)作用[12]，加重DN，因此，阻斷RAS將削弱這些臨床過程，從而產(chǎn)生有益的臨床效果。厄貝沙坦為AngⅡ受體抑制劑，本研究發(fā)現(xiàn)，DN患者服用厄貝沙坦12周后，血清SCr水平及UAER較常規(guī)治療組進(jìn)一步下將，OPN也進(jìn)一步下降，考慮機(jī)制為：應(yīng)用厄貝沙坦后，阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，減少OPN基因的轉(zhuǎn)錄及OPN的表達(dá)，延緩DN的病情進(jìn)展，從而保護(hù)腎功能。

總之，厄貝沙坦可進(jìn)一步降低DN患者血清SCr水平及UAER，有效保護(hù)腎功能，機(jī)制可能與其阻斷AngⅡ后引起的OPN表達(dá)減少有關(guān)。早期阻斷OPN在腎臟中的表達(dá)可能對腎臟疾病的預(yù)防有重要價值。由于本研究樣本量較小，結(jié)果還需大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hober D，Sauter P.Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus：interplay between enterovirus and host[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（5）：279-289.

[2] Gordin D，F(xiàn)orsblom C，Panduru NM，et al.Osteopontin is a strong predictor of incipient diabetic nephropathy，cardiovascular disease，and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2014，37（9）：2593-2600.

[3] 傅明捷，黃萍，王艷，等.糖尿病腎病患者蛋白尿與C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和白介素-6水平關(guān)系的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10（15）：89-90.

[4] Mori J，Patel VB，Ramprasath T，et al.Angiotensin 1-7 mediates renoprotection against diabetic nephropathy by reducing oxidative stress，inflammation，and lipotoxicity[J].Am J Physiol Renal Physiol，2014，306（8）：F812-F821.

[5] 張日赤，楊赫.尿微量清蛋白、血清胱抑素、尿視黃醇結(jié)合蛋白在糖尿病腎病不同分期檢測中的臨床價值[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（12）：41-42.

[6] Kwakernaak AJ，Krikken JA，Binnenmars SH，et al.Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy：a randomised clinical trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（5）：385-395.

[7] 繆菁，尹雪瑤，楊佳，等.血管緊張素原基因-20A/C多態(tài)性與2型糖尿病腎病相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2013，21（2）：113-117.

[8] 鄭勁松.腎結(jié)石患者尿沉渣中骨橋蛋白檢測的意義[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（21）：91-93.

[9] Berezin AE，Kremzer AA.Circulating osteopontin as a marker of early coronary vascular calcification in type two diabetes mellitus patients with known asymptomatic coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2013，229（2）：475-481.

[10] 田燕燕，楊燁，張園園，等.維生素D對2型糖尿病腎病大鼠腎臟中轉(zhuǎn)化生長因子-β1、重組人膠原蛋白-1和結(jié)締組織生長因子表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（17）：8-12.

[11] Heuer JG，Breyer MD.Osteopontin in diabetic nephropathy：signpost or road？[J].Kidney Int，2010，77（7）：565-566.

[12] 范靜靜，張曉梅.血漿內(nèi)脂素、一氧化氮與2型糖尿病及糖尿病腎病的關(guān)系研究[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，37（3）：267-270.

（收稿日期：2014-09-10 本文編輯：李亞聰）

1.3 檢測方法

治療前及治療12周后的所有入選者禁食8～10 h，于清晨空腹安靜狀態(tài)下采肘靜脈血10 ml，分離血清，裝于EP管，部分置于-70℃冰箱保存以備統(tǒng)一測定OPN，另一部分由本院檢驗(yàn)中心采用全自動生化分析儀統(tǒng)一測定空腹血糖（FPG）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等生化指標(biāo)。OPN測定采用ELISA法，試劑盒購自美國ARD公司。所有受試者均留取24 h尿測定尿白蛋白排泄率（UAER），UAER測定采用放射免疫法試劑盒購自美國ARD公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與治療前比較，治療后兩組血清OPN、UAER、SCr、FPG、HbA1c水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；與常規(guī)治療組比較，厄貝沙坦組血清OPN、UAER、SCr水平降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）（表1）。

3 討論

糖尿病的發(fā)病率逐年增高，DN是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中發(fā)生率約為30%，其主要病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的進(jìn)行性積聚，從而出現(xiàn)腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化[3]，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎衰竭，治療困難。

DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)[4-5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，DN時腎臟局部存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）異常，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）為RAS中主要的活性物質(zhì)，與DN的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[6-7]。目前已明確，腎局部高濃度AngⅡ可引起巨噬細(xì)胞浸潤、ECM增多以及趨化因子增加、腎小球內(nèi)壓增高、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等一系列改變，但具體機(jī)制尚不完全清楚。OPN是一種磷酸化酸蛋白分子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，參與骨代謝、腫瘤的生長轉(zhuǎn)移、血管重塑、炎癥與免疫等過程[8-9]，近年來，其與腎臟疾病的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。在糖尿病中，高血糖、晚期糖基化終末化產(chǎn)物及AngⅡ均是引起OPN表達(dá)上調(diào)的主要因素。AngⅡ主要是通過ERK和P38 MAPK信號途徑誘導(dǎo)OPN的表達(dá)，過度表達(dá)的OPN作為一種強(qiáng)大的巨噬細(xì)胞趨化因子，促使巨噬細(xì)胞到達(dá)腎間質(zhì)，從而與巨噬細(xì)胞表面的OPN受體結(jié)合，釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β等細(xì)胞因子，分泌Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、纖維連接蛋白、硫酸軟骨素等ECM成分，誘導(dǎo)過氧化物的生成，從而導(dǎo)致小管增殖、小管及間質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生[10-11]，損傷腎功能。OPN可直接作用于系膜細(xì)胞，促進(jìn)腎臟組織纖維化，最終導(dǎo)致DN。OPN可抑制干擾素-γ及脂多糖誘導(dǎo)的一氧化氮（nitric oxide，NO）合成，抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的生成從而抑制NO的產(chǎn)生，進(jìn)而阻止NO參與腎小管細(xì)胞的修復(fù)和再生所發(fā)揮的腎臟保護(hù)作用[12]，加重DN，因此，阻斷RAS將削弱這些臨床過程，從而產(chǎn)生有益的臨床效果。厄貝沙坦為AngⅡ受體抑制劑，本研究發(fā)現(xiàn)，DN患者服用厄貝沙坦12周后，血清SCr水平及UAER較常規(guī)治療組進(jìn)一步下將，OPN也進(jìn)一步下降，考慮機(jī)制為：應(yīng)用厄貝沙坦后，阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，減少OPN基因的轉(zhuǎn)錄及OPN的表達(dá)，延緩DN的病情進(jìn)展，從而保護(hù)腎功能。

總之，厄貝沙坦可進(jìn)一步降低DN患者血清SCr水平及UAER，有效保護(hù)腎功能，機(jī)制可能與其阻斷AngⅡ后引起的OPN表達(dá)減少有關(guān)。早期阻斷OPN在腎臟中的表達(dá)可能對腎臟疾病的預(yù)防有重要價值。由于本研究樣本量較小，結(jié)果還需大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hober D，Sauter P.Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus：interplay between enterovirus and host[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（5）：279-289.

[2] Gordin D，F(xiàn)orsblom C，Panduru NM，et al.Osteopontin is a strong predictor of incipient diabetic nephropathy，cardiovascular disease，and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2014，37（9）：2593-2600.

[3] 傅明捷，黃萍，王艷，等.糖尿病腎病患者蛋白尿與C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和白介素-6水平關(guān)系的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10（15）：89-90.

[4] Mori J，Patel VB，Ramprasath T，et al.Angiotensin 1-7 mediates renoprotection against diabetic nephropathy by reducing oxidative stress，inflammation，and lipotoxicity[J].Am J Physiol Renal Physiol，2014，306（8）：F812-F821.

[5] 張日赤，楊赫.尿微量清蛋白、血清胱抑素、尿視黃醇結(jié)合蛋白在糖尿病腎病不同分期檢測中的臨床價值[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（12）：41-42.

[6] Kwakernaak AJ，Krikken JA，Binnenmars SH，et al.Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy：a randomised clinical trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（5）：385-395.

[7] 繆菁，尹雪瑤，楊佳，等.血管緊張素原基因-20A/C多態(tài)性與2型糖尿病腎病相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2013，21（2）：113-117.

[8] 鄭勁松.腎結(jié)石患者尿沉渣中骨橋蛋白檢測的意義[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（21）：91-93.

[9] Berezin AE，Kremzer AA.Circulating osteopontin as a marker of early coronary vascular calcification in type two diabetes mellitus patients with known asymptomatic coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2013，229（2）：475-481.

[10] 田燕燕，楊燁，張園園，等.維生素D對2型糖尿病腎病大鼠腎臟中轉(zhuǎn)化生長因子-β1、重組人膠原蛋白-1和結(jié)締組織生長因子表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（17）：8-12.

[11] Heuer JG，Breyer MD.Osteopontin in diabetic nephropathy：signpost or road？[J].Kidney Int，2010，77（7）：565-566.

[12] 范靜靜，張曉梅.血漿內(nèi)脂素、一氧化氮與2型糖尿病及糖尿病腎病的關(guān)系研究[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，37（3）：267-270.

（收稿日期：2014-09-10 本文編輯：李亞聰）