多索茶堿對(duì)支氣管哮喘患者血清細(xì)胞因子和肺功能的影響

宋春麗+郭亞平+熊素瓊

[摘要] 目的 觀察多索茶堿對(duì)支氣管哮喘患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平和肺功能的影響。 方法 將72例急性發(fā)作期支氣管哮喘患者隨機(jī)均分為兩組，治療組采用多索茶堿治療，對(duì)照組采用氨茶堿治療，治療前后觀察血清細(xì)胞因子（TNF-α、IL-10）、肺功能的變化。 結(jié)果 與治療前比較，兩組治療后的TNF-α水平明顯下降，治療組下降更明顯（P<0.01）；兩組治療后的血清IL-10水平均明顯上升，治療組上升更明顯（P<0.01）；兩組治療后的肺功能指標(biāo)明顯改善，且治療組改善更明顯（P<0.01）。 結(jié)論 多索茶堿可降低TNF-α水平、上調(diào)IL-10水平，從而抑制氣道炎癥、緩解氣道痙攣、降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能。

[關(guān)鍵詞] 哮喘；多索茶堿；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-10；肺功能

[中圖分類號(hào)] R562.2+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）11（c）-0028-03

[Abstract] Objective To observe the influence of doxofylline on serum TNF-α， serum TNF-α，IL-10 level and lung function in patients with bronchial asthma. Methods 72 patients with acute episode bronchus asthma were randomly divided into the two groups，the treatment group was given doxofylline and the control group was given aminophylline.The change of serum cytokines（TNF-α and IL-10）and lung function were observed before and after the treatment. Results Compared with before treatment，serum TNF-α level decreased obviously in the two groups，the treatment group dropped more obviously （P<0.01），IL-10 level are increased obviously，the treatment group rised more obviously（P<0.01），lung function indicators of two groups after treatment significantly improved，and the treatment group improve significantly （P<0.01）. Conclusion Doxofylline can reduce the TNF-α level，raise IL-10 level to inhibit airway inflammation，relieve airway spasms，lower airway responsieness，improve lung function.

[Key words] Asthma；Doxofylline；Tumor necrosis factor-α；Interleukin-10；Lung function

支氣管哮喘是一種以氣道慢性炎癥和高反應(yīng)性為特征的慢性呼吸道疾病，許多炎癥細(xì)胞及其細(xì)胞因子參與了它的發(fā)病過程，其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）是參與調(diào)節(jié)氣道炎癥的兩種重要細(xì)胞因子[1-2]。多索茶堿（doxofylline）是新一代甲基黃嘌呤的衍生物[3]。本研究通過觀察多索茶堿對(duì)支氣管哮喘患者血清TNF -α、IL-10 和肺功能的影響，探討其防治哮喘的臨床療效及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2014 年2月在本院呼吸內(nèi)科門診或住院的哮喘急性發(fā)作期患者72 例，均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)哮喘學(xué)組制訂的《哮喘診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。將患者隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組36例，其中男20例，女16例；年齡19～59歲，平均38.5歲。治療組36例，其中男19例，女17例；年齡18～58歲，平均37.5歲。所有患者在入選前1個(gè)月內(nèi)均無免疫抑制劑應(yīng)用史及感染性疾病史，且1周內(nèi)均未使用嘌呤類、膽堿能、類固醇類藥物，無心、肝、腎等器質(zhì)性疾病。兩組患者的年齡、性別、哮喘程度、病程及治療前肺功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予吸入激素、吸氧等常規(guī)治療，治療組予多索茶堿（開封康諾藥業(yè)有限公司）300 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d。對(duì)照組用氨茶堿250 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d。療程均為7～l0 d。試驗(yàn)期間不使用影響茶堿吸收、代謝、排泄的藥物。治療前后觀察血清細(xì)胞因子（TNF-α、IL-10）、肺功能及血?dú)夥治龅淖兓Ｖ委煹耐瑫r(shí)詳細(xì)記錄心悸、心律失常、惡心嘔吐、胃部不適、失眠、興奮、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。兩組患者在治療期間哮喘反復(fù)發(fā)作者均允許接受吸入短效β2受體激動(dòng)劑治療。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)與方法

①臨床癥狀、體征的改變；②血清細(xì)胞因子：在治療前后分別抽取患者的靜脈血4 ml，離心后留取血清，-80℃凍存。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA） 檢測(cè)，試劑盒為深圳晶美生物工程有限公司的產(chǎn)品，嚴(yán)格按試劑盒內(nèi)的說明書進(jìn)行操作；③肺功能檢測(cè)：采用日本福田肺功能儀ST-150檢測(cè)，測(cè)定治療前后第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量 （FVC）和最大呼氣峰流速（PEF）。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)支氣管哮喘急性發(fā)作臨床控制療效標(biāo)準(zhǔn)[5]制訂，以臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)之和為總有效，計(jì)算總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 討論

哮喘是由多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與的慢性氣道炎癥，目前已經(jīng)證實(shí)，IL-10、TNF-α 在支氣管哮喘的病程發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中具有重要的地位[6-8]。IL-10 由活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，能抑制輔助性T細(xì)胞（Th1 細(xì)胞）產(chǎn)生和釋放IL-2、IFN-γ 等促炎因子，具有很強(qiáng)的抗炎及免疫抑制活性，可減少主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（MHCⅡ）的表達(dá)。Borish等[9]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中IL-10 的濃度低于正常人，并且外周血單核細(xì)胞中IL-10的表達(dá)也低于正常人。Movahedi等[10]觀察發(fā)現(xiàn)在哮喘患者中，當(dāng)哮喘發(fā)作時(shí)其血清中IL-10的量比正常人低。Lynch等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高水平IL-10 對(duì)哮喘有抑制作用。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要物質(zhì)[12]。TNF-α可使嗜酸粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，還可誘發(fā)血小板活化因子及白細(xì)胞介素的釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、游走、浸潤(rùn)及中性粒細(xì)胞脫顆粒，加劇炎癥反應(yīng)，誘發(fā)或加重哮喘[13]。多索茶堿是一種新型平喘鎮(zhèn)咳藥，可直接抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶，使支氣管平滑肌松弛，從而達(dá)到控制哮喘的作用，它還能抑制各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的釋放，從而控制氣道炎癥及降低氣道高反應(yīng)性[14]。與傳統(tǒng)藥物氨茶堿相比，療效高且毒性低，治療效果是氨茶堿的10～15倍，起效快，對(duì)肺外其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的腺苷受體親和力僅是茶堿的十分之一[15]，臨床應(yīng)用副作用更少，并具有氨茶堿所沒有的鎮(zhèn)咳作用。本研究結(jié)果顯示，多索茶堿可降低TNF-α水平、上調(diào)IL-10 水平，從而抑制氣道炎癥、緩解氣道痙攣、降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能。其治療哮喘的療效明顯優(yōu)于氨茶堿，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孟玲.支氣管哮喘患者血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6及白細(xì)胞介素-8 水平變化研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（11）：61-62.

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[3] Sankar J，Lodha R，Kabra SK.Doxofrlline：the next generation methylxanthine[J].Indian J Pediatr，2008，75（3）：251-254.

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[6] 王美芳，楊文濤，楊桂連，等.白細(xì)胞介素10 的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2012，28 （11）：1046-1049.

[7] 黃海萍，吳俊，殷燁軍.支氣管哮喘患者血清IL-6、TNF-α、IgE檢測(cè)的臨床分析[J].放射免疫學(xué)雜志，2010，23（1）：64-66.

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[10] Movahedi M，Mahdaviani SA，Rezaei N，et al.IL-10，TGF-beta，IL-2，IL-12，and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma[J].J Asthma，2008，45（9）：790-794.

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[12] 邱晨，張宏美，史菲，等.哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者血清腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6的變化[J].中國(guó)綜合臨床，2004，20（9）：789-790.

[13] 王曉明，張林云，周健.布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸人對(duì)急性哮喘發(fā)作患兒誘導(dǎo)痰液炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子的影響[J].國(guó)際呼吸雜志，2007，27 （11）：805-807.

[14] Sreenivas N，Narasu ML，Slumkar BP，et al.Development and validation of a sensitive LC-MS/MS method with electrospray ionization for quantitation of doxofylline in human serum： application to a clinical pharmacokinetic study[J].Biomed Chromatogr，2008，22（6）：654-661.

[15] Singh RR，Moritz KM，Bertram JF，et al.Effects of dexamethasone exposure on rat metanephric development：in vitro and in vivo studies[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，293（2）：F548-F554.

（收稿日期：2014-09-20 本文編輯：許俊琴）

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)支氣管哮喘急性發(fā)作臨床控制療效標(biāo)準(zhǔn)[5]制訂，以臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)之和為總有效，計(jì)算總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 討論

哮喘是由多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與的慢性氣道炎癥，目前已經(jīng)證實(shí)，IL-10、TNF-α 在支氣管哮喘的病程發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中具有重要的地位[6-8]。IL-10 由活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，能抑制輔助性T細(xì)胞（Th1 細(xì)胞）產(chǎn)生和釋放IL-2、IFN-γ 等促炎因子，具有很強(qiáng)的抗炎及免疫抑制活性，可減少主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（MHCⅡ）的表達(dá)。Borish等[9]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中IL-10 的濃度低于正常人，并且外周血單核細(xì)胞中IL-10的表達(dá)也低于正常人。Movahedi等[10]觀察發(fā)現(xiàn)在哮喘患者中，當(dāng)哮喘發(fā)作時(shí)其血清中IL-10的量比正常人低。Lynch等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高水平IL-10 對(duì)哮喘有抑制作用。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要物質(zhì)[12]。TNF-α可使嗜酸粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，還可誘發(fā)血小板活化因子及白細(xì)胞介素的釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、游走、浸潤(rùn)及中性粒細(xì)胞脫顆粒，加劇炎癥反應(yīng)，誘發(fā)或加重哮喘[13]。多索茶堿是一種新型平喘鎮(zhèn)咳藥，可直接抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶，使支氣管平滑肌松弛，從而達(dá)到控制哮喘的作用，它還能抑制各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的釋放，從而控制氣道炎癥及降低氣道高反應(yīng)性[14]。與傳統(tǒng)藥物氨茶堿相比，療效高且毒性低，治療效果是氨茶堿的10～15倍，起效快，對(duì)肺外其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的腺苷受體親和力僅是茶堿的十分之一[15]，臨床應(yīng)用副作用更少，并具有氨茶堿所沒有的鎮(zhèn)咳作用。本研究結(jié)果顯示，多索茶堿可降低TNF-α水平、上調(diào)IL-10 水平，從而抑制氣道炎癥、緩解氣道痙攣、降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能。其治療哮喘的療效明顯優(yōu)于氨茶堿，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[6] 王美芳，楊文濤，楊桂連，等.白細(xì)胞介素10 的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2012，28 （11）：1046-1049.

[7] 黃海萍，吳俊，殷燁軍.支氣管哮喘患者血清IL-6、TNF-α、IgE檢測(cè)的臨床分析[J].放射免疫學(xué)雜志，2010，23（1）：64-66.

[8] 曹巖，黃穎，鐘莉莉.老年支氣管哮喘患者血清中白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子的檢測(cè)及意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2009，13（2）：197-199.

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[10] Movahedi M，Mahdaviani SA，Rezaei N，et al.IL-10，TGF-beta，IL-2，IL-12，and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma[J].J Asthma，2008，45（9）：790-794.

[11] Lynch EL，Little FF，Wilson KC，et al.Immunomodulatory cytokines in asthmatic inflammation[J].Cytokine Growth Factor Rev，2003，14（6）：489-502.

[12] 邱晨，張宏美，史菲，等.哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者血清腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6的變化[J].中國(guó)綜合臨床，2004，20（9）：789-790.

[13] 王曉明，張林云，周健.布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸人對(duì)急性哮喘發(fā)作患兒誘導(dǎo)痰液炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子的影響[J].國(guó)際呼吸雜志，2007，27 （11）：805-807.

[14] Sreenivas N，Narasu ML，Slumkar BP，et al.Development and validation of a sensitive LC-MS/MS method with electrospray ionization for quantitation of doxofylline in human serum： application to a clinical pharmacokinetic study[J].Biomed Chromatogr，2008，22（6）：654-661.

[15] Singh RR，Moritz KM，Bertram JF，et al.Effects of dexamethasone exposure on rat metanephric development：in vitro and in vivo studies[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，293（2）：F548-F554.

（收稿日期：2014-09-20 本文編輯：許俊琴）

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)支氣管哮喘急性發(fā)作臨床控制療效標(biāo)準(zhǔn)[5]制訂，以臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)之和為總有效，計(jì)算總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 討論

哮喘是由多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與的慢性氣道炎癥，目前已經(jīng)證實(shí)，IL-10、TNF-α 在支氣管哮喘的病程發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中具有重要的地位[6-8]。IL-10 由活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，能抑制輔助性T細(xì)胞（Th1 細(xì)胞）產(chǎn)生和釋放IL-2、IFN-γ 等促炎因子，具有很強(qiáng)的抗炎及免疫抑制活性，可減少主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（MHCⅡ）的表達(dá)。Borish等[9]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中IL-10 的濃度低于正常人，并且外周血單核細(xì)胞中IL-10的表達(dá)也低于正常人。Movahedi等[10]觀察發(fā)現(xiàn)在哮喘患者中，當(dāng)哮喘發(fā)作時(shí)其血清中IL-10的量比正常人低。Lynch等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高水平IL-10 對(duì)哮喘有抑制作用。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要物質(zhì)[12]。TNF-α可使嗜酸粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，還可誘發(fā)血小板活化因子及白細(xì)胞介素的釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、游走、浸潤(rùn)及中性粒細(xì)胞脫顆粒，加劇炎癥反應(yīng)，誘發(fā)或加重哮喘[13]。多索茶堿是一種新型平喘鎮(zhèn)咳藥，可直接抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶，使支氣管平滑肌松弛，從而達(dá)到控制哮喘的作用，它還能抑制各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的釋放，從而控制氣道炎癥及降低氣道高反應(yīng)性[14]。與傳統(tǒng)藥物氨茶堿相比，療效高且毒性低，治療效果是氨茶堿的10～15倍，起效快，對(duì)肺外其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的腺苷受體親和力僅是茶堿的十分之一[15]，臨床應(yīng)用副作用更少，并具有氨茶堿所沒有的鎮(zhèn)咳作用。本研究結(jié)果顯示，多索茶堿可降低TNF-α水平、上調(diào)IL-10 水平，從而抑制氣道炎癥、緩解氣道痙攣、降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能。其治療哮喘的療效明顯優(yōu)于氨茶堿，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-09-20 本文編輯：許俊琴）