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    嗎替麥考酚酸酯的合成工藝優(yōu)化

    2014-12-14 07:08:00胥秀英張心蕊陳海芹
    關(guān)鍵詞:丙醇螯合劑殘留物

    劉 紅,胥秀英,任 杰,張心蕊,陳海芹,王 銳

    (重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院,重慶 400054)

    嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MPM)是由瑞士羅氏(Roche)公司研發(fā)的一種新型免疫抑制劑,于1995年首次在美國上市,商品名為驍悉,在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物麥考酚酸(mycophenolic acid,MPA)。麥考酚酸酯最初是作為一種抗細(xì)菌和抗真菌的藥物,20世紀(jì)60年代后期開始作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床。直到20世紀(jì)80年代,在尋找高選擇低毒性的免疫抑制劑治療自身免疫性疾病的藥物時,麥考酚酸酯的抑制免疫作用才被學(xué)術(shù)界發(fā)現(xiàn)。1995年5月,麥考酚酸酯獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植急性排異反應(yīng)[1-3]。其免疫抑制的作用機(jī)制是選擇性抑制與排斥反應(yīng)相關(guān)的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞,并且有抑制動脈平滑肌增生的作用,后者是目前其他免疫抑制劑所不具備的[4]。

    由于嗎替麥考酚酯優(yōu)秀的藥用價值,其合成方法廣受關(guān)注。專利US 4753935[5]揭示了2種不同的制備路線:第1種路線為由MPA制備成相應(yīng)酰氯,再完成縮合。此路線缺點(diǎn)在于需要兩步合成步驟,酰氯會對設(shè)備產(chǎn)生腐蝕,反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的二聚雜質(zhì)。另外,由于痕量鐵的污染,產(chǎn)物存在嚴(yán)重的顏色問題。第2種路線中羧酸經(jīng)碳亞胺活化后再縮合,此路線由于碳亞胺類活化劑的成本較高,使其難以工業(yè)化,終產(chǎn)物酯的純度亦較低。專利 US 5247083[6]制備方案為MPA在有機(jī)溶劑中經(jīng)恒沸除水直接酯化,所用溶劑為甲苯、間二甲苯、二氯甲烷或其混合物,此路線的局限在于反應(yīng)時間較長(60~100 h),得到紫色麥考酚酯晶體,產(chǎn)物純度低。WO 2004089946[7]以微波激發(fā)合成MPM,此法成本昂貴,難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。專利 WO 2003042393[8]、WO 2000034503[9]、WO 2006024582[10]利用生物酶催化合成 MPM,缺點(diǎn)是反應(yīng)時間較長、收率較低、有大量反應(yīng)原料殘留。專利WO 02100855[11]利用高沸點(diǎn)溶劑直接酯化,值得關(guān)注的是實(shí)驗(yàn)證實(shí)二丁醚極其有效,但產(chǎn)物顏色問題仍有改進(jìn)空間。

    迄今為止,全球嗎替麥考酚酯合成最主要的問題在于產(chǎn)物純度低,常常顯紫色,反應(yīng)時間長,收率低。因此,為了解決麥考酚酯工業(yè)化生成中的上述諸多問題,獲得高純度、高收率的麥考酚酸酯,急需對麥考酚酯現(xiàn)有的制備方法進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化,以獲得最佳工藝條件。

    1 反應(yīng)溶劑優(yōu)化

    1.1 實(shí)驗(yàn)方法

    氮?dú)獗Wo(hù)下,10 g麥考酚酸與20 mL溶劑混合,劇烈攪拌并升溫至50~60℃,加入5 mL 2-羥乙基嗎啉,恒沸除水條件下反應(yīng)(TLC監(jiān)控),冷至室溫并加入50 mL二氯甲烷。溶液以1%稀氨水(20 mL×2)、水(50 mL)洗滌。真空旋除溶劑,并以乙酸乙酯結(jié)晶,真空干燥,可得產(chǎn)品MPM。

    1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    由表1的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知:選用溶劑丁醚的實(shí)驗(yàn)結(jié)果最佳;均三甲苯雖收率相當(dāng),但反應(yīng)溫度相對較高;甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯獲得較次的結(jié)果。即:10 g MPA和5 mL羥乙基嗎啉在20 mL丁醚的條件,在145℃下反應(yīng)15 h可高收率獲得MPM。

    表1 麥考酚酸酯合成工藝之反應(yīng)溶劑優(yōu)化

    1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

    二丁醚為最佳反應(yīng)溶劑,但產(chǎn)物的顏色仍有改進(jìn)空間,即純化過程有待進(jìn)一步改進(jìn)。

    2 混合溶劑結(jié)晶優(yōu)化

    結(jié)晶有助于除去歐洲藥典所定義的雜質(zhì),如麥考酚酸酯的內(nèi)酯。溶劑優(yōu)選為混合溶劑,如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇與乙酸乙酯的混合溶劑。結(jié)晶應(yīng)在合適的溫度下進(jìn)行,加熱溶解后,加入螯合劑脫色,在殘留物紫色消失后趁熱過濾,冷置導(dǎo)致晶體析出。

    2.1 實(shí)驗(yàn)方法

    氮?dú)獗Wo(hù)下,50 g麥考酚酸與100 mL丁醚混合,劇烈攪拌并升溫至50~60℃,加入27 mL 2-羥乙基嗎啉,恒沸除水條件下反應(yīng)15 h后,冷至室溫并加入250 mL二氯乙烷。溶液以1% 稀氨水(100 mL×2)、水(250 mL)洗滌。真空旋除溶劑,得粗產(chǎn)物MPM。殘留物按照表2內(nèi)容分批結(jié)晶。

    氮?dú)獗Wo(hù)下將5 g左右殘留物(粗MPM)溶解在混合溶劑中(約40 mL)升溫至50~60℃。結(jié)晶方法如下:取5克樣品,加入適量易溶溶劑(如丙醇),在加熱狀態(tài)下(60℃)攪拌使其全溶,然后緩慢加入難溶溶劑((如乙酸乙酯)至其剛好渾濁,隨后加入少量易溶溶劑使其剛好澄清,放置,緩慢冷卻至0~5℃,并攪拌1 h。過濾晶體,并以冷的醇(0~5℃,10 mL)洗滌。真空干燥,可得純產(chǎn)品MPM。

    2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    由表2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,混合溶劑比例丙醇∶乙酸乙酯=5∶1為最佳,在該比例條件下獲得純品MPM的產(chǎn)率是最高的,即該比例為最佳的結(jié)晶比例。甲醇、乙醇為結(jié)晶溶劑時,產(chǎn)物溶解性增強(qiáng),須多次結(jié)晶。

    表2 麥考酚酸酯合成工藝的混合溶劑比例優(yōu)化

    2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

    以丙醇∶乙酸乙酯=5∶1為混合溶劑結(jié)晶,強(qiáng)于乙酸乙酯及其他溶劑組合,為MPM最佳結(jié)晶溶劑。但是在該比例條件下產(chǎn)物顏色問題仍有提高空間,故現(xiàn)行的實(shí)驗(yàn)方法還需進(jìn)一步優(yōu)化。

    3 銨鹽類螯合劑優(yōu)化

    3.1 實(shí)驗(yàn)方法

    氮?dú)獗Wo(hù)下,10 g麥考酚酸與20 mL正丁醚混合,劇烈攪拌并升溫至50~60℃,加入5 mL 2-羥乙基嗎啉,恒沸除水條件下反應(yīng)(15 h,TLC監(jiān)控),減壓蒸出有機(jī)溶劑,殘留固體冷至室溫并加入50 mL二氯甲烷。溶液以1%稀氨水(20 mL×2)、水(50 mL)洗滌。真空旋除溶劑。氮?dú)獗Wo(hù)下,將殘留物溶解在丙醇/乙酸乙酯(75 mL∶15 mL)的混合溶劑中升溫50~60℃。隨后,將螯合劑(1 mmol/2 mL熱蒸餾水)加入,當(dāng)殘留物紫色消失后,趁熱過濾,固體用16 mL丙醇/乙酸乙酯混合液(50~60℃)洗滌,合并濾液,緩慢冷卻至0~5℃,并攪拌1 h。過濾晶體,并以20 mL丙醇(0~5℃)洗滌,真空干燥,可得產(chǎn)物。

    3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    由表3的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,加入螯合劑四甲基乙二胺和乙二胺四乙酸四鈉的效果較好,結(jié)晶產(chǎn)率較高。

    3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

    加入螯合劑達(dá)到了解決產(chǎn)物顏色和純度(如表3)的目的,但是在結(jié)晶后產(chǎn)率相對較低。因此,繼續(xù)篩選一些其他的螯合劑,希望能盡量使產(chǎn)率提高。

    4 離子液體類螯合劑優(yōu)化

    離子液體由于其可調(diào)的結(jié)構(gòu),獨(dú)特的特性(環(huán)境友好、低蒸汽壓、高熱穩(wěn)定性、高化學(xué)穩(wěn)定性、離子遷移及擴(kuò)散速度快等),其在合成、催化、分離技術(shù)、電化學(xué)、分析化學(xué)以及納米技術(shù)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。離子液體在溶劑萃取、廢舊高分子化合物的回收、燃料電池和太陽能電池、工業(yè)廢氣中二氧化碳的提取、地質(zhì)樣品的溶解、核燃料和核廢料的分離與處理等方面也顯示出潛在的應(yīng)用前景[12-18]。離子液體作為螯合劑純化物質(zhì)的能力方面的研究目前尚未有報(bào)道,對離子液體進(jìn)行系列篩選,考察其螯合能力,意義深遠(yuǎn)。

    4.1 實(shí)驗(yàn)方法

    根據(jù)本文實(shí)驗(yàn)方法制備粗產(chǎn)物MPM。氮?dú)獗Wo(hù)下將10 g左右粗產(chǎn)物溶解在丙醇/乙酸乙酯(68.75 mL∶13.75 mL)的混合溶劑中(丙醇∶乙酸乙酯=5∶1,升溫至50~60℃)。隨后,將螯合劑(10 mg/1 mL熱蒸餾水)加入,當(dāng)殘留物紫色消失后,趁熱過濾,固體以熱的丙醇/乙酸乙酯混合液洗滌(16 mL),合并濾液,緩慢冷卻至0~5℃,并攪拌1 h。過濾晶體,并以冷的丙醇(0~5℃,20 mL)洗滌。真空干燥,可得高純產(chǎn)品MPM。

    4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    由表4的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,加入離子液體螯合劑進(jìn)行結(jié)晶純化的結(jié)晶產(chǎn)率均較高,且含量也很理想。其中以離子液體螯合劑1-乙基-3-甲基咪唑溴鹽的效果最佳,產(chǎn)率最高為79%。

    表4 麥考酚酸酯合成工藝的離子液體類螯合劑優(yōu)化

    4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

    通過以上對麥考酚酯的合成工藝優(yōu)化的實(shí)驗(yàn),基本上能得到純度高、顏色白且產(chǎn)率較高的純MPM。但是考慮到該工藝要在工業(yè)上實(shí)現(xiàn),有必要對合成工藝的成本進(jìn)行評估,盡量在得到純度、顏色和產(chǎn)率均較好的純MPM的條件下使成本較低。筆者認(rèn)為,在成本估算中,螯合劑的影響較為突出,因此,在不影響純MPM的質(zhì)量的前提下,應(yīng)盡量減少螯合劑的用量,以減少成本。

    5 螯合劑用量的優(yōu)化

    5.1 實(shí)驗(yàn)方法

    氮?dú)獗Wo(hù)下,麥考酚酸10 g與20 mL二丁醚混合,劇烈攪拌并升溫至50~60℃,加入5 mL 2-羥乙基嗎啉,恒沸除水條件下反應(yīng)15 h后,減壓蒸出有機(jī)溶劑,殘留固體加入80 mL乙酸乙酯。溶液用20 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次、50 mL自來水洗滌2次,減壓蒸除有機(jī)溶劑。氮?dú)獗Wo(hù)下將殘留物溶解在丙醇/乙酸乙酯(75 mL∶15 mL)的混合溶劑中(丙醇/乙酸乙酯 =5∶1,升溫 50~60℃)。隨后,將1-乙基-3-甲基咪唑溴鹽(溶于熱蒸餾水)加入,當(dāng)殘留物紫色消失后,趁熱過濾,固體用16.5 mL丙醇/乙酸乙酯混合液(50~60℃)洗滌,合并濾液,加入嗎替麥考酚酯純品0.05 g引晶,緩慢冷卻至0~5℃,并攪拌1 h。過濾晶體,并以25 mL丙醇(0~5℃)洗滌,真空干燥,可得白色MPM晶體。

    5.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    根據(jù)該實(shí)驗(yàn)方法,加入不同量的1-乙基-3-甲基咪唑溴鹽離子液體螯合劑進(jìn)行結(jié)晶純化粗產(chǎn)品MPM,實(shí)驗(yàn)中得到的相應(yīng)的數(shù)據(jù)及結(jié)果見表5。

    表5 麥考酚酸酯合成工藝之1-乙基-3-甲基咪唑溴鹽用量優(yōu)化

    由表5的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知:當(dāng)螯合劑1-乙基-3-甲基咪唑溴鹽的量與MPA的量比例在0.1%(摩爾百分比)時,可以達(dá)到純化的目的,高純度獲得產(chǎn)物。因此要達(dá)到不影響MPM質(zhì)量的目的,螯合劑1-乙基-3-甲基咪唑溴鹽的量至少要在0.1%(摩爾百分比)以上。

    6 晶種量的優(yōu)化

    在以上篩選出的最佳工藝條件下,通過在純化結(jié)晶步驟中加入少量晶種引晶可提高產(chǎn)率。為了確定所加晶種的量,設(shè)計(jì)不同組實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選優(yōu)化,以期在提高產(chǎn)率的條件下加晶種的量最少。

    6.1 實(shí)驗(yàn)方法

    根據(jù)本文實(shí)驗(yàn)方法制備粗產(chǎn)物MPM。氮?dú)獗Wo(hù)下將10 g左右粗產(chǎn)物溶解在丙醇∶乙酸乙酯(68.75 mL∶13.75 mL)的混合溶劑中(丙醇∶乙酸乙酯=5∶1,升溫50~60℃)。隨后,將離子液體螯合劑1-乙基-3-甲基咪唑溴鹽(5 mg/1 mL熱蒸餾水)加入,當(dāng)殘留物紫色消失后,趁熱過濾,固體以熱的丙醇/乙酸乙酯混合液洗滌(16 mL),合并濾液,緩慢冷卻至0~5℃,加入一定量的純MPM晶種并攪拌1 h。過濾晶體,并以冷的丙醇(0~5℃,20 mL)洗滌。真空干燥,可得高純產(chǎn)品MPM。

    6.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    由表6的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知:當(dāng)所加晶種的量為0.5% ~0.7%/g(粗產(chǎn)物)為最佳,因?yàn)檫@個比例的加量既能使產(chǎn)率最大量提高,又能使所加晶種的量不是很大。

    7 結(jié)束語

    通過優(yōu)化實(shí)驗(yàn)研究,優(yōu)化出最佳合成工藝:氮?dú)獗Wo(hù)下,麥考酚酸和稍過量2-羥乙基嗎啉在以丁醚為反應(yīng)溶劑下反應(yīng),得到粗產(chǎn)品麥考酚酸酯;然后用丙醇∶乙酸乙酯(5∶1)的混合溶劑加熱溶解,用0.1%(摩爾百分比)(基于MPA物質(zhì)量)的1-乙基-3-甲基咪唑溴鹽離子液體螯合劑脫色,用含粗品MPM量的0.5% ~0.7%的純MPM晶種進(jìn)行結(jié)晶,可高純度(>99%)、高收率(84%)獲得產(chǎn)品麥考酚酸酯。

    表6 麥考酚酸酯合成工藝的晶種用量優(yōu)化

    代表性合成工藝如下:氮?dú)獗Wo(hù)下,麥考酚酸20 g及40 mL二丁醚混合,劇烈攪拌并升溫至50~60℃,加入10 mL 2-羥乙基嗎啉,恒沸除水條件下反應(yīng)15 h后,減壓蒸出有機(jī)溶劑,殘留固體加入150 mL乙酸乙酯。溶液用20mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次、50 mL自來水洗滌2次,減壓蒸除有機(jī)溶劑。氮?dú)獗Wo(hù)下將殘留物溶解在丙醇/乙酸乙酯(150 mL∶30 mL)的混合溶劑中(丙醇∶乙酸乙酯=5∶1,升溫50~60℃)。隨后,將1-乙基 -3-甲基咪唑溴鹽(12 mg/1 mmol/2 mL熱蒸餾水)加入,當(dāng)殘留物紫色消失后,趁熱過濾,固體用33 mL丙醇/乙酸乙酯混合液(50~60℃)洗滌,合并濾液,加入嗎替麥考酚酯純品0.1克引晶,緩慢冷卻至0~5℃,并攪拌1h。過濾晶體,并以45 mL丙醇(0-5℃)洗滌,真空干燥,可得22.7g白色晶體(收率:實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量 =22.7/27.06=84%)。

    此工藝具有反應(yīng)時間短、MPM純度高、反應(yīng)收率高、生成成本較低等優(yōu)點(diǎn),且解決了終產(chǎn)物顏色問題,具有廣闊的工業(yè)化應(yīng)用前景。

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