IL-33水平與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)性分析

牛淑麗，王建芳，王智霞，王偉寶，常占英，高樹(shù)雨

(1.河北省張家口市第四醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北張家口 075000;2.河北省康?？h人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北康保 076650)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是骨髓中長(zhǎng)壽漿細(xì)胞惡性增殖性疾?。?］。瘤細(xì)胞在骨髓發(fā)展，造成骨質(zhì)破壞，與正常漿細(xì)胞相似，MM細(xì)胞的存活及其基本細(xì)胞因子的產(chǎn)生必須依賴于骨髓基質(zhì)細(xì)胞［2］。MM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，累及免疫細(xì)胞，存在免疫球蛋白惡性克隆，患者有嚴(yán)重的體液免疫缺陷，除此以外患者還存在細(xì)胞免疫功能紊亂及細(xì)胞因子失衡，機(jī)體免疫狀態(tài)極其低下［3］。IL-33是IL-1家族新近發(fā)現(xiàn)的成員，由內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞表達(dá)［4］，可能調(diào)節(jié)不同器官中Th2型細(xì)胞的轉(zhuǎn)變而參與免疫調(diào)節(jié)［5］。本研究檢測(cè)MM患者IL-33水平的變化，探討兩者之間是否存在相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年1月—2013年1月間于我院進(jìn)行診治的37例MM患者作為觀察者，MM患者:男性16例，女性21例，平均年齡(59.7±6.8)歲。所有入選本研究的患者在進(jìn)行研究前7 d未接受任何MM治療。同時(shí)于相同時(shí)間段內(nèi)選取50例健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性23名，女性27名，平均年齡(60.1±5.8)歲?；救丝趯W(xué)特征與觀察組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。所有研究對(duì)象均無(wú)急性感染、炎癥性疾病、糖尿病、肥胖、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他系統(tǒng)疾病。

1.2 方法 所有研究對(duì)象入院或體檢當(dāng)天抽取靜脈血，離心分離血清－20℃，并應(yīng)用ELISA檢測(cè)試劑盒(購(gòu)于美國(guó)R＆D公司)檢測(cè)血清中IL-33含量，檢測(cè)靈敏度為80 mg·L－1，嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究對(duì)象年齡以±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用四分位距(interquartile range，IQR)和范圍進(jìn)行描述。計(jì)量資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。兩變量間的相關(guān)性分析用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征 根據(jù)Durie-Salmon分期體系對(duì)MM患者進(jìn)行分類:9病患者為MM I期，11例為Ⅱ期，17例患者為Ⅲ期;免疫球蛋白亞類:21例為IgG，15例為IgA，1例為非分泌性;21例患者有溶解性骨病和/或病理性骨折。

2.2 IL-33水平與疾病相關(guān)性 19例 MM患者(51.4%)和24例健康對(duì)照者(48.0%)可檢測(cè)出IL-33，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.317，P=0.729);但兩組間 IL-33 水平存在區(qū)別，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，具體結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同研究對(duì)象IL-33水平檢測(cè)結(jié)果

將所有研究對(duì)象根據(jù)不同的特征進(jìn)行分類后再進(jìn)行比較，具體結(jié)果見(jiàn)表2。IL-33水平與MM分期呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為 －0.628，P=0.006。

表2 根據(jù)不同特征分類后研究對(duì)象IL-33水平比較結(jié)果

3 討論

隨著我國(guó)老齡化的逐步加快，MM患者發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。MM的發(fā)病機(jī)制至今仍沒(méi)有完全闡明，其發(fā)展涉及一系列骨髓微環(huán)境的變化，趨向于利于腫瘤的生長(zhǎng)和局部免疫控制的失調(diào)［6］。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MM患者CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少和功能減弱，且患者細(xì)胞免疫缺陷程度與生存率呈負(fù)相關(guān)［7］。還有研究表明MM中還存在Thl與Th2的不平衡，Thl/Th2比例在腫瘤免疫中發(fā)揮有重要作用［8］。朱杰等［9］研究發(fā)現(xiàn)初發(fā)、復(fù)發(fā)階段的MM患者Thl/Th2比例較健康對(duì)照組高，且與外周血β2-微球蛋白呈正相關(guān)，認(rèn)為T(mén)hl/Th2比例失常與MM疾病進(jìn)展存在相關(guān)性。

細(xì)胞因子及其受體在疾病的發(fā)展、免疫系統(tǒng)的維持和正常運(yùn)轉(zhuǎn)中起重要作用。在MM發(fā)生時(shí)，這些相互作用可能發(fā)生異常后果［4］。IL-33是不斷增加的細(xì)胞因子家族中最近添加一員，屬I(mǎi)L-1家族。有研究表明IL-33是各種炎癥性疾病的潛在介質(zhì)，誘導(dǎo)效應(yīng)因子的釋放，起到調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能［5］。已經(jīng)證明在血液系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)展中細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被抑制，慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者、紅細(xì)胞增多癥患者和血小板增多癥患者IL-33水平降低。

不同研究結(jié)果得出的IL-33檢出率存在區(qū)別［10］，本研究使用進(jìn)口ELISA試劑盒，檢測(cè)敏感性高，研究結(jié)果表明MM患者及健康對(duì)照者IL-33檢出率無(wú)差異，與以往的研究有區(qū)別;研究結(jié)果顯示MM患者血清中IL-33濃度顯著下降，與健康對(duì)照者相比存在顯著差異(P＜0.05)。根據(jù)不同特征將MM進(jìn)行分組后再次進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)不同組間IL-33水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，但I(xiàn)L-33水平與MM患者疾病分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為 －0.628，P＜0.05)，疾病惡性程度越高IL-33水平越低。IL-33與其受體ST2結(jié)合后可以使細(xì)胞免疫應(yīng)答向Th2型反應(yīng)傾斜，血漿中IL-33水平降低可能參與MM患者免疫系統(tǒng)功能的改變，能夠解釋MM患者中檢測(cè)到的Thl/Th2比例失常［5］。

本研究結(jié)果表明在MM進(jìn)展過(guò)程中IL-33分泌不足可能導(dǎo)致免疫失衡而使疾病逐步惡化，有助于更好地理解MM患者中細(xì)胞免疫功能的變化，維持T細(xì)胞亞群的平衡可能是控制MM發(fā)展的一種方法。針對(duì)依賴T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)激活的細(xì)胞因子研究可能有助于干擾血漿細(xì)胞生存和增殖所必須的微環(huán)境條件，從而有可能有助于骨髓瘤疾病的治療。

［1］ 劉桂玲，鄭 嵐.多發(fā)性骨髓瘤臨床診斷體會(huì)［J］.安徽醫(yī)藥，2012，16(9):1276 －1278.

［2］ Andhavarapu S，Roy V.Immunomodulatory drugs in multiple myeloma［J］.Expert Rev Hematol，2013，6(1):69 －82.

［3］ 劉增慧，李勇華，肖 揚(yáng).CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在骨髓造血系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2011，24(1):87－91.

［4］ Liew FY.IL-33:a Janus cytokine［J］.Ann Rheum Dis，2012，71(Suppl 2):383.

［5］ Jhrer K，Hofbauer SW，Zelle-Rieser C，et al.Chemokine-dependent B cell-T cell interactions in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma-targets for therapeutic intervention ［J］.Expert Opin Biol Ther，2012，12(4):425 －441.

［6］ 鐘國(guó)成，孫 薏.多發(fā)性骨髓瘤過(guò)繼細(xì)胞免疫治療的研究進(jìn)展［J］.華西醫(yī)學(xué)，2011，26(12):1805 －1809.

［7］ 楊 青，金潔萍.多發(fā)性骨髓瘤患者CD4+IL－17A+輔助性T細(xì)胞/CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(20):2300 －2303.

［8］ 顏 斌，魏 錦，陳 健，等.多發(fā)性骨髓瘤患者外周血T細(xì)胞亞群及細(xì)胞免疫功能研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(11):1210－1212.

［9］ 朱 杰，趙成艷，王 敏，等.多發(fā)性骨髓瘤免疫表型及胞漿輕鏈檢測(cè)的臨床意義［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2013，17(6):1068－1071.

［10］ Musolino C，Allegra A，Profita M，et al.Reduced IL-33 plasma levels in multiple myeloma patients are associated with more advanced stage of disease［J］.Br J Haematol，2013，160(5):709 － 710.