胃癌的二線化療臨床研究進(jìn)展

謝曉素，顧康生

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽合肥 230022)

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2/3的病例出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，其中中國(guó)占42%［1］。其中有2/3的胃癌患者在確診時(shí)已是晚期胃癌，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，經(jīng)手術(shù)切除的早期胃癌患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也很高［2］。因此大部分胃癌病人需進(jìn)行姑息性化療，但胃癌一線化療后容易產(chǎn)生耐藥，仍需進(jìn)行二線治療，已有Ⅲ期臨床試驗(yàn)［3］支持，晚期胃癌的二線化療較最佳支持治療可帶來(lái)生存獲益(5.3∶3.8月)。本文將對(duì)近幾年晚期胃癌的二線化療臨床研究進(jìn)展進(jìn)行討論。

1 伊立替康及聯(lián)合方案

伊立替康(Irinotecen，CPT-11)是半合成水溶性喜樹(shù)堿衍生物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑是S期周期特異性藥物，通過(guò)誘導(dǎo)DNA單鏈損傷、阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。見(jiàn)表1。

1.1 CPT-11單藥 2011年 Thuss-Patience等［4］的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)40例鉑類耐藥的患者分別行CPT-11單藥化療和最佳支持治療(BSC)，兩組的反應(yīng)率分別為34%及21%，CPT-11組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)分別為4.0及6.87月;而B(niǎo)SC組分別為2.4和5.46月，結(jié)果提示CPT-11單藥較BSC可帶來(lái)生存獲益，且總體耐受良好。

1.2 CPT-11 聯(lián)合氟尿嘧啶類 既往有研究［5］提示FOLFIRI方案治療可帶來(lái)生存獲益，但2013年Sym［6］的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) CPT-11單藥較mFOLFIRI方案的副作用明顯較少，更易耐受，而生存期和有效率并無(wú)明顯差異。而Sun的研究［7］，則提示CPT-11聯(lián)合卡培他濱的方案耐受良好且有效。

1.3 CPT-11聯(lián)合鉑類 鉑類已經(jīng)廣泛使用于晚期胃癌的化學(xué)治療，CPT-11聯(lián)合順鉑的研究已提示可帶來(lái)生存獲益，而Sakamoto［8］的研究比較了2周方案和4周方案的耐受性及生存期，他認(rèn)為可能由于兩周方案劑量強(qiáng)度較小，毒性較小，而導(dǎo)致有生存期的相對(duì)延長(zhǎng)。近年臺(tái)灣［9］的一項(xiàng)研究則使用第1、8天給藥的3周方案，結(jié)果顯示耐受良好，中位PFS和OS分別為109 d和222 d。

1.4 CPT-11聯(lián)合絲裂霉素(MMC) 日本JCOG0109［10］研究結(jié)果顯示，對(duì)5-Fu方案耐藥的晚期胃癌病人行CPT-11聯(lián)合MMC方案，有效率為28.9%，PFS 和 OS分別為4.1月和10.1月，主要毒副作用為:中性粒細(xì)胞減少(53%)，血小板減少(7%)，腹瀉(2%)，其中一例患者死于間質(zhì)性肺炎，且考慮可能與治療有關(guān)。

2 紫杉類及聯(lián)合方案

紫杉類是一種新型抗微管藥物，可誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定微管。導(dǎo)致細(xì)胞在進(jìn)行有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細(xì)胞分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來(lái)，NCCN指南中紫杉類方案多作為一線推薦，作為二線方案的臨床研究相對(duì)較少。見(jiàn)表2。

表1 晚期胃癌伊立替康聯(lián)合方案二線化療臨床應(yīng)用結(jié)果

表2 晚期胃癌紫杉類聯(lián)合方案二線化療臨床應(yīng)用結(jié)果

2.1 紫杉醇(Paclitaxel，PTX)單藥 Matsuda［11］的研究中，對(duì)33名曾使用S-1的患者行每周紫杉醇方案化療，反應(yīng)率為24.2%，中位TTP和OS為4.2月和8月。最常見(jiàn)的血液毒性為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少，非血液學(xué)毒性可控。Im［12］的研究為針對(duì)PS評(píng)分2～3分的患者行紫杉醇單藥治療，結(jié)果提示PS2分組的中位OS較3分組明顯延長(zhǎng)(7.1∶3.7月，P＜0.001)，且此方案對(duì)于PS較差的患者較為安全。

2.2 多西他賽(Docetaxel，TAT)單藥 Lee［13］的研究中，對(duì)既往5-Fu和鉑類耐藥的病人行TAT單藥化療，反應(yīng)率為18.3%，中位TTP及OS為2.6月和8.3月，主要毒副反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、乏力、腹瀉和周圍神經(jīng)毒性。2012年 Kondoh［14］對(duì)21名紫杉醇治療失敗后的患者行多西他賽3周方案治療，中位PFS為2.6月，OS為6.7月，這一研究提示在紫杉醇耐藥的患者中，多西他賽可能仍然有效。

2.3 多西他賽聯(lián)合鉑類 Takagawa［15］對(duì)32名 S-1耐藥的患者行多西他賽聯(lián)合順鉑方案，總反應(yīng)率21.9%，中位 TTP和 OS為4.0和7.8月，主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少。我國(guó)一項(xiàng)［16］多西他賽和奧沙利鉑方案的研究，結(jié)果均與前者類似。

3 靶向藥物聯(lián)合化療

目前已有多種靶向藥物用于胃癌的臨床研究中，主要有EGFR單克隆抗體、EGFR酪氨酸激酶抑制劑、VEGF單克隆抗體、PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體-I(IGF-IR)抑制劑等。見(jiàn)表3。

3.1 曲妥珠單抗(Trastuzumab)聯(lián)合化療 目前ToGA［17］實(shí)驗(yàn)是關(guān)于曲妥珠單抗在胃癌中規(guī)模最大，最具權(quán)威的Ⅲ期臨床研究，研究將584名HER2檢測(cè)陽(yáng)性的一線治療患者隨機(jī)分為兩組，其中290例僅單純化療，294例曲妥珠單抗聯(lián)合5-Fu或卡培他濱和順鉑方案化療，其中曲妥珠單抗第1天負(fù)荷量 8 mg·kg－1，以后每天 6 mg·kg－1維持至療程結(jié)束或疾病進(jìn)展，結(jié)論是曲妥珠單抗聯(lián)合化療組較單純化療組中位 OS明顯延長(zhǎng)(13.8∶11.1月，P=0.0046)。2012年的 Dai［18］的研究顯示在 HER2 過(guò)表達(dá)的中國(guó)晚期胃癌患者二線使用的曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽方案有很好的耐受性和療效。

3.2 舒尼替尼(Sunitinib)2011年 Bang［19］對(duì) 78名患者行舒尼替尼單藥治療提示舒尼替尼單藥方案耐受性良好，但療效有待加強(qiáng)，可與化療聯(lián)合提高療效。其后Yi［20］的研究中107名病人分別進(jìn)行多西他賽或多西他賽聯(lián)合舒尼替尼方案治療，比較提示后者明顯提高了有效率，但TTP沒(méi)有看到明顯延長(zhǎng)。聯(lián)合舒尼替尼后口腔炎、腹瀉和手足綜合征等副作用增加。

3.3 西妥昔單抗(Cetuximab)聯(lián)合化療 2010年［30］的一項(xiàng)研究將西妥昔單抗聯(lián)合化療作為救援方案，結(jié)果提示體力狀態(tài)較好及出現(xiàn)皮疹者獲益較多。

4 結(jié)語(yǔ)

目前晚期胃癌的二線治療仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化方案，指南建議方案的選擇取決于之前的治療方案及體力狀況，原則上一線治療未采用藥物均可作為二線治療的選擇。近年靶向藥物因其分子特異性和選擇性備受關(guān)注，目前僅推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化療用于HER-2過(guò)表達(dá)的腺癌患者。靶向藥物與化療的聯(lián)合方案在臨床研究中已經(jīng)顯示出優(yōu)勢(shì)，一線聯(lián)合化療中位生存期可延長(zhǎng)達(dá)16月，相信未來(lái)會(huì)是晚期胃癌治療的主要方向。

表3 晚期胃癌分子靶向藥物聯(lián)合化療二線治療臨床應(yīng)用結(jié)果

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