孟 澤 ,李培勇,嚴(yán)佶祺,曹 研,梁曉飛
(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院;2.上海市仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤研究所,上海 200025)
近年來(lái),免疫評(píng)價(jià)指標(biāo)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值已被發(fā)現(xiàn)和許多腫瘤的病理特征有關(guān)聯(lián)。1990年Letomi發(fā)現(xiàn)術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(NLR1)和惡性腫瘤的進(jìn)展有聯(lián)系,并提出了NLR1和腫瘤預(yù)后有相關(guān)性的觀點(diǎn)[1]。許多研究顯示實(shí)體腫瘤中高的NLR1和高的致死率或者高復(fù)發(fā)率有著聯(lián)系,例如胃癌,結(jié)直腸癌,胰腺癌,肝細(xì)胞癌,腎細(xì)胞癌,膽管癌[2-5]。
由于甲狀腺癌是內(nèi)分泌最常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)生和甲狀腺局部及全身炎癥反應(yīng)有關(guān),而甲狀腺炎可以誘導(dǎo)機(jī)體的免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)[6-7],因此,研究乳頭狀甲狀腺癌病人免疫評(píng)價(jià)指標(biāo)(NLR1)與腫瘤相關(guān)特征,對(duì)進(jìn)一步了解甲狀腺癌患者的免疫狀態(tài)和腫瘤的生長(zhǎng)以及預(yù)后影響有一定意義。
1.1 研究對(duì)象 2012年4月到2013年5月在本院經(jīng)手術(shù)病理確診為甲狀腺癌患者41例,同時(shí)選取經(jīng)脫落細(xì)胞穿刺檢查確診為良性甲狀腺結(jié)節(jié)病人35例作為對(duì)照組。根據(jù)年齡平均值和取值范圍,性別比例選定對(duì)照組成員。
1.2 實(shí)驗(yàn)方法 查詢并收集病人基本信息(年齡,性別),血液檢測(cè)指標(biāo)(白細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白),促甲狀腺刺激激素,甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺球蛋白抗體的水平;同時(shí)收集甲狀腺癌病人的病理信息(是否轉(zhuǎn)移,分期,腫瘤的大小);B超特征(鈣化,多發(fā));計(jì)算手術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值。惡性腫瘤的大小以組織病理學(xué)檢查中最大的一個(gè)為準(zhǔn),由小到大排列,按患者數(shù)平均分成3組。良性結(jié)節(jié)的大小以B超測(cè)量為依據(jù),分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)惡性腫瘤組和良性結(jié)節(jié)對(duì)照組之間各指標(biāo)比較和三組間的比較。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 連續(xù)變量用中位數(shù)或者四分位間距表示,分類變量用頻數(shù)以及百分比來(lái)表示,兩組連續(xù)變量的比較用t檢驗(yàn),兩組以上的連續(xù)變量用方差分析,卡方分析用來(lái)比較分類變量之間的差異,相關(guān)性的分析運(yùn)用斯皮爾曼相關(guān)性分析,多元性線性回用于分析自變量于因變量間的關(guān)系。
2.1 良惡性組按NLR1分組各種血液指標(biāo)與病理指標(biāo)比較結(jié)果 良性結(jié)節(jié)的平均直徑為(0.59±0.39)cm,小于惡性腫瘤(1.52 ±0.72)cm,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。TSH值在良、惡性結(jié)節(jié)分別是(0.94 ±0.56)和 (1.30 ±1.26)mIU·L-1,之間有顯著差別(P=0.011)。良性組和惡性組患者良惡組腫瘤大小均有差異 (P=0.024,P=0.001);惡性患者組間ATA危險(xiǎn)度的患者數(shù)有差別(P=0.035);其余指標(biāo)包括各種血細(xì)胞數(shù)值,腫瘤是否多發(fā),有無(wú)鈣化和甲狀腺外的轉(zhuǎn)移等差異均無(wú)顯著性(P >0.05)(表1,表2)。
2.2 惡性組按NLR2分組各血液指標(biāo)與病理指標(biāo)比較結(jié)果 手術(shù)前后的NLR無(wú)差異(P=0.085)。惡性組以術(shù)后(NLR2)大小分組,組間腫瘤大小仍有差異(P=0.029),其余指標(biāo)均無(wú)差異(表3)。
2.3 多元性線性回歸分析 結(jié)果顯示在良惡性組中NLR對(duì)腫瘤的大小影響效果顯著(P=0.036,P=0.019)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示NLR對(duì)腫瘤患者的預(yù)后影響效果顯著(P=0.015)(表4)。
2.4 NLR指標(biāo)與腫瘤特性之間的相關(guān)性 NLR和良、惡性結(jié)節(jié)大小均呈正相關(guān)(Spearman’s rho=0.366P=0.03,Spearman’s rho=0.421P=0.006)。惡性腫瘤患者的術(shù)前NLR值還和ATA分級(jí)呈正相關(guān)(Spearman’s rho=0.446P=0.03),按 ATA 分級(jí)進(jìn)行分組的三組患者間,低危組和中危及高危組的NLR值中有兩組有明顯差異(圖1,2)。
表1 良性組和惡性組分別根據(jù)NLR1分成三組進(jìn)行各指標(biāo)的比較
2.5 TSH水平對(duì)結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)的影響 以結(jié)節(jié)大小1 cm為界,甲狀腺癌小于1 cm和大于1 cm的患者TSH 值分別為(0.87 ±0.52)和(1.39 ±0.96)mIU·L-1,兩組患者 TSH水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.042),而在良性結(jié)節(jié)中不存在此差別(P=0.776)。
表2 惡性組根據(jù)NLR1進(jìn)行各種病理指標(biāo)的比較
表3 惡性組根據(jù)NLR2分成三組各指標(biāo)比較
中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值的改變會(huì)導(dǎo)致腫瘤的許多免疫調(diào)節(jié)不平衡,一旦這種不平衡建立了,腫瘤就很有可能失去調(diào)節(jié)從而快速增殖甚至轉(zhuǎn)移到更適合的微環(huán)境中去。本文的研究顯示,NLR1和甲狀腺惡性腫瘤大小呈正相關(guān),因此將直接地影響了腫瘤的TNM分期。這和已報(bào)道的其它腫瘤的相關(guān)研究結(jié)果一致。隨著腫瘤增大,NLR增高,患者的免疫抗炎狀態(tài)越積極,相對(duì)來(lái)說(shuō)就會(huì)有一個(gè)高的中性粒細(xì)胞數(shù)值和低的淋巴細(xì)胞數(shù)值。中性粒細(xì)胞可以抑制腫瘤壞死因子-α生成和分泌促進(jìn)腫瘤血管生成的血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子(VEGF),促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展[10]。淋巴細(xì)胞也是腫瘤免疫的主要成分,腫瘤刺激巨細(xì)胞釋放α-TNF、干擾素等細(xì)胞因子,刺激自然殺傷淋巴細(xì)胞,作用于腫瘤組織,造成腫瘤縮?。?1]。淋巴細(xì)胞的減少會(huì)引起腫瘤相關(guān)的免疫降低,淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)越少則預(yù)后越差[12]。因此NLR可能是一個(gè)可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的不平衡因素,對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有著重要的作用。
表4 對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組多元性線性回歸及實(shí)驗(yàn)組Logistic回歸分析
圖1 腫瘤大小與NLR1散點(diǎn)圖
圖2 ATA與NLR1盒式圖
NLR反映了機(jī)體的免疫狀態(tài),這也反映在手術(shù)切除腫瘤后NLR2與與術(shù)前的NLR1并無(wú)差別(P=0.085),NLR也與良性結(jié)節(jié)的大小呈正相關(guān)。影響結(jié)節(jié)的良惡性主要和基因表達(dá)有關(guān)[13],甲狀腺癌的發(fā)病與癌基因ret、ras及抑癌基因p53的突變有密切聯(lián)系[14]。
除了NLR與甲狀腺結(jié)節(jié)的生物學(xué)特性有關(guān)外,TSH水平可影響甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性及甲狀腺癌的生長(zhǎng),本研究顯示,不但惡性結(jié)節(jié)的TSH水平高于良性結(jié)節(jié),TSH水平同時(shí)還有利于惡性結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)。其可能的解釋是乳頭狀甲狀腺癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生異源性的TSH-R mRNA,增強(qiáng)TSH受體的功能,TSH的功能是抑制腫瘤的凋亡,促進(jìn)腫瘤新生血管的生成和促進(jìn)甲狀腺組織的不斷增生,進(jìn)而發(fā)生癌變[15]。因此,對(duì)TSH水平較高的甲狀腺結(jié)節(jié)患者,應(yīng)該密切隨訪。
本研究所顯示,NLR不但和甲狀腺癌大小呈正相關(guān),還和其ATA危險(xiǎn)度分層有關(guān),反映了腫瘤的惡性程度和預(yù)后,這些結(jié)果對(duì)今后應(yīng)用NLR判斷甲狀腺癌的預(yù)后,選擇相應(yīng)的治療方法有積極意義;同時(shí)本研究也為今后從相關(guān)免疫方面入手,包括提高淋巴細(xì)胞數(shù)量來(lái)控制結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)提供了依據(jù),值得進(jìn)一步研究。
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