鹽酸格拉司瓊注射液的制備及其質(zhì)量研究

王 敏 李 莉

1.東營市廣饒縣人民醫(yī)院藥劑科，山東廣饒 257300；2.量子高科集團(tuán)，北京 102200

格拉司瓊是一種強(qiáng)效5-HT3 受體拮抗劑[1-3]，臨床用于抑制腫瘤化療引起的惡心、嘔吐[4-5]。國內(nèi)市場上的鹽酸格拉司瓊注射液大多存在pH 值不穩(wěn)定、制備工藝復(fù)雜、生產(chǎn)費(fèi)用高等缺點(diǎn)[6-7]。該實(shí)驗(yàn)（2013.08－2014.05）欲研制更為理想的鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液，并通過控制滅菌條件、pH 值等因素使穩(wěn)定性進(jìn)一步提高。

1 材料

1.1 儀器

P3000 分析型HPLC 儀；PHS-3C 精密pH 計(jì)；YXQ-SG46-280 手提式壓力蒸汽滅菌鍋。

1.2 試藥

鹽酸格拉司瓊；注射用氯化鈉；氫氧化鈉；鹽酸。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用Microsoft Excel 2007 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示

2 試驗(yàn)方法及結(jié)果

2.1 初步處方篩選

由于鹽酸格拉司瓊原料藥易溶于水，故無須考慮助溶劑的選擇。處方組成：鹽酸格拉司瓊60 mg，注射用氯化鈉9 g，注射用水1 000 mL。

2.1.1 pH 對鹽酸格拉司瓊注射液穩(wěn)定性的影響 配制不同pH的處方溶液，測定其不同條件下含量，觀察pH 對鹽酸格拉司瓊注射液穩(wěn)定性的影響，結(jié)果見表1。

表1 pH 對鹽酸格拉司瓊注射液穩(wěn)定性影響

由表1 可知，該品在中性偏酸性環(huán)境中較穩(wěn)定，在偏堿性環(huán)境中含量變化較大，故其適宜的pH 值應(yīng)＜8。結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果，本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中定其pH 范圍為5.0～7.0，實(shí)驗(yàn)中將pH 調(diào)節(jié)至6.0。

2.1.2 滅菌條件選擇 配制鹽酸格拉司瓊注射液3 份，其中一份樣品于100 ℃流通蒸汽滅菌30 min、一份樣品于100 ℃流通蒸汽滅菌45 min、一份樣品于115 ℃高壓滅菌30 min。在上述3 種不同滅菌條件下，隨滅菌溫度升高和滅菌時(shí)間延長，藥液pH 稍有下降，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量及性狀無明顯變化。但考慮到注射液對無菌，無熱原要求較高[8]，選擇本品的滅菌條件為：115 ℃高壓滅菌30 min。

2.2 處方和制備工藝最終確立

取鹽酸格拉司瓊60 mg，注射用氯化鈉9 g，加入注射用水，攪拌使之完全溶解，轉(zhuǎn)入1 000 mL 容量瓶中，注射用水加至全量，調(diào)節(jié)pH 為6.0，用0.45 μm 的微孔濾膜過濾，灌封于20 個(gè)50 mL的無菌干燥的輸液瓶中，置于滅菌鍋中115 ℃滅菌30 min，即得。照上述條件制備3 批樣品用于質(zhì)量測定及穩(wěn)定性分析。

3 鹽酸格拉司瓊注射液的質(zhì)量控制[9]

3.1 性狀

本品為無色的澄明液體。

3.2 鑒別

在含量測定項(xiàng)下色譜圖中，供試品溶液與對照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

取本品適量，加0.1 mol/L 鹽酸溶液制成1 mL 含12 μg 的溶液，照分光光度法測定，在302 nm 的波長處有最大吸收。

3.3 檢查

3.3.1 pH 值 取樣測定pH 值，3 批樣品的pH 值分別為5.80，5.87 和5.82，均在規(guī)定的5.0～7.0 之間。

3.3.2 有關(guān)物質(zhì)[10-11]

取本品作供試品溶液；精密量取供試品溶液1 mL，加流動(dòng)相稀釋至100 mL，作為對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行測定。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除溶劑峰外各雜質(zhì)峰面積之和不大于對照品溶液主峰的峰面積（1.0%）。

結(jié)果表明，3 批樣品的有關(guān)物質(zhì)分別為0.42%，0.37%和0.44%，均在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)。

3.4 含量測定[12]

參照中國藥典2010 版鹽酸格拉司瓊注射液的含量測定方法，分別配置供試品和對照品溶液，精密量取上述溶液各20 μL，進(jìn)樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。3 批樣品含量測定結(jié)果分別為100.00%，99.66%和100.73%。其含量均在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)。

3.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取格注射液進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，將外觀、pH 值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量作為考察指標(biāo)。

影響因素試驗(yàn)中，經(jīng)強(qiáng)光照射和高溫放置10 d，各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，說明所制樣品在高溫和光照條件下均較穩(wěn)定。

加速試驗(yàn)中，在（40±2）℃，相對濕度（75±5）%條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)由0.42%增大至0.58%，pH 有所下降，由5.80 降低至5.64，其余各指標(biāo)無明顯變化。

以上結(jié)果證明本品較穩(wěn)定。

4 結(jié)語

該實(shí)驗(yàn)制備了鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液，格拉司瓊水溶性很好且水溶液比較穩(wěn)定，配制過程中除氯化鈉、pH 調(diào)節(jié)劑外無其他輔料及試劑，此處方工藝下無需添加穩(wěn)定劑即可維持鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液的穩(wěn)定性。與國內(nèi)市場現(xiàn)有制劑比較，處方及制備工藝更為簡單。

通過對最適pH 值的篩選，考察出鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液的pH 值在5.0～7.0 之間較為穩(wěn)定，而考慮到操作過程的簡便和相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)效益，決定將鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液的pH 值調(diào)至6.0。成品滅菌后pH 會(huì)下降0.2 左右，分析原因可能是滅菌加熱時(shí)鹽酸游離出來所致，但其性狀、含量在滅菌前后無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)略有增大，故最終選擇的滅菌條件為115 ℃高壓滅菌30 min。為防止滅菌后pH 降低過多，可在配置時(shí)將pH 調(diào)節(jié)至6.2 左右。

按照本處方工藝配制的鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液經(jīng)影響因素實(shí)驗(yàn)和加速試驗(yàn)考察質(zhì)量穩(wěn)定，說明處方設(shè)計(jì)較為合理，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果暫定有效期為兩年。

實(shí)驗(yàn)選用的處方簡單，操作簡便，經(jīng)濟(jì)效益較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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