4-(N，N-二甲基)丁醛縮二甲醇的合成研究

楊榮國，周 亮，岳小紅

(1內(nèi)江職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川內(nèi)江641100;2杭州諾泰制藥技術(shù)有限公司，浙江杭州310018)

4-(N，N-二甲基)丁醛縮二甲醇(N，N-dimethyl-4-aminobutanal dimethylacetal)是制備偏頭疼藥物、色胺化合物的重要中間體之一［1，2］。它的合成方法主要有［3-6］:一是以1-氯-4-溴丁烷原料，經(jīng)胺解，再與Mg生成格式試劑后，加入原甲酸三甲酯得到產(chǎn)物1;二是用對甲苯磺酰氯保護(hù)1，4-丁二醇羥基后，選擇性氧化得醛，再經(jīng)縮醛化、氯化胺解得到目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率約20%;三是丙烯醛經(jīng)縮醛、氰化、還原、甲基化生成產(chǎn)物，四是四氫呋喃為原料，經(jīng)氯化，氧化，再與原甲酸三酯反應(yīng)，后經(jīng)胺解得到合成產(chǎn)物。上述合成路路反應(yīng)條件較高，還涉及氰化物、昂貴金屬催化劑，重金屬Cr6+及格式試劑，這些對合成存在安全隱患，工藝條件苛刻和成本較高。

圖1 主要合成路線Fig.1 The main route of synthesis

［7-12］，本文采用γ-丁內(nèi)酯為原料首先合成4-氯丁酰氯，經(jīng)Pa/BaSO4常溫常壓催化加氫、縮醛化，胺解得到目標(biāo)產(chǎn)物，合成路線見圖2。

圖2 采用的合成路線Fig.2 Experiments on synthetic route

1 實驗部分

1.1 主要儀器及試劑

85-1型磁力攪拌器，上海志威電器有限公司;γ-丁內(nèi)脂，杭州昭源化工有限公司;原甲酸三甲酯，上海振品化工有限公司;33%二甲胺水溶液，杭州盛利化工有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 4-氯丁酰氯的合成［13］

將175.00mL(2.29mol)γ-丁內(nèi)酯加入1000L的三口燒瓶中，隨后加入7.00g(0.11mol)新熔的ZnCl2與250.00mL(3.44mol)的氯化亞砜混合液，升溫，回流加熱6h，并用20%NaOH溶液吸收尾氣。實驗完畢，經(jīng)減壓蒸餾，除去過量的氯化亞砜，減壓精餾，收集產(chǎn)物產(chǎn)物358.70g，粗收率89.8%，核磁數(shù)據(jù)1H-NMR，CDCl3δ:3.61(t，2H，Cl-CH2-)，3.12(m，2H，-CH2-)，2.17(q，2H，-CH2-COCl)。

1.2.2 催化劑Pd/BaSO4制備

先將4mL濃HCl、10mL水與1.60克氯化鈀混合待用。準(zhǔn)確稱取25.2g Ba(OH)2，加水240mL攪拌溶解，加熱至80℃，加入24mL 6mol/L的H2SO4，同時開啟攪拌裝置，隨后加入待用鈀溶液和33%的甲醛溶液1.6mL，并用30%NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值至堿性。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液分層，去掉上層液體，用純凈水充分洗滌3次，經(jīng)過濾，80℃干燥，研細(xì)、裝瓶密封，待用。

1.2.3 4-氯丁醛的合成

在250mL四口燒瓶中分別加入15.00g(0.11mol)4-氯丁醛和1.8g Pd/BaSO4，并滴加1g喹啉-硫催化劑(4g硫和24g喹啉回流至深棕色，并用220mL二甲苯稀釋)，隨后通加氫氣，加熱攪拌回流，用水吸收HCl氣體，并用酚酞指示反應(yīng)終點。反應(yīng)完畢后，蒸除溶劑，減壓收集(53～54)℃/2.4kPa餾分，所得無色透明液體 9.83g，產(chǎn)率約83.90%。核磁數(shù)據(jù)1H-NMR CDCl3δ:1.9(m，ClCH2CH2- ，2H)，2.39(t，HCOCH2-，2H)，3.65(t，ClCH2- ，2H)，9.70(s，HCO- ，1H)。

1.2.4 4-氯丁醛縮二甲醇的合成

將10.0g(0.094mol)4-氯丁醛與60mL二氯甲烷混合液加入250mL三口燒瓶中，隨后加入35.3g(1.88mol)原甲酸三甲酯，室溫反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢后，加100mL二氯甲烷充分萃取，并分別用5%NaCO3溶液、飽和食鹽水洗滌，減壓蒸餾，收集(78～79)℃/2.89kPa餾分，得到目標(biāo)產(chǎn)物11.64g，收率81.2%。核磁數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ:1.56～2.14(m，4H)，3.6(t，2H)，3.69(s，6H)，4.56(t，1H)。

1.2.5 4-(N，N-二甲基)丁醛縮二甲醇的合成

將12.0g(0.064mol)4-氯丁醛縮二甲醇與60mL二氯甲烷混合后轉(zhuǎn)入250mL的燒瓶中，加入22mL(0.1mol)33%二甲胺水溶液，再加3g K2CO3調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH，控溫并保持15℃左右，攪拌反應(yīng)4h后，加入10%稀冷鹽酸50mL，分液，有機(jī)層加入碳酸氫鈉洗滌至中性，加水洗滌，所得溶液加無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾收集(50～51)℃/5.4KPa餾分，得到無色液體 8.69g，收率 84.3%。核磁數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ:1.52(m，2H)，1.63(m，2H)，2.43(s，6H)，2.54(t，2H)，3.56(s，6H)，4.86(t，3H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑Pd/BaSO4套用

將已反應(yīng)的Pd/BaSO4洗滌，干燥，研細(xì)后，按照上述4-氯丁醛合成條件和步驟，檢驗其持續(xù)的催化活性，見表1。從循環(huán)套用實驗結(jié)果來看，活化的Pd/BaSO4與新配置時相比，催化能力減少大于50%，循環(huán)套用次數(shù)3次后，加氫催化活性顯著降低，甚至失活。

表1 催化劑循環(huán)套Table 1 Catalyst recycle

2.2 催化劑中毒機(jī)理探討

純凈的Pd/BaSO4加氫還原酰氯生成醇，實驗用催化用喹啉-硫使Pd/BaSO4中毒，削弱其催化能力，酰氯的還原停留在醛的階段［14］。催化劑中毒機(jī)理［15］可能是S元素與Pd形成了Pd4S等形式的硫化物，此外Pd原子高濃度集中后，并由于微晶的破壞導(dǎo)致Pd/BaSO4活性永久喪失。

3 結(jié)論

通過γ-丁內(nèi)酯為原料，成功合成了目標(biāo)產(chǎn)物，總收率達(dá)50%，試驗中采用Pd/BaSO4常溫催化氫氣，并對催化劑的套用循環(huán)做了研究，路線工藝經(jīng)濟(jì)性較好。

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